Le linee guida ESC 2009 dell’Ipertensione Le linee guida ESC 2009 dell’Ipertensione Polmonare: Polmonare:

classificazione, diagnosi, epidemiologia, terapia classificazione, diagnosi, epidemiologia, terapia “treat to target”. “treat to target”.

Stefano GhioDivisione di Cardiologia

Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia

L’ecocardiografia nell’ipertensione polmonare. Pavia, 27-28 Marzo 2013

<messaggi principali e limiti>

dalle LG 2009

Definizione di Ipertensione Polmonare. Definizione di Ipertensione Polmonare.

Definizione emodinamica

Dobbiamo evitare di “ragionare” in termini di IP da sforzo?

Dobbiamo evitare di prendere decisioni cliniche sulla base di dati di IP da sforzo.

Perché non abbiamo ancora definizioni chiare di cosa è l’IP da sforzo.

Dobbiamo (già adesso) fare ricerca, per poter (in futuro) utilizzare l’IP da sforzo per prendere decisioni cliniche.

L’interesse all’IP da sforzo nasce da una necessità clinica: la diagnosi precoce.

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione).

cardiologocardiologo

Pneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologoPneumologo/radiologo

medico nuclearemedico nucleare

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica).

La classificazione è utile per capire come si fa la diagnosi (per esclusione). La classificazione è utile per capire chi va curato e come (terapia medica specifica oppure convenzionale o terapia chirurgica). La classificazione è utile per capire la patogenesi dell’IP

Alterazioni istopatologiche delle arteriole di Alterazioni istopatologiche delle arteriole di resistenza nel gruppo 1resistenza nel gruppo 1

proliferazione proliferazione intimaleintimale

fibrosifibrosiavventizialeavventizialeipertrofia ipertrofia

della mediadella media

NormaleNormale IAPIAP

lesioni plessiformilesioni plessiformi

UNICO LIMITE DELLA CLASSIFICAZIONE DELL’IP:

La classificazione è sempre una SEMPLIFICAZIONE della realtà. Esistono ad es. casi di IP in cuil’eziologia è multifattoriale (“non incasellabili”):

• Pz con CHD e fatti embolici polmonari (classe 1 e 4).• Pz con pneumopatie che “non spiegano l’entitàdell’ipertensione polmonare” (?) (classe 3 ed 1).• Pz con disfunzione v sx e componente pre-capillare (classe 2 ed 1).• ……

Classificazione dell’Ipertensione Polmonare. Classificazione dell’Ipertensione Polmonare.

Quale corollario di una classificazione che include più di 30 malattie come causa di IP, molte delle quali richiedono approcci terapeutici specifici, completamente diversi da caso a caso?

È importante raggiungere in ogni singolo paziente una diagnosi eziologica precisa.

DD

Specific Diagnosis Further Measures, if necessary

Familial Form • Detailed Family History • Stress Echo and cardiac catheterization of First Degree Relatives

Autoimmune Disease • Antinuclear Antibodies• Extractable Nuclear Antigens• Thyroid Function and Thyroid Antibodies• Urine Analysis

• Platelet Antibodies• Barium Swallow Test/Microangioscopy/Schirmer’s Test• Skin Biopsy

Chronic Viral Infection • HIV Test•Cytomegalus virus (CMV)•Hepatitis B + C

• Liver Biopsy

Left-to-Right Shunt • Doppler Echocardiography • Transoesophageal Echocardiography• Angiography

Liver Disease • Blood Chemistry• Epigastric Sonotopography• Oesophageal Gastroscopy

• Liver Biopsy

Pulmonary Disease • Pulmonary Function Test• Blood Gas Analysis• CO Diffusion• High Resolution CT

• BAL• Lung Biopsy

Pulmonary Venous Hypertension

• Echocardiography• High resolution CT

• Exercise Testing (Catheter/RNV)• Coronary Angio• LV Angio• Lung Biopsy

Pulmonary Embolism • Perfusion Scintiscanning + Ventilation Scintiscanning• Spiral-CT or Pulmonary Artery Angiography

• High resolution CT• Deep Vein Diagnostics• Thrombophilia Diagnostics

Other Disease • Differential Blood Count• BAL

• Specific Tests• Histology

Diagnosi differenziale dell’ipertensione polmonare

Una figura medica • che coordini l’iter diagnostico• che sia in grado di operare una “sintesi” di tutti gli

esami effettuati e quindi si faccia carico delle decisioni cliniche.

