Linee Guida Diagnosi e Trattamento Complicanze … · RCT Randomized Controlled Trial s.c....

ASL 4 -TorinoP.O. San Giovanni Bosco LINEEGUIDA COMPLICANZE

DIABETE

Data emissione 15/02/05

N° documento Pagina 1 di 43Revisione n° 0Data revisione ---------

REGIONE PIEMONTE- ASL 4

OSPEDALE TORINO NORD EMERGENZA – SAN GIOVANNI BOSCO

Linee GuidaDiagnosi e Trattamento

Complicanze Acute del Diabete

ELABORAZIONE

S.C. DIABETOLOGIA

______________

VERIFICA

Prof. P. CAVALLO-PERIN

________________

VALIDAZIONE

S. S. UFFICIO QUALITA’

__________________

1


DIABETE



INDICEINDICE ................................................................................................................................................... 2 ABBREVIAZIONI .................................................................................................................................. 4 INTRODUZIONE ................................................................................................................................... 6 SCOPO E RAZIONALE ......................................................................................................................... 7 GRADI DI EVIDENZA .......................................................................................................................... 8 LE EMERGENZE IPOGLICEMICHE ................................................................................................ 9 IPOGLICEMIA ................................................................................................................................... 10 GESTIONE DELLE IPOGLICEMIE ACUTE ................................................................................... 12 LE EMERGENZE IPERGLICEMICHE ............................................................................................ 16 LA CHETOACIDOSI DIABETICA (DKA) E LA SINDROME IPERGLICEMICA IPEROSMOLARE (HHS) (5, 6, 7, 21) ................................................................................................ 17

1.Definizioni .................................................................................................................................................. 17

2.Fattori di rischio e precipitanti ................................................................................................................ 17

3.Clinica ........................................................................................................................................................ 17

GESTIONE DELLE IPERGLICEMIE ACUTE ................................................................................ 19 1.Valutazione clinico/strumentale e diagnosi (5-7, 19, 20) ......................................................................... 19

2.Diagnosi e diagnosi differenziale .............................................................................................................. 20

TERAPIA DELLE EMERGENZE IPERGLICEMICHE (5, 6, 7, 8, 9, 19, 21, 22, 23) .................... 22 1.PRIMA FASE ............................................................................................................................................ 22

2.SECONDA FASE ...................................................................................................................................... 25

3.SOMMINISTRAZIONE DI BICARBONATO NELLA DKA .............................................................. 27

4.SOMMINISTRAZIONE DI FOSFATO NELLA DKA E HHS ............................................................ 27

5.SOSPENSIONE DELLA TERAPIA INFUSIONALE ........................................................................... 28

6.TERAPIA SUCCESSIVA ALLA INFUSIONALE ................................................................................ 29

7.ALTRE TERAPIE .................................................................................................................................... 30

CRITERI DI RICOVERO E GESTIONE AMBULATORIALE ........................................................ 31 COMPLICANZE DELLA DKA E HHS NELLA FASE ACUTA (4-9, 22, 23) ................................. 32 APPENDICE ........................................................................................................................................ 33 FARMACI E CRITERI GENERALI DELLA TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE ......................... 34

1.TERAPIA ORALE IPOGLICEMIZZANTI E NORMOGLICEMIZZANTI ...................................... 34

2.INSULINA ................................................................................................................................................. 36

3.SCHEMI DI TERAPIA (35, 36, 37, 38) ................................................................................................... 37

IMPLEMENTAZIONE ........................................................................................................................ 40 VALUTAZIONE POST-IMPLEMENTAZIONE ............................................................................... 40

2


DIABETE



BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................................. 41

3


DIABETE



ABBREVIAZIONI

ACLS Advanced Cardiac Life Support

ACS Acute Coronary Syndrome (sindrome coronarica acuta)

ADA American Diabetes Association

AG Anion Gap

AKA Alcholic Ketoacidosis (chetoacidosi alcolica)

ARDS Adult Respiratory Distress Syndrome (Sindrome da distress respiratorio dell'adulto)

BLS Basic Life Support

BMI Body Mass Index (Indice di massa corporea)

CAD Coronary Artery Disease (Malattia coronarica)

CK Creatinfosfochinasi

Cl Cloro

Cp Compressa

CVD Malattie cardiovascolari

DEA Dipartimento di emergenza accettazione

DKA Diabetic Ketoacidosis (chetoacidosi diabetica)

DM Diabete mellito

ECG Elettrocardiogramma

EGA Emogasanalisi

ESRD End Stage Renal Disease (malattia renale terminale)

EV Endovena

FPG Fasting plasma glucose (glicemia a digiuno)

HGP Hepatic glucose production (glicogenesi epatica)

HGT Hemo-gluco test

HHS Hyperosmolar Hyperglicemic Sindrome (sindrome iperosmolare iperglicemica)

IM Intramuscolo

IMA Infarto miocardico acuto

IRC Insufficienza renale cronica

K+ Potassio

KCl Potassio cloruro

KPO4 Potassio fosfato

4


DIABETE



LADA Latent Autoimmune Diabetes of Adults

LDH Lattico deidrogenasi

Na+ Sodio

NaCl Cloruro di sodio

NaHCO3 Bicarbonato di sodio

NPT Nutrizione parenterale totale

OGTT Test da carico orale di glucosio

OHA Oral hypoglicemic agent (agenti ipoglicemizzanti orali)

RCT Randomized Controlled Trial

s.c. Sottocute

SNC Sistema nervoso centrale

SU Sulfaniluree

UI Unità internazionali

5


DIABETE



INTRODUZIONEDIMENSIONI E CARATTERISTICHE DEL PROBLEMAL’ipoglicemia, la chetoacidosi (DKA), la sindrome iperglicemia iperosmolare (HHS) sono le tre più serie complicanze acute del diabete. Tutti e tre i disordini possono colpire sia i pazienti con diabete tipo 1 sia quelli con diabete tipo 2.

1. Morbilità e Mortalità1.1. Ipoglicemia

I grandi trials 1, 2., 3 hanno posto in evidenza che la riduzione della glicemia e della HbA1c sono in stretta relazione alla riduzione delle complicanze microangiopatiche e, probabilmente, anche della macroangiopatia. La terapia ipoglicemizzante intensiva ed aggressiva, con insulina o farmaci orali, ha certamente aumentato il rischio di ipoglicemia iatrogena.Difficile è la valutazione corretta dell’incidenza dell’ipoglicemia, spesso gli episodi lievi possono essere sottostimati o quelli notturni non riconosciuti. Si è stimato che diabetici tipo 1, per il 10% della loro vita, possono presentare livelli glicemici anche inferiori a 50-60 mg/dl, in assenza di sintomi, ipoglicemie sintomatiche lievi possono verificarsi almeno 1-2 volte alla settimana, ipoglicemie gravi, che richiedono intervento di altre persone o ricovero, almeno una volta l’anno (secondo le casistiche da 60 a 170 episodi per 100 pazienti per anno) 4, 5. Nei diabetici tipo 2 il numero di episodi ipoglicemici è inferiore, circa il 10% di quelli nel tipo 1 (secondo le casistiche da 3 a 70 episodi per 100 pazienti per anno, nel gruppo in trattamento insulinico intensivo) 4. Il 20% dei pazienti con diabete tipo 2, in terapia con sulfaniluree, presenta un’ipoglicemia nel corso di sei mesi di trattamento 5.La mortalità è maggiore nel diabete tipo 2, in particolare se trattato con sulfaniluree, il 2-4% dei soggetti in terapia insulinica muore per causa diretta o indiretta dell’ipoglicemia, mentre il 4-10% dei diabetici tipo 2 muore per ipoglicemia da sulfaniluree 4, 5.

1.2. DKA e HHSLa DKA e la HHS sono le due più serie complicanze acute ed importanti cause di morbilità e mortalità del diabete. L’incidenza della DKA , nella popolazione generale, è di 9-14 casi all’anno per 100.000 abitanti, 3-8 casi per 1.000 diabetici per anno, il 20-30% di nuovi casi di diabete si presenta con un quadro di DKA 5, 6. Più difficile è la stima dell’incidenza della HHS, a causa della mancanza di studi di popolazione ed alla presenza di altre concomitanti patologie, secondo alcune casistiche sarebbe di 10-17 casi per 100.000 abitanti per anno.La HHS, anche se può presentarsi ad ogni età, colpisce prevalentemente soggetti con diabete tipo 2, di età avanzata (57-69 anni), spesso soli, ricoverati in istituti o con scarsa assistenza domiciliare. In circa il 50% dei casi si presenta come esordio di malattia 5.La mortalità per DKA e HHS varia, in base alle casistiche (rispettivamente 1-10% e 10-60%), in media è < 5% per la DKA e di circa il 15% per la HHS 5, 6. La prognosi è peggiore in presenza di età molto avanzata, coma e/o ipotensione. La mortalità nella HHS è maggiore entro le 48 ore dalla diagnosi, la maggior parte dei decessi che avviene dopo le 48 ore è legata alla gravità delle patologie concomitanti. Un approccio terapeutico adeguato riduce nettamente la mortalità per DKA e HHS, in particolare la mortalità e la prognosi non variano se il trattamento, attuato correttamente secondo linee guida, viene attuato dal medico di famiglia, dall’internista, dallo specialista endocrinologo o da personale non medico debitamente addestrato 5, 6, 7.

6


DIABETE



SCOPO E RAZIONALELo scopo delle presenti linee guida è quello di uniformare, all’interno della ASL Torino 4, le procedure di trattamento dei pazienti diabetici affetti da complicanze acute iperglicemiche (DKA o HHS) e ipoglicemiche con l’obiettivo di ridurre la morbilità e mortalità legate a queste complicanze e possibilmente ridurre i tempi di degenza.La terapia delle complicanze acute del diabete, le cui basi scientifiche e relativa letteratura di riferimento datano ancor prima degli anni ’90, è ormai standardizzata, universalmente accettata ed esplicitata in linee guida. Poiché è ormai accertato che la prognosi, almeno per la DKA e HHS, è strettamente legata alla corretta applicazione delle linee guida 8, 9, è possibile definire per questi schemi di terapia il grado di raccomandazione “A”.Nelle presenti linee guida, oltre agli specifici schemi diagnostici e terapeutici si è cercato, inoltre, di focalizzare i tempi principali delle procedure, differenziati in terapia, follow-up, trasferimento in altro reparto o dimissione.

COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI LAVORODiabetologia: Dott. Sergio Martelli (coordinatore)Medicina d’Urgenza: dott. Alberto De Salvia, dott. Franco ApràDipartimento di Medicina: dott. Gaspare Montegrosso

COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI COORDINAMENTO aziendaleDott.ssa Alessandra D’Alfonso, dott. Gaspare Montegrosso, dott. Franco Aprà

COMPOSIZIONE DEL GRUPPO DI VALUTAZIONEIl gruppo di valutazione sarà costituito dalle strutture dell’Ufficio Qualità dell’ASL4.

REVISIONE ESTERNALe linee guida sono state sottoposte a revisione da parte di esperti esterni all’ASL4:• Prof. Paolo Cavallo Perin (prof. Ordinario di Medicina Interna-Università degli studi di Torino)• Dott. Ivo Casagranda (direttore S.C. Medicina d’Urgenza. ASO Ospedale di Alessandria)

7


DIABETE



GRADI DI EVIDENZA

Tra le numerose classificazioni di gradi di evidenza esistenti in letteratura, abbiamo scelto quella proposta dal Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), seguendo il criterio della chiarezza e della facilità di applicazione.

Livello di evidenza

Tipo di evidenza Grado di raccomandazione

Ia Metanalisi di RCT AIb Almeno un RCT a conferma AIIa Uno studio a supporto, ben disegnato e

controllato ma senza randomizzazioneB

IIb Almeno uno studio ben disegnato BIII Almeno uno studio ben disegnato non

sperimentale descrittivo (ad esempio studi comparativi, studi di correlazione, ecc.)

B

IV Reports di esperti, opinioni e/o esperienze riferite da autorità scientifiche

C

Poiché queste linee-guida sono specificamente dedicate all’attività clinica nell’Ospedale San Giovanni Bosco, si è ritenuto necessario individuare alcune raccomandazioni, comunque validate dalla letteratura scientifica, che hanno particolare rilevanza nella realtà locale. Tali raccomandazioni vengono classificate con grado di evidenza L. Inoltre ci è parso importante sottolineare il problema di classificare le raccomandazioni indipendentemente dal grado di evidenza. Tra quelle proposte (American Heart Association/American College of Cardiology, SPREAD, SIGN) abbiamo scelto di adottare la strategia del SIGN, indicando le raccomandazioni di buona pratica clinica (good practice points) con il simbolo

8


DIABETE



LE EMERGENZE IPOGLICEMICHE

9


DIABETE



IPOGLICEMIA 1. DefinizioneL’ipoglicemia è definita dalla “Triade di Whipple” caratterizzata da 1) presenza di sintomi specifici, 2) livelli glicemici inferiori a 50-60 mg/dl e 3) risoluzione dei sintomi con l’aumento dei valori della glicemia 4.

(Grado di raccomandazione: B)4

2. Fattori di rischio precipitantiLa terapia insulinica intensiva, rispetto agli schemi convenzionali, quadruplica il rischio ipoglicemico nel DM tipo 1 1. Il rischio ipoglicemico durante terapia insulinica è maggiore nel DM tipo 1 rispetto al tipo 2 ma la frequenza di ipoglicemie, nel diabetico tipo 2, tende ad aumentare parallelamente alla sua insulino-deficienza 10.

(Grado di raccomandazione: A)10

L’utilizzo di “analoghi” dell’insulina ad azione breve (Lispro o Aspart) 13, 14, 15 e ritardata (Glargina) 16,

17, 18, sia nel DM tipo 1 sia nel DM tipo 2, si associa ad un ridotto rischio di ipoglicemie, soprattutto notturne.

(Grado di raccomandazione: B)13, 14, 15, 16, 17, 18

La terapia con insulina o SU, rispetto alla terapia con altri farmaci ipoglicemizzanti orali o normoglicemizzanti, aumenta il rischio di ipoglicemie, il rischio ipoglicemico è maggiore con l’utilizzo di SU a lunga durata d’azione (Clorpropamide, Gliburide, Glibenclamide) 4 o durante terapia con associazione di insulina, sulfaniluree e metformina 10, 11.

(Grado di raccomandazione: A)4, 10, 11

Teoricamente la terapia con sola dieta, metformina o acarbose non dovrebbe causare ipoglicemie, tuttavia sono state descritte ipoglicemie durante questi trattamenti 10, 11. Occorre sottolineare che, in questi studi, veniva definita come ipoglicemia anche solo la presenza di sintomi e la loro scomparsa con l’assunzione di cibo in assenza di un riscontro oggettivo di bassi livelli glicemici.

L’ipoglicemia durante terapia con associazione di acarbose e insulina e/o SU non può essere corretta dalla assunzione di disaccaridi per os (saccarosio, fruttosio, ecc.).

(Grado di raccomandazione: A)10, 11

Il trattamento con i nuovi farmaci stimolanti la secrezione insulinica ad azione rapida (Repaglinide, Nateglinide) sembra accompagnarsi ad una ridotta frequenza ed intensità di ipoglicemie 1), tuttavia occorrono ulteriori studi di conferma.

I principali fattori di rischio per ipoglicemia iatrogena nel diabete sono elencati nella tabella 1

Tabella 1 Fattori di rischio dell’ipoglicemia

1) Eccessive dosi di insulina e/o farmaci secretogoghi e/o insulino-sensibilizzanti (terapia insulinica intensiva, SU a lunga durata d’azione)

2) Ridotta disponibilità di glucosio esogeno o ridotta gluconeogenesi (digiuno, insufficienza epatica)3) Aumentato utilizzo di glucosio o aumentata sensibilità all’insulina (esercizio fisico, ore notturne, riduzione ponderale,

migliorato compenso glicemico, utilizzo di insulino-sensibilizzanti)4) Ridotta clearance insulinica (IRC)5) Precedenti episodi ipoglicemici e/o storia di ipoglicemia non avvertita6) Lunga durata del diabete (> possibilità di neuropatia autonomica - fattore di rischio moderato)7) Assunzione di farmaci o sostanze (β-Bloccanti, alcol, salicilati, dicumarolici, fenilbutazone, sulfamidici)

10


DIABETE



3. Clinica e prognosiI sintomi ed i segni clinici dell’ipoglicemia (Tabella 2) sono la conseguenza dell'attivazione del sistema degli ormoni della controregolazione “sintomi adrenergici” e della neuroglicopenia “sintomi neuroglicopenici”.Il livello glicemico correlato alla loro comparsa è ampiamente variabile, la soglia è più elevata nei bambini e nei diabetici in scarso controllo metabolico, mentre è bassa nei diabetici in adeguato controllo oppure nei soggetti diabetici e non diabetici, dopo ripetuti episodi di ipoglicemia 4, 19.

(Grado di raccomandazione: B)4, 19

Tabella 2 Sintomi e segni clinici di ipoglicemia

Sintomi adrenergici Incidenza % Sintomi neuroglicopenici Incidenza % Segni clinici

TremoriPalpitazioniSudorazioneAnsietàFameNauseaDisturbi uditivi

32-788-6247-8410-4439-495-2010-39

Difficoltà di concentrazioneConfusioneAsteniaSonnolenzaDisturbi visiviDisturbi dell'eloquioCefaleaVertigine

21-7513-5328-7116-3324-607-4124-3611-41

Pallore SudorazioneTachicardiaAumento pressione differenziale (aumento sistolica e riduzione diastolica)Iperpnea, midriasiIpertono muscolare

11


DIABETE



GESTIONE DELLE IPOGLICEMIE ACUTE1. Valutazione clinico/strumentale e diagnosi (4, 19)

1.1. Anamnesi ed esame obiettivoCome per le sindromi iperglicemiche le priorità sono la valutazione della pervietà delle vie aeree, dello stato mentale e dello stato emodinamico.La presenza di compromissione della pervietà delle vie aeree, dell'attività respiratoria o cardiaca determinerà l'applicazione degli algoritmi secondo BLS ed ACLS, cui si rimanda.Particolare attenzione deve essere posta nell’anamnesi farmacologia o tossicologica per farmaci o sostanze che possano scatenare o peggiorare una crisi ipoglicemica o che possono attenuare la sintomatologia (insulina, OHA, acarbosio, alcol, ß-bloccanti, ecc.).

1.2. Approccio diagnostico e di laboratorio

1.2.1. Esami da eseguire immediatamenteNel sospetto clinico di una ipoglicemia il test più rapido, facile ed economico è il controllo della glicemia, mediante HGT. Permette di valutare la glicemia e di iniziare immediatamente la terapia anche al letto del paziente.

1.2.2. Esami successiviIn una fase successiva, quando possibile, si suggerisce la conferma di laboratorio dell’ipoglicemia su sangue venoso. In considerazione del basso rischio correlato alla terapia dell’ipoglicemia in rapporto alla morbilità e mortalità della complicanza acuta, si raccomanda di non procrastinare la terapia in attesa della conferma di laboratorio.

Grado di raccomandazione: A4, 19Se possibile, soprattutto in caso di ipoglicemie gravi e secondo giudizio clinico, può essere indicato il controllo degli elettroliti plasmatici, della funzionalità renale ed epatica, dell’EGA venoso (AKA, IRC), dell’ ECG e della curva enzimatica cardiaca (CHD asintomatica). Nel sospetto di insulinoma o ipoglicemia factizia è utile il dosaggio dell’insulinemia e del C-peptide plasmatici durante l’episodio ipoglicemico.


Ulteriori accertamenti dovranno essere presi in esame in base alla diagnostica differenziale. L'ipoglicemia può determinare linfocitosi (epinefrina-mediata) e neutrofilia (cortisolo mediata).

1.2.3. Diagnosi e diagnosi differenzialeIn un soggetto diabetico la maggior parte delle ipoglicemie è di origine iatrogena, in alcuni casi può essere sintomo di altra patologia concomitante (Tabella 3).

Tabella 3 Cause di ipoglicemiaIpoproduzione di glucosio o ridotta clearance insulinica

Deficit ormonali Iposurrenalismi, deficit di catecolamine, ipopituitarismiDeficit enzimatici Deficit della glicogenolisi e/o glicogenosintesiDeficit di substrati Grave malnutrizione, fase tardiva della gravidanzaEpatopatie Epatite, cirrosi, congestione epaticaIRC, uremia, ipotermia

12


DIABETE



Farmaci o sostanze β-Bloccanti, alcol, salicilati, chinino, inibitori MAOIperconsumo di glucosio

Iperinsulinemia Insulinomi, neoplasie a produzione di “insulin-like”Normoinsulinemia Neoplasie voluminose, deficit enzimatici

2. Terapia delle ipoglicemie (4, 5, 19, 20)

2.1. Metodologie e obiettiviL’obiettivo della terapia è quello di riportare, nel minor tempo possibile, i livelli glicemici sopra la soglia ipoglicemica e risolvere la neuroglicopenia ed i sintomi adrenergici. La terapia è differente in base allo stato di coscienza del soggetto ed alla gravità dell’ipoglicemia (Tabella 4).