“Gestire” il percorso diagnostico dell’IP:

• Coordinamento cardiologico, in quanto: il cardiologo svolge un ruolo importante sia in fase diagnostica iniziale che nel follow-up del pz con IP (scelta e valutazione di efficacia dei farmaci, stratificazione prognostica).

• Non solo: coordinamento “dedicato”!

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Gestire il percorso diagnostico dell’IP:

Un cardiologo “dedicato” perché obiettivi, tempi e modalità di esecuzione degli esami cardiologici (eco e cath dx) sono specifici della malattia IP

Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

(In Francia ed in Inghilterra)

PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION IN FRANCE:

Results from a National RegistryAll consecutive adult ( 18 yr)

October 2002- October 2003

N. pts 674 ptsMean age 50+/-15 yr (range 18-85 yr)

Incidence 2.4 case/million/yearPrevalence 15 cases/million

Humbert M et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023-1030

AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION:

Peacock AJ et al. Eur Respir J 2007;30:104-109

Scottish Morbidity Record (1986-2001)

Annual incidence 7.1 cases per million/year

Prevalence 52 cases per million

The scottish pulmonary vascular unit – SPVU- (1997-2005)

Annual incidence 7.6 cases per million/year

Prevalence 26 cases per million

Epidemiologia dell’Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare Ipertensione Arteriosa Polmonare

Il gruppo 1 della classificazione dell’IP rappresenta circa il 3.5% di tutte le forme di ipertensione polmonare

1.1 Ipertensione Arteriosa Polmonare Idiopatica

Nel registro Francese quasi il 40% dei casi di IAP erano pazienti con IAPI.

1.2 Ipertensione Arteriosa Polmonare Ereditaria

Nel registro Francese in circa il 4% dei casi la malattia aveva carattere familiare.

1.3 Ipertensione Arteriosa da anoressizzanti

Nel registro Francese quasi il 10% dei casi di IAP erano dovuti ad assunzione di anoressizzanti orali.

Fenfluramine

• Found to be an anorectic in rats.

• Introduced in Europe in 1965 by Servier and in the U.S. market in 1973.

Fen-phen• Phentermine: stimulant anorectic approved 1959

• When combined with fenfluramine they minimized the drug’s side effects.

• By 1996, >18 million prescriptions were filled in the USA for fen-phen, predominantly for women overweight by 20 to 30 lb

Dexfenfluramine• FDA approved in ‘95

• Estimated 10% of women in France were using it

1992: International Primary Pulmonary Hypertension Study

• Commissioned by Health Ministry of France because of epidemic of PPH in patients taking fenfluramines

• Determined they caused PPH

– Odds ratio 6.3 for any use

– Odds ratio 23.1 for use >3 months

– Odds ratio >100 for use > 1 yr

• Withdrawn from Europe in 1996

Benflourex (Mediator®)• 2009: Servier pulls benflourex from world market

1.4 Ipertensione Arteriosa Associata

Nel registro Francese circa il 15% dei casi di IAP erano associati a malattie del connettivo (in prevalenza SS); circa 10% erano associati ad ipertensione porto-polmonare; circa 6% erano associati ad HIV; circa 11% erano Eisenmenger.

Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

(in Italia?)

Progetto “Virgilio”Accordo tra Regione Lombardia e Pfizer.

Attivo dal 2005, rinnovato al 2012:include un finanziamento per lo sviluppo di una “rete

regionale” gestita dal Policlinico S.Matteo

Obiettivi:

1- mettere “in rete” i centri che si interessano di IP in Regione Lombardia; standardizzare gli approcci diagnostici e terapeutici.