Tabella 4 Gradi di ipoglicemia

Grado Manifestazioni Provvedimento terapeutico

Asintomatica Riscontro esclusivamente in seguito a rilevazione glicemia (laboratorio o HGT)

Correzione per os e modifica regime terapeutico

Lieve Sintomi adrenergiciPaziente in grado di auto-trattarsi


Moderata S. adrenergici (1^) ± neuroglicopenici (2^)Paziente in grado di auto-trattarsi


Severa S. adrenergici (1^) ± neuroglicopenici (2^)Richiesta assistenza

Correzione per os o parenterale con assistenza

Con incoscienza* Coma, convulsioni, s. neuroglicopenici (1^) ± adrenergici (2^); sintomi osservati da altri, non accusati dal paziente

Correzione parenterale con assistenza

* La soglia dei sintomi adrenergici è più bassa di quella dei neuroglicopenici (1^ e 2^ si riferiscono all'ordine di comparsa)

2.2. Paziente incoscienteQuesto tipo di terapia deve essere attuato anche nel soggetto con impossibilità ad assumere liquidi o solidi per os.

2.2.1. Glucosio endovenaE’ il trattamento più rapido ed economico, deve essere attuato da personale medico o infermiere professionale. Iniziare con un bolo endovenoso di 7-10 gr di glucosio (soluzione glucosata 33% 2-3 fl), eventualmente ripetibile, seguito dall’infusione di soluzione glucosata 5-10%. L'incremento glicemico, dopo bolo ev, è transitorio, soprattutto se l’ipoglicemia è causata da SU.

(Grado di raccomandazione: C)4, 5, 19, 20

2.2.2. GlucagoneGlucagone 1 mg (15 µg/kg nei bambini < 20 kg) parenterale, indifferentemente sc o im, è il trattamento di scelta in ambiente extra-ospedaliero, in assenza di personale medico o di infermiere professionale. Determina un rapido incremento glicemico (medio 150/mg in 15 min.), con un picco a 1 ora, la glicemia ricomincia a scendere dopo 1,5 ore, pertanto, al risveglio del paziente deve essere eseguito l’introito orale di carboidrati. Nel diabetico tipo 2 l’efficacia di questa terapia è minore, poiché il glucagone stimola la secrezione di insulina endogena.In ambito ospedaliero non ha indicazioni anche per l’elevato rapporto costo/beneficio.


2.3. Paziente cosciente

13


DIABETE



Somministrare per via orale 15-20 grammi di glucosio (0.3 g/kg nei bambini) o saccarosio (3-4 cucchiaini di zucchero) in soluzione acquosa,. La somministrazione di questa quantità di zucchero determina un aumento medio glicemico di 60-80 mg/dl a 15 minuti. L’effetto della soluzione ha un picco a 15-20 minuti e si esaurisce dopo 2 ore, la glicemia ricomincia a scendere già dopo 1 ora, i carboidrati contenuti in altri alimenti (latte, pane, etc) non sono sufficienti a dare una risposta glicemica analoga.


In caso di ipoglicemia in soggetti trattati con acarbosio, la somministrazione orale di disaccaridi od altri carboidrati complessi, non permette di risolvere l’episodio ipoglicemico. Si raccomanda pertanto l’utilizzo di monosaccaridi (destrosio) o meglio la somministrazione di glucagone o glucosio ev.

(Grado di raccomandazione: A)4, 5, 19, 20

In seguito alla normalizzazione della glicemia e dei sintomi è raccomandabile fornire al paziente un pasto o spuntino a base di carboidrati complessi.


2.4. Parametri di follow-upSi raccomanda il controllo della glicemia (HGT) ogni 15-20’, di ripetere la somministrazione endovena o orale di glucosio fino alla risoluzione dei sintomi e normalizzazione della glicemia, successivamente di controllare la glicemia (HGT) ogni 1-2 ore fino al termine del periodo di osservazione. Durante l’infusione della soluzione glucosata si raccomanda di mantenere i livelli glicemici tra 100 e 150 mg/dl.


Nei diabetici di lunga durata, in particolare se di età media o avanzata, si raccomanda di eseguire ECG per escludere una ACS asintomatica durante l’episodio ipoglicemico. Dopo correzione dell’ipoglicemia, se permangono deficit neurologici o è presente una scarsa ripresa della coscienza utile TC cranio per escludere uno stroke.

(Grado di raccomandazione: L)

3. Criteri di osservazione e ricovero(Grado di raccomandazione: L)

3.1. Osservazione breve (2-6 ore)I criteri per un periodo di osservazione breve, anche a domicilio sono:

3.1.1. Pazienti giovani o età media in buone condizioni3.1.2. Terapia in terapia con insuline a breve-media durata d’azione3.1.3. Terapia con meglitinidi3.1.4. Rapida ripresa della coscienza senza reliquati

L’emivita e la durata d’azione delle meglitinidi è notevolmente aumentata dall’associazione con gemfibrozil o antimicotici, pertanto in questi casi è raccomandata una osservazione prolungata.

3.2. Osservazione prolungata (12-36 ore)Si raccomanda un periodo di osservazione prolungato in caso di:

3.2.1. Pazienti anziani e/o in scadute condizioni3.2.2. Altre patologie concomitanti (CHD, BPCO, IRC, Insufficienza epatica)3.2.3. Terapia con insulina a lunga durata d’azione3.2.4. Terapia sulfaniluree e/o farmaci o sostanze (alcol, fibrati, ecc)3.2.5. Lenta ripresa della coscienza

14


DIABETE



3.3. RicoveroAlcuni criteri per il ricovero, sono uguali a quelli per l’osservazione prolungata. Il giudizio dipende dall’insieme di situazioni anamnestiche, cliniche, strumentali e di laboratorio, ed inoltre dalle risorse e possibilità di gestione domiciliare o ambulatoriale del paziente.

3.3.1. Ipoglicemia senza cause evidenti, sospetto o certezza di ipoglicemia non iatrogena3.3.2. Lenta ripresa della coscienza, persistenti deficit neurologici3.3.3. Recidiva dell’ipoglicemia dopo terapia adeguata3.3.4. Terapia con sulfaniluree e/o farmaci o sostanze (alcol, fibrati, ecc)3.3.5. Pazienti anziani e/o in scadute condizioni e/o con inadeguata gestione domiciliare3.3.6. Gravità di altre patologie concomitanti (CHD, BPCO, IRC, Insufficienza epatica)

15


DIABETE



LE EMERGENZE IPERGLICEMICHE

16


DIABETE



LA CHETOACIDOSI DIABETICA (DKA) E LA SINDROME IPERGLICEMICA IPEROSMOLARE (HHS) (5, 6, 7, 21)

1. Definizioni1.1. DKALa DKA è una sindrome caratterizzata dalla triade iperglicemia, chetonemia/uria e acidemia. In questa sindrome è presente un’ampia variabilità del quadro clinico e di laboratorio con gradi di severità da lieve ad elevata.

(Grado di raccomandazione: B)5, 6, 7, 21

1.2. HHSL'HHS è caratterizzata dalla presenza di iperglicemia severa, disidratazione ed iperosmolarità, in assenza di chetoacidosi severa. I precedenti termini “coma non chetoacidosico iperglicemico iperosmolare” e “stato iperglicemico iperosmolare non chetoacidosico” sono stati ormai abbandonati ad indicare che la HHS può essere caratterizzata da alterato sensorio in assenza di coma o da vari gradi di chetoacidosi.


2. Fattori di rischio e precipitantiLa DKA e la HHS possono colpire sia diabetici tipo 1 sia tipo 2. I principali fattori di rischio o cause precipitanti della DKA e HHS sono simili, in particolare infezioni acute, gravi patologie intercorrenti, traumi, esordio di diabete, sospensione della terapia ipoglicemizzante o terapia ipoglicemizzante inadeguata, età estreme, basso livello socio-economico, farmaci (diuretici, β-Bloccanti, NPT) o tossici (alcol, droghe) (Tabelle 5 e 6).


Tabella 5 Fattori precipitanti della DKA

a) DM all’esordio (25% dei casi, fino al 40% in età pediatrica)b) Infezioni, prevalentemente respiratorie, urinarie e colecistiche (20-38%)c) Patologie intercorrenti (IMA, patologie addominali, traumi, stroke, interventi chirurgici: 10-20%)d) Scarsa adesione alla terapia insulinica (circa 30%), con un’elevata frequenza di ricorrenzee) Abuso di alcolici, uso di droghe

Tabella 6 Fattori precipitanti della HHS

a) DM all’esordio (30% dei casi)b) Infezioni, prevalentemente respiratorie, urinarie e colecistiche (40-60%)c) Patologie intercorrenti (IMA, patologie addominali, traumi, stroke: 10-15%)d) Farmaci che determinano contrazione della volemia o iperglicemia (dati contrastanti)

3. ClinicaI sintomi ed i segni clinici della DKA e HHS sono relativamente aspecifici, possono confondersi o sovrapporsi con quelli di altre patologie (Tabella 7). Mentre lo sviluppo della DKA è rapido (< 24 ore), i sintomi della HHS sono più insidiosi, con poliuria, polidipsia e calo ponderale presenti da più giorni.


Nella Tabella 8 sono indicati alcuni criteri empirici che aiutino a classificare fra HHS e DKA nei suoi gradi di severità.


17


DIABETE



Tabella 7 Sintomi e segni clinici della DKA e HHSDKA HHS

Poliuria, polidipsia, calo ponderale, astenia Poliuria, polidipsia, calo ponderale, asteniaNausea, vomito, coliche addominali Nausea e vomito (50% dei casi)Disidratazione, ipovolemia, ipotensione, tachicardia, shock da acidosi e ipovolemia

Disidratazione, ipovolemia, ipotensione, tachicardia, shock ipovolemico

Polipnea (Kussmaul), alito acetonicoAlterazioni dello stato mentale Alterazione dello stato mentale (100%), vertigine,

comizialità (10-20%), confusione o letargia (40-50%), stupore o coma (27-54%)

Febbre (se patologie concomitanti) Febbre (50% dei casi)

Tabella 8 Criteri diagnostici DKA e HHSDKA

HHSCriteri Lieve Moderata Severa

Glicemia plasma (mg/dl) > 250 > 250 > 250 > 600

pH arterioso 7.25 - 7.30 7.00 - 7.24 < 7.00 > 7.30

Bicarbonato (mEq/l) 15 - 18 10 - 14 < 10 > 20

Chetoni urinari Positivo Positivo Positivo Tracce

Osmolarità sierica effettiva (mOsm/kg) Variabile Variabile Variabile > 320

Anion Gap (AG) > 10 > 12 > 12 < 12

Alterazioni sensorio Vigile Vigile sonnolento Stupore coma Stupore coma

In grassetto sono evidenziati i criteri diagnostici

18


DIABETE



GESTIONE DELLE IPERGLICEMIE ACUTE

1. Valutazione clinico/strumentale e diagnosi (5-7, 19, 20)

1.1. Anamnesi ed esame obiettivoNella clinica le priorità sono la valutazione 1) della pervietà delle vie aeree, 2) dello stato mentale, 3) dello stato di idratazione, 4) dello stato cardiovascolare e della funzionalità renale, 5) della eventuale presenza e sede di infezioni.La presenza di compromissione della pervietà delle vie aeree, dell'attività respiratoria o cardiaca determinerà l'applicazione degli algoritmi secondo BLS ed ACLS, cui si rimanda.

1.2. Approccio diagnostico e di laboratorio1.2.1. Esami da eseguire immediatamente

Nel sospetto clinico di DKA o HHS i più rapidi test di conferma da eseguire, anche al letto del paziente o durante il trasporto in ambulanza, sono la glicemia capillare (HGT) e l’esame urine, mediante striscie reattive. Quest’ultimo permette la valutazione qualitativa della glicosuria e della chetonuria, oltre alla presenza di nitriti e leucociti.

(Grado di raccomandazione: C)6, 7

L’esame delle urine non permette una valutazione quantitativa della glicemia e della chetonemia. La glicosuria poco correla con la glicemia, inoltre, il metodo standard al nitroprussiato, per il dosaggio dei chetoni, rileva solo l’acetoacetato e non il β-Idrossibutirrato. Il rapporto β-Idrossibutirrato/acetoacetato, elevato nelle fasi iniziali della DKA si inverte nel corso del progressivo compenso con la terapia, ciò causa un ulteriore incremento della chetonuria.


Quando possibile si raccomanda il dosaggio del β-Idrossibutirrato ematico, oggi anche possibile su sangue capillare.

1.2.2. Esami da eseguire appena possibileSono ben codificati gli accertamenti necessari per un corretto approccio diagnostico terapeutico della DKA e HHS (Tabella 9).Alcuni algoritmi permettono il calcolo del sodio e potassio corretti, dell’osmolarità plasmatica, dell’anion gap e del deficit di liquidi (Tabella 10)

(Grado di raccomandazione: C)5, 6, 7

Tabella 9 Accertamenti diagnostici in DEAEsami di laboratorio Valori da calcolare Ricerca fattori precipitanti

Glicemia

Azotemia

Creatinina

Na+, K+ e Cl-

EGA arteriosa

Emocromo + formula

Es. Urine

Osmolarità plasmatica

Anion Gap

Deficit di liquidi

Na+ e K+ corretti

Prelievi per coltura, Rx torace (nel sospetto clinico di infezione in atto)

ECG

Indici di citolisi epatica e colestasi, amilasi, lipasi, enzimi cardiaci (nel sospetto clinico)

Coagulazione

19


DIABETE



Tabella 10 Formule calcolo deficit liquidi ed elettrolitiParametro Formula Note

Osmolarità plasmatica effettiva(v.n. 285 ± 5 mOsm/l)

2 x [Na+] + glucosio 18 Usare il Na+ non corretto

Deficit di liquidi (litri) Peso (Kg) x 0.6 ([Na corr.] -1) 140

Correzione del sodio(v.n. 135-145 mEq/l)

Na+ x [(glicemia - 100)] x 1.6100

La sodiemia si riduce di 1.6 mEq/l per ogni aumento di glicemia di 100 mg/dl > 100

Correzione del potassio(v.n. 3.5 - 4.5 mEq/l) K+ - [(7.4-pH) x 0,6]

Ogni variazione di 0.1 di pH da 7.4 provoca la modificazione inversa di 0.6 del K+

GAP anionico (v.n. 10mEq/l) [Na+ - (Cl- + HCO3)]

Deficit di K+ (mEq/l) (v.n. 3.5 - 5.5) Peso x (4.5 – K+) x 0.36 Usare K+ corretto per pH e peso in Kg

Deficit di Na+ (v.n. 135 - 145) Peso x (140-Na+) x 0.6 Usare Na+ corretto per glicemia

1.2.3. Variazioni dell’equilibrio acido/baseNella DKA e HHS possono coesistere più alterazioni dell'equilibrio acido/base. A causa di una concomitante chetosi o presenza di acido lattico, circa il 50% dei pazienti con HHS può presentare un'acidosi metabolica ad aumentato AG, il 50% dei soggetti con DKA si presenta con un’acidosi ad aumentato AG, mentre l’11% ha un normale AG, negli altri casi l’acidosi è mista. Il pH plasmatico può anche essere normale o indicare una prevalente alcalosi respiratoria o metabolica (vomito o uso di diuretici).

1.2.4. Trappole di laboratorioL’ipertrigliceridemia severa determina una falsa riduzione della glicemia e della sodiemia se misurate con test volumetrici o particolari diluizioni. L’acetoacetato interferisce con la metodica colorimetrica e causa un falso aumento della creatinina. Nella DKA è spesso presente un incremento della amilasemia di origine extra-pancreatica così come una leucocitosi neutrofila in assenza di infezioni.Il dosaggio della HbA1c non è necessario per la diagnosi e terapia della DKA e HHS.


2. Diagnosi e diagnosi differenziale

Alcuni criteri empirici per la diagnosi di DKA e HHS sono elencati nella Tabella 8.(Grado di raccomandazione: C)6

La DKA e la HHS devono essere differenziate dalle altre cause di acidosi, chetoacidosi o alterazioni dello stato di coscienza. In tutti gli altri casi di acidosi la glicemia dovrebbe essere normale o ridotta (Tabelle 11 e 12), occorre tener presente che come l’acidosi lattica può associarsi alla DKA e HHS, anche un soggetto diabetico può essere affetto da altre cause di acidosi o alterazioni dello stato mentale.


20


DIABETE



Tabella 11 Diagnosi differenziali con DKA e HHS

1) Altre cause di chetosi• Chetoacidosi alcolica, (AKA) nell'etilista cronico e/o in seguito ad un abbondante ingestione di alcolici con

nausea, vomito e digiuno prolungato.• Chetosi da digiuno prolungato

2) Acidosi ad elevato AG• Insufficienza renale• Acidosi lattica, per definizione acido lattico > 5 mmol/l.• Intossicazioni acute da salicilati, soprattutto nei bambini (disturbo misto dell'equilibrio acido-base, assenza

di chetoni, conferma con il dosaggio della salicilatemia)• Intossicazione da metanolo (dato anamnestico, disturbi gastroenterici e della visione, dosaggio

metanolemia)• Intossicazione da glicole etilenico• Rabdomiolisi

3) Altre cause di alterazioni della coscienza

Tabella 12 Caratteristiche differenziali acidosi e comi metabolici

Dig

iuno

DK

A

Ac.

latti

ca

Insu

ff. r

enal

e

AK

A

Salic

ilati

Met

anol

o G

licol

e

HH

S

Ipog

licem

ia

Rab

do-m

iolis

i

pH N ↓ ↓ Lieve ↓ ↓ o ↑ ↓ o ↑ ↑ N N Lieve ↓ o ↓↓

Glicemia N ↑ N N N o ↓ N o ↓ N ↑↑ ↓ N

Glicosuria Neg. ++ Neg. Neg. Neg. Neg.* Neg. ++ Neg. Neg.

Chetonuria ↑ ↑↑ N N ↑ o ↑↑ N N N o ↑ N N

AG Lieve ↑ ↑ ↑ Lieve ↑ ↑ ↑ ↑ N N ↑↑

Osmolarità N ↑ N ↑ N N ↑↑↑↑ >

330mOsm/kg

N N o lieve ↑

Altro

A volte falsa pos

per glicole

etilenico

Lattato siero > 7 mmol/l

Urea > 200 mg/dl

Pos per salicilati plasma

Pos nel plasma

Mioglobinuria

Emoglobinuria

N = normale. * a volte i salicilati o loro metaboliti possono dare falsa positività per glicosuria

21


DIABETE



TERAPIA DELLE EMERGENZE IPERGLICEMICHE (5, 6, 7, 8, 9, 19, 21, 22, 23)

Metodologia e obiettiviLe terapie della DKA e HHS seguono fondamentalmente schemi simili e possono essere entrambe distinte in due fasi successive. La prima fase inizia al momento della diagnosi e prosegue sino a che la glicemia è corretta uguale o < 250 mg/dl nella DKA e 300 mg/dl nell'HHS, consiste in idratazione, infusione insulinica e iniziale correzione elettrolitica. La seconda fase, che inizia quando la glicemia è uguale o < 250 mg/dl nella DKA e 300 mg/dl nell'HHS, consiste nella somministrazione ev di soluzione glucosata 5% (raramente 10%) e insulina, in doppia via a dosi variabili in base alla glicemia, lo scopo è quello di favorire la risoluzione della chetoacidosi nella DKA e, sia nella DKA sia nella HHS, di evitare un calo troppo rapido dell'osmolarità (rischio di edema cerebrale, specie nei bambini).Gli obiettivi terapeutici per la DKA e HHS sono indicati nella Tabella 13.

Tabella 13 Obiettivi della terapia della DKA e HHS

a) Ripristino del volume circolante e della perfusione tissutaleb) Riduzione della glicemia e dell'osmolarità plasmaticac) Scomparsa della chetosid) Correzione delle alterazioni elettrolitichee) Identificazione e trattamento delle cause precipitantif) Frequente monitorizzazione del paziente

1. PRIMA FASE1.1. Terapia idratante

La terapia idratante è fondamentale nel trattamento della DKA ed è la principale terapia della HHS la cui fisiopatologia è caratterizzata dalla disidratazione ipertonica. Il ripristino del volume circolante, da solo, riduce l’ipertonicità e la secrezione degli ormoni della controregolazione, la conseguente riduzione (10-15%) della glicemia abbassa la glucotossicità e migliora la funzionalità beta cellulare.

La terapia reidratante nella DKA e nella HHS non deve essere procrastinata in attesa della conferma di laboratorio. Il grado di deficit di acqua e sodio dipende dalla durata dell'iperglicemia, dalla funzionalità renale e dall'introito precedente per via orale di acqua e soluti


L’uso di soluzioni isotoniche o ipotoniche è ancora dibattuto, tuttavia, poiché la soluzione di NaCl 0.9% è ipotonica rispetto al comparto extracellulare, vi è accordo comune, sia nella DKA sia nella HHS, riguardo all’utilizzo di soluzione salina isotonica per i primi 1.000 ml infusi nella prima ora. Successivamente possono essere utilizzate soluzione isotonica o ipotonica (NaCl 0,9% o 0,45%) in base allo stato osmolare, emodinamico, ed alla diuresi.In caso di ipotensione o deficit di liquidi > 10% del peso corporeo la quantità di soluzione salina da infondere nella prima ora può essere raddoppiata.

22


DIABETE



In caso di pazienti anziani o in precario compenso emodinamico la quantità di liquidi infusi nelle prime ore può essere dimezzata, è raccomandato il controllo dello stato emodinamico con PVC.


1.1.1. Terapia reidratante nella DKA (quantità e velocità dell’infusione)Nella DKA, dopo l’infusione dei primi 1.000 ml di soluzione isotonica nella prima ora, in base al calcolo dell’osmolarità e del deficit di liquidi, possono essere infusi fino a 5.000 ml nelle 8 ore successive, l’idratazione potrà essere completata in 12-24 ore. La velocità di infusione sarà variabile da 200 a circa 600 ml/h (Tabella 14). L’utilizzo di soluzioni ipotoniche è raccomandato solo quando la sodiemia è > 155 mEq/l (la sodiemia maggiormente elevata evita una caduta rapida dell’osmolarità in seguito alla riduzione glicemica).