2- costruire un registro di patologia (semplice ma accurato) per ottenere informazioni di prevalenza/incidenza.

Epidemiologia Epidemiologia dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

Conoscere incidenza e prevalenza della malattia in una determinata regione (Italia, Lombardia), avere un’idea di come vengono trattati e come vengono seguiti e qual è il consumo di risorse relativi a questi pazienti è punto di partenza per campagne educazionali mirate, per una programmazione sanitaria specifica, ….. …. cioè per migliorare l’approccio diagnostico/terapeutico dell’insieme dei pazienti affetti da quella malattia.

Prognosi Prognosi dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

PROGNOSI DELL’IAP

An American Registry supported by the National

Institute of Health (NIH) (1981-1985)

SOPRAVVIVENZA MEDIA:

2.8 ANNI DAL MOMENTO DELLA DIAGNOSI

a 1 anno sopravvivenza del 68%

a 3 anni sopravvivenza del 48%

a 5 anni sopravvivenza del 34%

D’Alonzo GE et al. Ann Intern Med 1991;155:343-349

Prognosi dell’IAP nel 2010

survival: 1 yr: 82.9; 2yrs: 67.1; 3 yrs: 58.2%

• Come valutare la prognosi del pz con IAP? Come valutare la prognosi del pz con IAP?

• In realtà la ricerca sulla prognosi dell’IAP è progredita poco negli ultimi anni.

• Nonostante molti indicatori prognostici sono stati segnalati in letteratura, non sappiamo in realtà come definire bene la prognosi e come usare gli indicatori prognostici per decidere la terapia (e quindi per fare il f-up del paziente).

Stratificazione prognostica - Un elenco aggiornato.

Parametri associati alla prognosi:

- Clinici: classe NYHA- Funzionali: distanza percorsa e SO2 nel 6MWT - Emodinamici: PAPm, PVR, CO, RAP, MVS

- Ecocardiografici: TAPSE, IT e LVEId

- Indicatori bioumorali di danno miocardico: BNP, TnT- Indicatori bioumorali di malattia: endotelina - Indicatori bioumorali: iponatriemia, IRC …- Indicatori genetici?

Prognosi: come fanno i centri esperti?

• NIH registry: Ann Intern Med 1991; 115:343 • J Sandoval et al: Circulation 1994; 89:1733

P(t) = H(t)P(t) = H(t)AA

H(t) = 0.88-0.14t+0.01tH(t) = 0.88-0.14t+0.01t22

A = eA = e(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)(0.007325x)+(0.0526y)-(0.3275z)

(x=PAPm, y=RAP, z=CI) (x=PAPm, y=RAP, z=CI)

“Mortality in PPH is largely associated with

hemodynamic variables that assess right ventricular function”

59 IPAH pts; median f-up 52 months

3 echo indicators of RV function: TAPSE, Degree of TR, LV EI-d

In 72 IPAH pts RV dilatation is a negative prognostic factor.RV hypertrophy might be protective (dilation not negative in more hypertrophic pts).

Clinical and Prognostic Relevance of the Echocardiographic Evaluation of Right Ventricular Geometry in Patients with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. S.Ghio et al. American Journal of Cardiology 2011, 197: 628

L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente. L’IAP è una malattia dalla prognosi scadente.

Quale conseguenza?

1) è necessario iniziare la terapia il più precocemente possibile (dopo aver fatto la diagnosi corretta) e2) è necessario usare tutti i farmaci a disposizione nel follow-up.

185 pz con IPAH o PAH associata a CTD, HIV, CHD - classe WHO II - randomizzati a bosentan o placebo. Follow-up 6 mesi. End-points: TTCW

Relative risk reduction = 47%p=0.0114

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

Come è possibile una diagnosi precoce di IP/IAP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP/IAP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio

• connettiviti sistemiche (IP in sclerosi sistemica: 2 - 30%; IP in variante CREST fino al 30%)• patologie polmonari (BPCO, enfisema, bronchiectasie, fibrosi polmonare …)• pregressa embolia polmonare

• infezione HIV

• ipertensione portale

• familiari di pz con IAPI

• alterazioni ematologiche

Qual’è la metodica di screening da usare? Qual’è la metodica di screening da usare?