Tabella 14: Velocità di infusione nella DKA (fino a glicemie > 250 mg/dl)Deficit totale Infusione 1a ora Infusione 2a8a ora Volume totaledi liquidi (ml) Velocità (ml/h) Velocità (ml/h) Volume infuso infuso (ml)

2500 1000* 200 1400 24003000 1000* 300 2100 31003500 1000* 350 2450 34504000 1000* 400 2800 38004500 1000* 500 3500 45005000 1000* 550 3850 4850

* In caso di pazienti anziani o cardiopatici è preferibile ridurre la dose a 500 ml/h (totale infusione nelle prime due ore 1000 ml)

1.1.2. Terapia reidratante nella HHS (quantità e velocità dell’infusione)Nella HHS, dopo l’infusione dei primi 1.000-2000 ml di soluzione isotonica nella prima ora, per evitare le conseguenze di un brusco calo dell’osmolarità (edema cerebrale) la correzione del deficit di liquidi deve essere del 10% del peso corporeo nelle prime 24 ore, fino ad un massimo di circa 8.000 ml, la perdita totale di fluidi sarà ripristinata nelle 36-72 ore successive, a volte anche in 5-7 giorni. La velocità di infusione sarà variabile da 100 a 300 ml/h (Tabella 15). Si raccomanda l’utilizzo di soluzioni ipotoniche solo alla comparsa della diuresi (> 100 ml/h) e quando l’osmolarità è > 310 mosm/l.


Tabella 15: Velocità di infusione nella HHNS (fino a glicemie > 300 mg/dl)

Deficit totale Infusione 1a 2a ora § Infusione 3a 24a ora Volume totaledi liquidi

(litri) Velocità (ml/h) Volume infuso Velocità (ml/h) Volume infuso infuso (ml)

7-8 1000* 2000* 120 2650 46509-10 1000* 2000* 150 3300 530011-12 1000* 2000* 200 4400 640013-14 1000* 2000* 250 5500 750015-16 1000* 2000* 300 6600 8600

* In caso di pazienti anziani o cardiopatici è preferibile ridurre la dose a 500 ml/h (totale infusione nelle prime due ore 1000 ml)§ Se sono ancora presenti ipotensione o alterazioni gravi dello stato di coscienza, si prosegue con 1.000 ml/h fino alla 3a ora

23


DIABETE



1.1.3. Paziente pediatricoNel paziente pediatrico (< 20 anni d'età) occorre maggiore cautela nell'espansione della volemia per il rischio di edema cerebrale. Iniziare con l’infusione di 10-20 ml/kg nella prima ora, ripetibile nel paziente severamente disidratato senza superare i 50 ml/Kg durante le prime 4 ore. Correggere il deficit entro le prime 48 ore, evitando riduzioni dell'osmolarità > 3 mOsm/Kg/h

1.2. Terapia insulinicaLa terapia insulinica è essenziale nel trattamento della DKA, assieme all’idratazione riduce la glicemia, l’osmolarità e l’insulino resistenza, ma, soprattutto riducendo la chetogenesi da FFA, migliora lo stato di acidosi metabolica.

(Grado di raccomandazione: A)5, 6, 7, 21, 22

Nella HHS, con la sola idratazione, è possibile ottenere un calo della glicemia anche di 80-200 mg/h, pertanto, eccetto i casi con associata chetoacidosi, la terapia insulinica, benché importante, riveste un ruolo minore, in particolare nella HHS occorre evitare un calo troppo brusco della glicemia e quindi dell’osmolarità.

Gli schemi insulinici per la DKA e HHS sono fondamentalmente simili, sono stati proposti diversi schemi con somministrazione insulinica sc, im o ev, per uniformare e semplificare le procedure si è scelto uno schema infusivo endovenoso, in caso di DKA lieve è possibile utilizzare uno schema insulinico sottocute (Tabella 16).

(Grado di raccomandazione: L)Non esistono ancora studi validati riguardo all’utilizzo degli “analoghi” ad azione rapida nel trattamento della DKA o HHS.

1.2.1. Schema di terapia insulinica nella DKA e HHSSia nella DKA sia nella HHS si raccomanda di iniziare la terapia insulinica solo quando è disponibile il dato laboratoristico degli elettroliti plasmatici e solo se il Potassio è > 3,3 mEq/l.

(Grado di raccomandazione: C)5, 6, 7 Iniziare con un bolo endovena di insulina regolare (0.15 UI/Kg), seguito dalla infusione ev continua di insulina regolare 0.1 UI/kg/h (5-7 UI/h negli adulti) (Tabella 16), il calo glicemico atteso è di 50-70 mg/dl/h; se inferiore, ricontrollata l'adeguatezza della terapia reidratante, la velocità dell'infusione insulinica può essere raddoppiata ogni ora, se il calo è maggiore di quanto atteso, soprattutto nella HHS, è raccomandabile dimezzare la velocità di infusione.

24


DIABETE



Tabella 16 Schema somministrazione di insulina DKA e HHS*Tempo Bolo ev Sol. Fisiologica 500 cc +

Insulina regolare 50 UI (0,1 U/ml)Inizio, dopo riscontro valori elettroliti 0,15 UI/Kg 50-70 ml/h (circa 0,1 UI/Kg/h)

DKA fino a glicemia > 250 mg/dl ---Se riduzione glicemia < 50-70 mg/dl/h, raddoppiare velocità infusione

HHS fino a glicemia > 300 mg/dl --- Se riduzione glicemia > 50-70 mg/dl/h, dimezzare velocità infusione

Bolo sc Insulina regolare sc

DKA lieve 0.4-0.6 UI/Kg 0.1 UI/Kg/h

* DKA fino a glicemia ≤ 250 mg/dl, HHS fino a glicemia ≤ 300 mg/dl

1.2.2. Paziente pediatricoNel paziente pediatrico (< 20 anni d'età) non effettuare il bolo, iniziare subito con l’infusione di insulina regolare 0.1 U/kg/h sino alla risoluzione dell'acidosi (pH > 7.3, HCO3- > 15 mEq/l), dimezzare la dose in infusione fino al momento di iniziare la terapia sottocute.


1.2.3. Terapia insulinica sottocute nella DKA lieveIn caso di DKA lieve, quando sia possibile il trattamento in strutture di terapia non intensiva, può essere utilizzato uno schema con insulina regolare sc. (Tabella 16).


2. SECONDA FASEGLUCOSIO E INSULINAL’obiettivo principale di questa terapia è quello di mantenere livelli glicemici più elevati in modo da evitare la brusca caduta dell’osmolarità plasmatici. Nella DKA, inoltre, le elevate concentrazioni plasmatiche di insulina inibiscono la lipolisi contribuendo alla progressiva riduzione della chetoacidosi.

2.1. Glucosio/insulina nella DKAQuando i livelli glicemici sono < o uguali a 250 mg/dl l'idratazione deve continuare con soluzione glucosata 5% a velocità di infusione variabile fra 150-250 ml/h, in base al deficit di liquidi, l’insulina sarà infusa in seconda via in base ai valori della glicemia e alla velocità di infusione della glucosata (Tabella 17)24. Se occorre ridurre l’infusione di liquidi, può essere somministrata glucosata 10% a velocità ridotta.

Si raccomanda di mantenere la glicemia fra 150 e 200 mg/dl almeno per 12-24 ore. (Grado di raccomandazione: C)5, 6, 7, 21, 22

Tabella 17 Schema insulina/glucosio DKAGlicemia Glucosata 5% Soluzione Fisiologica 500 cc + Insulina 50 UI

Mg/dl ml/h ml/h UI/h UI/gr (circa)

< 150 150-250 5-15 0.5-1.5 0,1

150-200 150-250 10-30 1-3 0,2

25


DIABETE



200-250 150-250 15-45 1.5-4.5 0,3

250-300 150-250 30-90 3-9 0,6

> 300 150-250 60-180 6-18 1,2

(Grado di raccomandazione: C)24

2.2. Glucosio/insulina nella HHSSi raccomanda di evitare un brusco calo della glicemia. Iniziare l’infusione di soluzione glucosata 5% quando la glicemia è < o uguale a 300 mg/dl. L'infusione di insulina, in base allo schema della Tabella 17 deve essere prudente, si raccomanda di iniziare dalle velocità infusive più basse e di mantenere la glicemia fra 250 e 300 mg/dl almeno per 24-36 ore.

(Grado di raccomandazione: C)5, 6, 7, 21, 22, 24

2.3. Reintegrazione del potassio Sia la DKA sia la HHS si associano ad un marcato deficit di potassio secondario all’iperaldosteronismo da ipovolemia, alla aumentata escrezione urinaria per la diuresi osmotica e iperchetonemia, all’alterato scambio intra-extracellulare secondario all’acidosi ed al deficit insulinico. La potassiemia può essere, in una fase iniziale, falsamente elevata, si riduce con l’idratazione e la somministrazione di insulina.


Nei pazienti con ipopotassiemia iniziale si raccomanda di iniziare la somministrazione di potassio prima di quella dell’insulina, non somministrare insulina con potassiemia < 3.3 mEq/l . Si raccomanda di non iniziare la somministrazione di potassio a valori di potassiemia > 5.5 mEq/l

Non somministrare più di 40 mEq di potassio nella prima ora, successivamente infondere 20-30 mEq per ogni 1.000 ml di liquidi infusi, con l’obiettivo di mantenere la potassiemia tra 4 e 5 mEq/l (Tabella 18). Per prevenire ipercloremia e ipofosfatemia, il potassio deve essere somministrato per 2/3 come cloruro e per 1/3 come fosfato.


Tabella 18 Schema somministrazione di potassio DKA e HHSPotassiemia mEq/l Quantità di potassio (mEq)/h

in 1.000 cc liquidi infusi> 5.5 0

3.3 – 5.5 20 –30

< 3.3 40 nella prima ora20 – 30 dalla seconda ora

Si raccomanda, durante l'infusione di potassio, di monitorare il ritmo cardiaco nei pazienti ipokaliemici o con ritmi anomali (a parte la tachicardia sinusale).

2.4. Paziente pediatrico

26


DIABETE



Nel paziente pediatrico occorre mantenere la potassiemia tra 3.5 e 5 mEq/l, le dosi da somministrare sono lievemente superiori a quelle dell’adulto (30-40 mEq/l e 40-60 mEq/l se K < 3.5, 2/3 KCl, 1/3 KPO4).

3. SOMMINISTRAZIONE DI BICARBONATO NELLA DKAControverse sono le opinioni riguardo alle indicazioni sulla somministrazione di bicarbonato per correggere l’acidosi metabolica della DKA. Di norma la risoluzione della chetosi corregge di riflesso l’acidosi della DKA, i bicarbonati peggiorano l'ipokaliemia e l'acidosi intracellulare (per aumento della produzione di CO2), rallentano il metabolismo dei chetoacidi e favoriscono l'acidosi paradossa nel SNC.Se pH > 7 non vi è alcuna indicazione all’uso del bicarbonato


L'unica chiara indicazione all'uso del bicarbonato ev è l'iperkaliemia a rischio di vita .(Grado di raccomandazione: A)5, 6, 7, 22

A pH di 6.9-7 si suggerisce la somministrazione di bicarbonato 50 mmol (1 fl 50 ml di NaHCO3 8,4% in 250 cc di acqua sterile per infusioni), a pH < 6.9 somministrare 100 mmol di bicarbonato (Tabella 19).In caso di somministrazione di bicarbonato, se K < 5.5 mEq/l, aumentare la quantità di potassio infuso (KCl 15 mEq per ogni 50 mmol di bicarbonato somministrata).


3.1. Paziente pediatricoNon esistono studi clinici randomizzati nel paziente pediatrico, si suggerisce se pH iniziale < 7.0 di ripetere la misurazione dopo bolo di liquidi in 1 ora, se ancora < 7.0 somministrare 1-2 mEq/kg di NaHCO3, sostituendo l'idratazione in corso con NaCl 0.45% contenente il bicarbonato e l'eventuale supplemento di potassio.


Tabella 19 Schema somministrazione NaCO3pH plasmatico Quantità (mmol)

velocità infusione NaHCO3-

≥ 7.0 No bicarbonato6.9 - 7 50 mmol in 250 cc H2O (200 ml/h)< 6.9 100 mmol in 500 cc H2O (200 ml/h)

4. SOMMINISTRAZIONE DI FOSFATO NELLA DKA E HHSNella DKA esiste sempre un deficit di fosfato che, in genere, si evidenzia solo dopo l'inizio della terapia insulinica. L’ipofosfatemia importante può comportare marcata astenia muscolare, depressione dei muscoli respiratori e cardiaco, e anemia.La somministrazione del potassio come sale di fosfato (1/3 della quantità di K da infondere) ha una chiara indicazione nella DKA, eccetto che per K > 5.5 mEq/l. Se i livelli di fosforo plasmatici sono < 1 mg/dl e, soprattutto, in presenza di depressione respiratoria o miocardica, l’infusione di KPO4 può essere aumentata fino a 30-40 mEq per ogni 1.000 ml di soluzione infusa. L'eccessiva somministrazione di fosfato può determinare ipocalcemia.


27


DIABETE



La somministrazione di K come sale di fosfato nella HHS, in assenza di chetosi, ha minori indicazioni.

5. SOSPENSIONE DELLA TERAPIA INFUSIONALE

5.1. Sospensione infusioni DKANella DKA il parametro principale per la sospensione della terapia infusionale è la risoluzione dello squilibrio acido/base e la possibilità del paziente ad alimentarsi.La risoluzione dell’iperglicemia, di per sè, non è un criterio valido per la sospensione della terapia infusionale. Si raccomanda la sospensione della terapia infusionale solo quando sono presenti almeno due delle seguenti condizioni:

• Bicarbonati plasmatici ≥ 18 mEq/l• PH venoso ≥ 7.3• AG < 12-14 mEq/l

(Grado di raccomandazione: C)5, 6, 7, 21, 22

5.2. Sospensione infusioni HHSNella HHS la sospensione della infusioni può essere attuata dopo almeno 24-36 ore ed in base allo stato di idratazione e di coscienza del paziente:

• Osmolarità < 315 mosm/l• Paziente vigile


5.3. Parametri di follow-upDurante le prime fasi della terapia, fino alla stabilizzazione del quadro clinico, della chetosi e della disidratazione (vedi § 2.4), occorre monitorare frequentemente alcuni parametri (Tabella 20)


Si raccomanda con forza la ricerca accurata di patologie concomitanti e/o scatenanti (vedi §§ 1.1 e 1.2).

Tabella 20 Parametri follow-upParametri Tempi

Stato emodinamico, bilancio idrico, stato mentale Ogni ora

HGT Ogni ora

Glicemia, elettroliti, urea, creatinina, EGA venoso (AG, pH) Ogni 2-4 ore

Potassio plasmatico < 3.3 o > 5.5 mEq/l Ogni ora

Sodio plasmatico < 130 o > 155 mEq/l Ogni ora

28


DIABETE



6. TERAPIA SUCCESSIVA ALLA INFUSIONALE

Criteri generaliL’emivita dell'insulina regolare, somministrata ev è breve (la sua azione decade rapidamente in 1 ora e scompare dopo 3-4 ore), pertanto, una brusca interruzione della sua infusione favorisce la recidiva della DKA o HHS.


In caso di digiuno prolungato, nonostante la risoluzione della DKA o HHS, si deve proseguire con l’infusione di insulina/glucosio.Prima di sospendere l’infusione (30’ prima) si raccomandata la somministrazione di insulina regolare sc. Nella Tabella 21 è proposto uno schema guida alla terapia insulinica (5). In seguito alla sospensione della terapia infusionale è preferibile iniziare con le dosi di insulina sottocute più elevate (terzo riquadro) passando alle dosi inferiori in caso di ipoglicemie. Lo schema può essere utilizzato in caso di digiuno per brevi periodi.

(Grado di raccomandazione: L)Si raccomanda di controllare la glicemia capillare almeno ogni 2-4 ore.


Tabella 21 Schema insulina sottocute nel paziente a digiuno

Glicemia (mg/dl) Insulina regolare (UI) Insulina regolare UI(Insuccesso)

< 150 0 0151 – 200 2 5201 – 250 3 10251 – 300 5 15

> 300 6 20

Quando il paziente è in grado di riprendere l'alimentazione iniziare uno schema insulinico ottimizzato (3 o più somministrazioni al giorno) con insulina regolare ed intermedia, la dose insulinica giornaliera è normalmente di 0.5-1 U/Kg di cui 50% come insulina basale. Alcuni schemi guida sono indicati nella Tabella 22, adattati alle nostre abitudini alimentari, essi prevedono la somministrazione di insulina regolare ai pasti e intermedia serale (24).In questi schemi l’insulinemia basale è la somma dell’azione dell’intermedia serale più l’effetto della durata di 6-8 ore dell’insulina regolare.


Tabella 22 Schema insulina sottocute in ripresa dell’alimentazione

Insulina regolare (UI) Insulina intermedia (UI)Glicemia mg/dl Colazione Pranzo Cena Ore 22:00

< 70 0 2 2 071 – 100 0 3 3 0101 – 150 2 4 4 0151 – 200 4 6 6 0201 – 250 6 8 8 2251 – 300 8 10 10 4

29


DIABETE



> 300 10 12 12 6

Si raccomandata l'educazione del paziente, nella corretta esecuzione della terapia prescritta e all’autocontrollo glicemico.


Nei pazienti con DM tipo 2 la terapia insulinica deve essere mantenuta solo nei casi in cui è controindicata la terapia con OHA o sola dieta, meno di 1/3 dei pazienti con HHS richiedono la terapia insulinica alla dimissione (25).


Il passaggio dalla terapia insulinica a quella con OHA richiede controlli successivi ed allunga inevitabilmente la degenza, è preferibile pertanto dimettere il paziente in terapia insulinica, il centro diabetologico di riferimento potrà rivalutare il trattamento in regime ambulatoriale.


7. ALTRE TERAPIESi raccomanda la profilassi della malattia tromboembolica con dosi di eparina a basso peso molecolare nei pazienti ad alto rischio.

(Grado di raccomandazione: A)

Non esistono indicazioni alla profilassi antibiotica, la terapia antibiotica deve essere instaurata nel sospetto o certezza di un’infezione concomitante, la scelta del tipo di antibiotico dipende dal sospetto clinico, soprattutto in caso di infezioni è importante un’attenta valutazione dello stato di disidratazione.

(Grado di raccomandazione: C)

30


DIABETE



CRITERI DI RICOVERO E GESTIONE AMBULATORIALE(Grado di raccomandazione: L)

La terapia della DKA e HHS deve essere iniziata in DEA, la risposta iniziale e la velocità nel miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio guideranno le scelte successive, ricovero e reparto di ricovero, invio in ambulatorio o Day Hospital diabetologico.In ogni caso il precoce coinvolgimento del diabetologo è correlato ad una degenza più breve.

(Grado di raccomandazione: B)1. Ricovero in Unità Terapia Intensiva

Ipotensione, oliguria ed alterazioni dello stato mentale, scarsamente responsivi alla terapia, la necessità di monitorare lo stato emodinamico, una severa iperosmolarità (> 320 mosm/l), acidosi marcate e/o gravi patologie concomitatnti e/o scatenanti, impongono il ricovero in Medicina d’Urgenza o altra unità di terapia intensiva.

2. Ricovero in degenza ordinariaL’età avanzata del paziente e soprattutto la scarsa possibilità di assistenza domiciliare, la concomitanza di patologie importanti che rientrano, di per se, nei criteri di ricovero, sono tutte indicazioni al ricovero in degenza ordinaria (medicina, geriatria, diabetologia).

3. Accesso in day hospital o ambulatorio di diabetologiaNei altri casi, la fase acuta può essere risolta in DEA oppure in Day Hospital di Diabetologia (se presente nella ASL), successivamente il paziente può essere dimesso ed inviato in “accesso diretto” al Servizio di Diabetologia Ambulatoriale.

31


DIABETE



COMPLICANZE DELLA DKA E HHS NELLA FASE ACUTA (4-9, 22, 23)

1. IpoglicemiaLa terapia insulinica, in particolare se troppo aggressiva e più frequentemente nella HHS, può comportare episodi ipoglicemici, con aumento del rischio di mortalità e CVD.Le ipoglicemie possono essere evitate controllando frequentemente la glicemia, anche con HGT, iniziando l’infusione di insulina/glucosio (seconda fase della terapia) quando la glicemia è < 250 nella DKA o < 300 nella HHS.

(Grado di raccomandazione: A)4, 9, 22, 23

Si raccomanda di mantenere i livelli glicemici a 150-200 mg/dl per 12-24 ore nella DKA e, soprattutto, a 250-300 mg/dl per almeno 24-36 ore nella HHS.

2. IpopotassiemiaLa somministrazione di insulina, soprattutto se associata alla somministrazione di bicarbonato, aggrava il deficit di potassio.Iniziare la terapia insulinica solo dopo aver ottenuto il riscontro della potassiemia, seguire gli schemi per la somministrazione e controllo del potassio (Tabella 18).