La metodica ideale:• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità

Biomarker?

Come è possibile una diagnosi precoce di IP?Come è possibile una diagnosi precoce di IP?1: screening dei pazienti a rischio1: screening dei pazienti a rischio

N-t proBNP measured in 17 HIV/PH pts and in 77 HIV pts. Median (IQR values) 1412 (574-2236) in PH+ pts and 29 (7-48) in PH- pts.

Normal N-t proBNP values were observed in 3 PH+ pts, all having normal right ventricles at echo examination.

Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.

135 patients (96 limited, 39 diffuse SSc); PAH was found in 20 patients. BNP value of 64 pg/ml had a sensitivity 60% and a specificity of 87% to identify PAH.

Conclusion: good specificity but poor sensitivity of BNP sampling.

Lo screening è: ecocardiografie seriate

Metodica ideale :

• Semplice• Poco costosa• Facilmente applicabile• Alta sensibilità• Alta specificità

Ecocardio :

• Semplice• Poco costoso• Facilmente applicabile• Sensibilità intermedia• Specificità intermedia

Ne consegue necessità di ecografisti dedicati!

Lo screening non è sempre ecocardiografie seriate

Screening in malattie reumatologiche:

• 100 esami all’anno

Screening in malattie infettive:

• 2000 esami all’anno!

La migliore strategia di screening dei pz HIV+ non è ancora ben definita.

TerapiaTerapiadell’Ipertensione Arteriosa Polmonare. dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare.

Quali i messaggi principali delle LG?

1) L’approccio prima della terapia.2) La terapia precoce e3) La terapia “goal oriented”.

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

Check of diagnostic accuracy

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

PAVIA multidisciplinary team for PAH patients

• Cardiologia S Ghio, L Scelsi, C Raineri, L Oltrona Vusconti

• Reumatologia C Montecucco, R Caporali, L Cavagna

• Pneumologia M Luisetti, T Oggionni, A Corsico

• Infettivologia A Di Matteo

• Radiologia R Dore

• Medicina Nucleare C Aprile, B Greco

• Cardiochirurgia AM D’Armini, M Morsolini

• Ematologia, Epatologia, Otorino …

Which drug to start with? When should we select an ERA or a PDE5i or prostanoids?

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

ERAERA

NONOPGI2PGI2

PDE5-iPDE5-i

Phosphodiesterase type 5

Adapted from Humbert M N Engl J Med 2004; 351: 1425

Vascular Smooth muscle cells

Pathogenetic therapy in IPAH ptsPathogenetic therapy in IPAH pts

The biologic rationale to ERA or PDE5i or prostanoids is similar.

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

The choice of the drug (ERA, PDE5i or epoprostenol) depends on severity of PAH (less advanced: oral drugs, more advanced: parenteral drugs).

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

ESC guidelines 2009. Therapeutic Flow chart of PAH

Terapia di combinazione? Lista di trapianto?

• Questa è una semplificazione: la prognosi Questa è una semplificazione: la prognosi non riusciamo a definirla, i sintomi sono non riusciamo a definirla, i sintomi sono chiari, si assume che sintomi importanti = chiari, si assume che sintomi importanti = prognosi scadente. prognosi scadente.

ESC guidelines 2009. Follow-up and therapeutic “strategy”

Goal-oriented treatment and combination therapy for PAH

Diagnosis of PAHVasoreactivity test negativeNYHA III or IV

Baseline examination and 2 to 6 monthly re-evaluation to assess treatment goals6-MWD >380 m, peak VO2>10.4 ml/min/kg, peak SBP >120 mmHg during exercise

Treatment goals not met Treatment goals met

First-line treatment bosentan Treatment continued

Addition of sildenafil

Addition of inhaled iloprost

Transition from inhaled to intravenous iloprost

Highly urgent lung transplantation

Treatment continued

Treatment continued

Treatment continued

Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005; 26:858-63.