3. Edema cerebraleNei soggetti adulti con DKA o HHS è una rara complicanza, più frequentemente può presentarsi nei pazienti pediatrici (1% dei casi di DKA).E’ la conseguenza del movimento osmotico dell'acqua nell'encefalo soprattutto se la riduzione dell'osmolarità plasmatica è troppo rapida, i fattori maggiori prognostici negativi sono la bassa CO2, gli alti valori di urea iniziali, il minor incremento della sodiemia durante la terapia. Clinicamente si presenta con deterioramento dello stato di coscienza, letargia, cefalea, comizialità, incontinenza sfinterica, bradicardia ed arresto respiratorio, l'evoluzione è rapida e la mortalità è elevata (40-90%).


La prevenzione consiste soprattutto nella lenta correzione dell'iperosmolarità e dell'iperglicemia, oltre al cauto utilizzo delle soluzioni iso o ipotoniche sulla base della sodiemia e dello stato emodinamico.


4. ARDSE’ una rara complicanza della terapia, legata anch’essa alle rapide variazioni osmotiche ed al carico di liquidi ev; il rischio è ridotto dalla cauta e lenta idratazione e correzione dell’osmolarità.


32


DIABETE



APPENDICE

33


DIABETE



FARMACI E CRITERI GENERALI DELLA TERAPIA IPOGLICEMIZZANTE

1. TERAPIA ORALE IPOGLICEMIZZANTI E NORMOGLICEMIZZANTII farmaci per la terapia orale dell’iperglicemia possono essere distinti in più categorie, i secretagoghi (stimolano la secrezione insulinica), quelli che riducono la resistenza periferica all’insulina e quelli che riducono l’assorbimento dei carboidrati (Tabella 23).

Tabella 23 Farmaci per la terapia orale del diabeteFarmaco Emivita

(ore)Durata azione

(ore)mg/cp Dose mg/die Nome commerciale

Sulfaniluree

Clorpropamide 35 24-72 250 125-500 Gliconorm, Diabinese

Glibenclamide 5 12-24 5 2,5-15 Daonil, Euglucon

Gliclazide 8 6-12 80 80-240 Diamicron, Diabrezide

Glipizide 6 16-24 5 2,5-30 Minidiab

Gliquidone 4 5-7 30 15-120 Glurenor

Glisolamide 6 10-12 5 2,5-15 Diabenor

Glimepiride 9 > 24 2 1-6 Amaryl, Solosa

Glinidi

Repaglinide 1-1.4 2-6 0,5-2 1,5-6 Novo-Norm

Nateglinide * Starlix

Biguanidi

Fenformina 7-15 4-6 50 - Cronoformin

Metformina 2-4 4-6 500-850 500-3000 Glucophage, Metforal

Thiazolidinedioni

Rosiglitazone 3-4 - 4 4-8 Avandia

Pioglitazone 3-4 - 15-30 15-30 Actos

Inibitori α-glucosidasi

Acarbose - - 100 100-300 Glucobay* Non ancora in commercio in Italia

1.1. Sulfaniluree e glinidi (secretagoghi) 26, 27, 28, 29

Si legano al recettore specifico (SUR) sulla beta cellula, bloccano i canali del K+ ATP-dipendenti, inoltre penetrano nella beta cellula e modificano i rapporti dei nucleotidi (ATP, ADP, …), stimolando pertanto la secrezione e il rilascio di insulina. L’aumentata secrezione

34


DIABETE



insulinica riduce la HGP, la lipolisi e la produzione di FFA, migliorando la sensibilità periferica all’insulina (riduzione della glucotossicità e lipotossicità).Le SU in particolare se a lunga durata d’azione, sono frequentemente causa di ipoglicemie, anche prolungate, è preferibile la loro somministrazione solo 1-2 volte al giorno.Le SU agiscono anche sui canali del potassio ATP-dipendenti in altri tessuti, in particolare possono influenzare il fenomeno del pre-condizionamento ischemico nel miocardio.La Glimepiride (SU) e la Repaglinide (glinide) hanno differenti affinità per porzioni del SUR, non penetrano nella beta cellula, stimolano la secrezione insulinica in relazione al pasto causando minori ipoglicemie, interferiscono in maniera minore sul fenomeno del pre-condizionamento. La Glimepiride, per la sua lunga durata d’azione, è da somministrare una sola volta die al pasto principale, differentemente la Repaglinide riduce soprattutto la glicemia post-prandiale e deve essere somministrata ai pasti.Glimepiride, Gliquidone e Repaglinide sono metabolizzate prevalentemente per via epatica, possono essere somministrate in caso di IRC lieve moderata.La Glimepiride, come la Gliclazide ed il Gliquidone, possiede un maggiore effetto antiaggregante piastrinico.

1.2. Biguanidi (26, 30, 31, 32, 33)

Riducono l’assorbimento intestinale di glucosio, riducono la produzione epatica di acidi grassi liberi, migliorano la sensibilità epatica e muscolare all’insulina riducendo la HGP ed aumentando l’utilizzazione muscolare del glucosio. Da sole non provocano ipoglicemie.La Fenformina è stata progressivamente abbandonata a causa del frequenza di acidosi lattica. La Metformina è la biguanide normalmente utilizzata, la frequenza di acidosi lattica è bassa (8,1/100.000) e solo quando utilizzata in soggetti a rischio (insufficienza epatica, respiratoria o renale), l’utilizzo di metformina è correlato ad una ridotta morbilità e mortalità totale e per CVD.

1.3. Associazioni sulfaniluree/biguanidiEsistono in commercio associazioni precostituite di SU e biguanidi, in particolare Glibenclamide o Clorpropamide con Metformina o Fenformina. Il loro utilizzo non permette una titolazione e somministrazione corretta dei principi attivi, costringendo ad un incremento della dose di SU per poter arrivare solo al 50% della dose massima di biguanidi.

1.4. Thiazolidiendioni (34, 35)

Attraverso la loro azione sui recettori nucleari PPARγ, stimolano la lipogenesi, riducono il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo, migliorano l’utilizzazione del glucosio nel muscolo e negli adipociti, riducono la HGP e migliorano la sensibilità all’insulina. Usati da soli non determinano ipoglicemie, sono controindicati nell’insufficienza epatica e nei cardiopatici di tutte le classi NYHA, attualmente possono essere distribuiti solo dall’ospedale (in fascia H).

1.5. Inibitori alfa glicosidasiBloccano l'azione delle disaccaridasi intestinali, riducono l’assorbimento dei disaccaridi (saccarosio, lattosio, ecc.) ed i picchi iperglicemici post-prandiali. Da soli non determinano ipoglicemie, se usati in associazione a SU, glinidi o insulina possono aumentare il rischio di ipoglicemie che possono essere corrette solo con l’assunzione di monosaccaridi per os o glucosio ev o glucagone.

35


DIABETE



2. INSULINAOrmai numerosi sono i tipi di insulina disponibili in commercio, possono essere distinti in insulina umana o monocomponente e analoghi dell’insulina (Tabelle 24 e 25)

Tabella 24 Tipi di insulina Umana o MonocomponenteInsulina Inizio Max azione (h) Durata (h) Nomi commerciali

Regolare 30-60’ 2-3 6-8 Actrapid, Humulin R

Intermedia (NPH) 2-4 6-10 14-18 Protaphane,Humulin I

Lenta (Zn-insulina) 3-4 6-12 16-20 Humulin L, Monotard HM

Ultralente 6-10 10-16 > 24 Ultratard, Humulin U

Premiscelate: rapida + intermedia (ex 30/70, 50/50, etc) Actraphane o Humulin

Tabella 25 Tipi di Analoghi dell’insulinaInsulina Inizio Max azione (h) Durata (h) Nomi commerciali

Lispro 15-30’ 30-90’ 4-6 Humalog

Aspart 15-30’ 30-90’ 4-6 Novo-Rapid

Glargina - 4 18-24 Lantus

2.1. Insulina regolareL’insulina regolare o “rapida” permette di ottenere un picco relativamente precoce, simula, ma non perfettamente il picco insulinemico post-prandiale, l’inizio d’azione è ritardato e possiede una “coda” ipoglicemizzante di 5-8 ore.Deve essere somministrata almeno 30’ prima dei pasti e può provocare ipoglicemie tardive.

2.2. Insuline ritardoLe insuline cosiddette “ritardo” (isofano, lenta, ultralenta) sono preparazioni di insulina in sospensione, pertanto devono essere miscelate prima di ogni somministrazione ed hanno una notevole variabilità giornaliera del profilo d’azione.La loro curva d’azione non è piatta, in particolare l’insulina NPH presenta un picco prolungato che inizia dopo 2 ore dalla somministrazione.

2.3. Analoghi rapidiGli “analoghi” dell’insulina ad azione rapida (Lispro e Aspart) derivano da sostituzioni di alcuni aminoacidi nella molecola stessa dell’insulina. Queste modifiche strutturali facilitano la rapida monomerizzazione dell’insulina dai depositi sottocutanei, ottenendo una rapida e breve durata d’azione ed un picco molto precoce. Il loro utilizzo permette di ottenere una curva insulinemica ai pasti più fisiologica, riducendo il rischio di ipoglicemia nelle fasi interprandiali. Passando da insulina regolare agli analoghi rapidi le unità da somministrare sono, almeno inizialmente, le stesse.

2.4. Analoghi lentiSimilmente agli “analoghi brevi”, modifiche della molecola insulinica, con aminoacidi o acidi grassi, hanno consentito di produrre insuline ritardo (Glargina o Detemir) a rilascio

36


DIABETE



costante per 18-24 h. Questi analoghi sono utilizzabili per ottenere una curva insulinemica basale, simile a quella fisiologica.L’insulina Glargina è l’unica in commercio in Italia (Fascia HRR).

3. SCHEMI DI TERAPIA (35, 36, 37, 38)

La riduzione dei livelli glicemici, a digiuno e post-prandiali, più vicini a valori normali, riduce significativamente il rischio di complicanze microvascolari, l'ottimizzazione dell'assetto lipidico e della PAO riduce la frequenza di CVD. E’ molto probabile che per ottenere un miglioramento della morbilità e mortalità per CVD occorra un compenso glicemico ancora più stretto di quello necessario per la microangiopatia.Tutti i pazienti diabetici dovrebbero ricevere uno schema di dieta individualizzatoparticolarmente efficace nei tipo 2 soprappeso/obesi.I parametri del compenso glicemico sono ormai considerati univoci dalle linee guida internazionali (Tabella 26) e tengono conto del rischio di microangiopatia e CVD.

Tabella 26 Criteri di compenso glicemico (ADA)Livelli di controllo glicemico raccomandati nel Tipo 1 e 2 (mg/dl)

OttimoBasso rischio

BuonoRischio CVD

ScarsoRischio Microangio

HbA1c (% della Hb) < 6.5 > 6.5 > 7.5

FBG (glicemia a digiuno) < 110 ≥ 110 > 125

Glicemia post-prandiale < 135 ≥ 135 > 160

3.1. DIABETE TIPO 2Nell’approccio terapeutico del diabete tipo 2 è stato proposto uno schema a tappe con un’attesa di 2-4 mesi per passare alla tappa successiva.Sebbene importante dal punto di vista metodologico, si ritiene che, tenendo conto dell’età e delle condizioni del paziente e soprattutto degli obiettivi di compenso, sia possibile derogare dallo schema, riducendo i tempi o il numero delle tappe.Durante le varie tappe si raccomanda un controllo glicemico stretto anche domiciliare.In caso di grave scompenso glicometabolico o di patologie intercorrenti si raccomanda il trattamento con insulina.

3.1.1. DietaUn programma dietetico adeguato, l’esercizio fisico ed il controllo dei fattori di rischio associati, sono i cardini della terapia del diabete tipo 2.

3.1.2. Monoterapia con OHASi suggerisce di iniziare terapia con OHA quando FBG > 180 mg/dl. La metformina è il farmaco di prima scelta, soprattutto se BMI > 25, è possibile anche il suo utilizzo in soggetti con BMI < 25. Nei soggetti con BMI < 25, come prima scelta sono consigliate le SU o ancor meglio le glinidi, si raccomanda di porre attenzione alla possibile presenza di diabete autoimmune ad insorgenza in età adulta.L'Acarbosio può essere aggiunto alla dieta per migliorare il controllo glicemico.

37


DIABETE



I tiazolidinedioni (fascia HRR) hanno, per ora, limitazioni terapeutiche ministeriali rigide, non possono essere utilizzati in monoterapia.

3.1.3. Associazione di OHAIn caso di fallimento della monoterapia, titolata al dosaggio massimo consigliato, è possibile associare OHA di più classi: metformina a sulfaniluree, oppure metformina a repaglinide, oppure acarbosio con altri OHA. I tiazolidinedioni (fascia HRR), a causa delle limitazioni ministeriali, possono essere utilizzati solo in associazione o con metformina o con SU in caso di insuccesso terapeutico o intolleranza con questi due farmaci, non possono essere utilizzati in monoterapia o in associazione ad insulina.

3.1.4. Insulina bed-timeIn caso di fallimento della monoterapia o della terapia con più OHA, in particolare se presenti iperglicemie mattutine, o se controindicazioni all’utilizzo di una classe di OHA, è indicata la somministrazione di insulina ritardo al momento di coricarsi

3.1.5. Insulina a somministrazioni multipleIn caso di fallimento della terapia con OHA oppure se controindicazioni agli OHA si raccomanda la somministrazione di insulina a dosi multiple, meglio se terapia insulinica ottimizzata con 3 o più somministrazioni die.Gli schemi proposti sono molteplici:

3.1.5.1. Multiple iniezioni di insulina regolare regolare o analoghi rapidi ai pasti con eventuale somministrazione di insulina ritardo (NPH o Glargina) serale oppure in 2-3 somministrazioni ai pasti.Schema fortemente raccomandato nel tipo 1 o in caso di terapia insulinica ottimizzata.

3.1.5.2. Doppia somministrazione di insuline premiscelate o NPH prima di colazione e cena con eventuale insulina regolare o analogo rapido a pranzo.Non consigliato per terapia ottimizzata. Gli esperti ormai sconsigliano l’utilizzo delle insuline premiscelate.E’ sempre possibile associare OHA, soprattutto biguanidi, in caso di contemporanea insulino-resistenza.

3.2. DIABETE TIPO 1Nel soggetto con diabete tipo 1 si raccomanda sempre uno schema di terapia insulinica ottimizzato (vedi 3.1.5.1.).

3.3. DIABETE NELL’ANZIANONel diabetico anziano le società scientifiche hanno proposto gli stessi obiettivi di controllo metabolico del giovane. Nella stesura di un piano terapeutico occorre tener conto che, in base a recenti studi retrospettivi e prospettici la riduzione della mortalità è maggiormente correlata al coefficiente di variazione glicemico, più che alla media delle glicemie o della HbA1c.Attenzione al maggior rischio di ipoglicemie da sulfanilurea per cui le dosi dovrebbero essere dimezzate rispetto ai giovani o essere incrementate più lentamente.Tra le sulfaniluree preferire la Gliclazide.

38


DIABETE



La Repaglinide ha specifiche indicazioni nel trattamento del paziente anziano, per il minor rischio di ipoglicemie e per la possibilità di essere somministrata nella IRC moderata.

39


DIABETE



IMPLEMENTAZIONE

1. Identificazione di opinion leader nelle singole Unità Operative

2. Organizzazione di periodici incontri multiprofessionali d’informazione e aggiornamento utilizzando il metodo dei piccoli gruppi

3. Uso di promemoria (reminders) relativi alle procedure diagnostico-terapeutiche che devono essere presenti nelle cartelle cliniche medico-infermieristiche

4. Applicazione delle linee guida come requisito da inserire come obiettivi correlati all’attribuzione di risultato.

VALUTAZIONE POST-IMPLEMENTAZIONE

Verranno selezionate le SDO dei pazienti dimessi con codice 250.## e verrà valutata l’adesione alle lineeguida.

40


DIABETE



BIBLIOGRAFIA

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the Development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 329; 977-986. 1993

2. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Research Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 352; 837-853, 1998

3. Stratton I.M. et all. The UKPDS Research Group: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes: prospective observational study. B.M.J. 321; 405-412, 2000

4. Cryer P.E. et all. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 26; 1902-1912, 2003

5. Molinatti GM, et all. Complicanze acute e croniche nel diabete. UTET 1996 (cap. 1, pp. 1-34)

6. Kitavchi A.E. Management of hyperglycemic crisis in patients with diabetes. Diabetes Care 24; 131-152, 2001

7. American Diabetes Association. Hyperglycemic crises in patients with diabetes mellitus. Diabetes Care, Vol 27, Suppl. 1; S94-S102, 2004

8. Kitabchi A.E. et all. Clinical trials in diabetic ketoacidosis. In Methods in Diabetes Research. Larner J. Ed. New York, John Wiley, 1986. p. 315-332

9. Kitabchi A.E. et all. Optimal insulin delivery in diabetic ketoacidosis (DKA) and hyperglycemic hyperosmolar non-ketotic coma (HHNC). Diabetes Care 5; 78-87, 1982

10. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: U.K. Prospective Study. 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 44; 1249-1258, 1995

11. Miller C.D. et all. Hypoglycemia in patients whit type 2 diabetes mellitus. Arch. Int. Med. 161; 1653-1659, 2001

12. Saloranta C. et all. Efficacy and safety of nateglinide in type 2 diabetic patients with modest fasting hypoglycemia. J. Clin. Enocrin. Metab. 87; 4171-4176, 2002

13. Heller S.R. et all. and The U.K. Lispro Study Group: Effect of the fast-acting insulin analog lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin therapy. Diabetes care 22; 1607-1611, 1999

14. Brunelle B.L. et all. Meta-Analysis of the effect of insulin lispro on severe hypoglycemia in patients with type 1 diabetes. Diabetes care 21; 1726-1731, 1998

15. Home P.D. UK Insulin Aspart Study Group: Improved glycemic control with insulin aspart. Diabetes Care 21; 1904-1909, 1998

16. Ratner R.E. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes care 23; 639-643, 2000

17. Yki-Jarvinen H. HOE Study Group: Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes care 23; 1130-1136, 2000

41


DIABETE



18. Hermansen K. Comparison of the soluble basal insulin analog detemir with NPH insulin. Diabetes care 24; 296-301, 2001

19. Gerstein H.C. Haynes R. B.. Evidence based diabetes care. 2001 BC Decker inc. Hamilton. London

20. Santiago J.V. Hypoglycemia in patients with type I diabetes. In Lebovitz HE eds. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders 2th ed. 1994 by American Diabetes Association, Inc. Alexandria, Virginia; (cap. 27) 170-177

21. National Guideline Clearinghouse: Management of hyperglycemic crises in patients with diabetes. www.guideline.gov

22. Genuth S. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic nonketotic syndrome in adults In Lebovitz HE eds. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders 2th ed. 1994 by American Diabetes Association, Inc. Alexandria, Virginia; (cap. 10) 65-76

23. Buchalter SE, Kreisberg RA. Lactic acidosis In Lebovitz HE eds. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders 2th ed. 1994 by American Diabetes Association, Inc. Alexandria, Virginia; (cap. 11) 77-82

24. Arauz-Pacheco C, Raskin P. Surgery and anesthesia, In Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders 2th Edition. Lebovitz HE Eds. ADA 1994, pp. 156-163

25. Terapia 98 Pocket Manual, Following Therapeutic Patterns of Karolinska Sjukhuset Stockholm-(Sweden). Bartoccioni S., La Treggia edit., 1998

26. Umpierrez GE, et al. Sulfoniylurea treatment prevents recurrence of hyperglycaemia in obese african-american patients with a history of hyperglycaemic crises. Diabetes Care 1997; 20: 479-83

27. Standl E. The role of oral antidiabetic agents: why and when to use an early-phase insulin secretion agent in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 46 (Suppl 1); M30-M36, 2003

28. Gribble FM. Sulphonylurea action revisited: The post-clonig era. Diabetologia 46; 875-891, 2003

29. Siluk D. Antiaggregatory activity of hypoglycaemic sulphonylureas. Diabetologia 45; 1034-1037, 2002

30. Dabrowski M. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive potassium channels. Diabetologia 44; 747-756, 2001

31. Salpeter SR. Risk of fatal and non fatal lactic acidosis with metformin Use in type 2 diabetes mellitus. Arch. Int. Med. 163; 2594-2602, 2003

32. U.K. Prospective Diabetes Study: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPS 34). Lancet 352; 854-865, 1998

33. Abassi F. Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihyperglycemic effect of metformin. Diabetes Care 21; 1301-1305, 1998

34. Johnson JA. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulphonilurea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetse Care 25; 2244-2248, 2002

35. Sugden MC. Potential role of peroxisome proliferator-activated receptor-α in the modulation of glucose-stimulated insulin secretion. Diabetes 53 suppl 1; S71-S81, 2004

36. Spiegelman BM. PPAR-γ: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes 47; 507-514, 1998

42

http://www.guideline.gov/


DIABETE



37. American Diabetes Association. Diabetes Reccomandations. Diabetes Care, Vol 27, Suppl. 1; 2004

38. Sinossi delle raccomandazioni cliniche sul diabete mellito. Programma Nazionale Linee Guida. Revisione 5/2001. www.pnlg.it/db/diabete/diabetemellito-4.htm

39. The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Guidelines on Diabetes (2001) www.SIGN.ac.uk

43

http://www.SIGN.ac.uk/

http://www.pnlg.it/db/diabete/diabetemellito-4.htm

Linee Guida Diagnosi e Trattamento Complicanze … · RCT Randomized Controlled Trial s.c....

Documents

Transcript of Linee Guida Diagnosi e Trattamento Complicanze … · RCT Randomized Controlled Trial s.c....