Accredo Database: drug provider in US; data relate to 821 pts who started bosentan as monotherapy

Mid-2006 characterized by shift in treatment patterns

Accredo began focusing on combination therapy and evaluating therapy escalation

Observation of disproportionately high number of patients dying on bosentan monotherapy

By mid-2007, this number had reached 89% of all patients dying on bosentan or other oral therapy

This retrospective study determined survival rates for patients initiated on bosentan monotherapy and percentage of patients dying on non-escalated therapy for a known cohort

Escalated to prostacyclin therapy, 11%

169 Deaths, of whom:

Tankersley et al. Poster presented at: Pulmonary Hypertension Association’s 8th International PH Conference; June 20-22, 2008; Houston, TX.

La criticità NON è la scelta del farmaco. Le criticità sono:

1- una diagnosi corretta e precoce (per intervenire precocemente nei pazienti che hanno la malattia);

2- una corretta valutazione prognostica (in basale e nel f-up) per impostare una corretta strategia terapeutica, adattata al rischio del paziente.

(con il supporto di un centro di riferimento)

La terapia dell’ipertensione La terapia dell’ipertensione arteriosa polmonarearteriosa polmonare

Screening, sospetto eco di IP

Valutazione clinica iniziale ed inizio percorso diagnostico

(diagnosi di gruppo)

Completamento percorso diagnostico

(diagnosi di sottogruppo)Indicazione terapeutica

Ecografisti/ cardiologi: pneumologi reumatologi infettivologiepatologi …

“riferimento” locale

Centro riferimento di 3° livello

Il supporto del centro di riferimento - Pavia

IN FASE DIAGNOSTICA

Gestione della stabilità

Gestione delle criticitàcontrolli dilazionati (con cath dx)

Pavia:

Il supporto del centro di riferimento - Pavia

IN FASE DI FOLLOW-UP

Spoke

Ospedale di appartenenza

controlli ravvicinati

E l’Ipertensione Polmonare post-embolica? E l’Ipertensione Polmonare post-embolica?

ESC Guidelines 2009. CTEPH

PULMONARY ENDARTERECTOMY: THE PAVIA EXPERIENCE

PAVIA CTEPH PROGRAMJanuary, 1st – November, 20th 2010 199 pts

New Evaluations (93 pts) PEAs FUP (88 pts) Clinical Trials (17 pts) HLTx (1 pt)

CONFIRMED (70 pts - 75%) OTHER DIAGNOSIS (23 pts - 25%)

OPERABILITY RATE 89 %

• PROXIMAL LESIONS (62 pts) - 56 PEAs - 2 pts waiting for PEA - 3 pts refused PEA - 1 pt with severe co-morbidities

• DISTAL LESIONS (7 pts) - 7 medical therapy: 5 too old for DLTx 2 too early for DLTx

• RECENT EMBOLIZATION (5 pts) - 3 medical therapy - 2 surgical embolectomy

• MINIMAL CTE LESIONS WITHOUT PH (2 pts) - 2 medical therapy

• MISCELLANEOUS (13 pts)

• TUMOR (3 pts) - 3 pulmonary angiosarcoma

• ASSOCIATION WITH SEVERE EMPHYSEMA (1 pt) - 1 DLTx waiting-list

Courtesy: A.D’Armini

PULMONARY ENDARTERECTOMY: THE PAVIA EXPERIENCE

MAIN WORLD CENTERS

San Diego, California, USA≈120 PEAs / year

NATIONAL REFERRAL PROGRAM FOR EXCELLENCE

Pavia, Italy≈60 PEAs / year

Cambridge, UK≈80 PEAs / year

NATIONAL REFERRAL PROGRAM BY LAW

Paris, France≈100 PEAs / year

NATIONAL REFERRAL PROGRAM FOR EXCELLENCE

Courtesy: A.D’Armini

Il supporto del centro di riferimento di Pavia

s.ghio@smatteo.pv.it

0382 503460 (amb scompenso/trapianti/IP)