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Oncogenes

Virus tumorali a DNA

Gli oncogeni

Famiglia tumori causati dimensioni deldel virus nell’uomo genoma (kb)


Virus dell’epatite B cancro del fegato 3Papova v. (SV40 e Polyoma) nessuno (in animali solo) 5 5Papilloma v. carcinoma cervicale 8Adenovirus nessuno 35Epstein Barr Herpes linfoma di Burkitt 100-200

(carcinoma nasofaringeo) sarcoma di kaposi

Virus tumorali a RNA

Retrovirus leucemia T dell’adulto 9

Virus oncogeni

2

• Virus a DNA (studi sulla trasformazione oncogena...delle cellule, scoperta oncosoppressori)

• Retrovirus (hanno permesso la scoperta degli...oncogèni)

La attività trasformante di un virus dipende da uno o più geni che appartengono al genoma virale

L’oncogene causa dei cambiamenti che convertono la cellula normale in una cellula trasformata



Virus dell’epatite B cancro del fegato 3Papova v. (SV40 e Polyoma) nessuno 5Papilloma v. carcinoma cervicale 8Adenovirus nessuno 35Epstein-Barr (herpesvirus) linfoma di Burkitt 100-200

(carcinoma nasofaringeo) sarcoma di Kaposi



Virus oncogeni

Come trasforma

un virus oncogeno a DNA?

VIRUS A DNA

3

Ciclo vitale latenteCiclo vitale latenteVirus

Cellula

Integrazione (generalmente)

EARLY FUNCTIONS- Virus-specifiche espresse - No virusmaturi

Variazioni delle proprietà della cellula ospite -TRASFORMAZIONE

Le colture cellulari primariehanno una crescita limitataSenescenza dopo 40duplicazioni

L’immortalizzazionedi alcune cellule risultain colture stabilizzate

Le cellule immortalizzate possonoessere “trasformate”

da ulteriori mutazioni e dall’infezionecon virus oncogeni

4

Primary Culture= growing cells taken from tissue

Cell Line= A primary culture when it is transferred into the next culture vessel (passaging). Cells grow till SENESCENCE.

Immortal Cell Line= Most human cancer express telomerase , but either cannot be cultured or undergo senescence. They must be transformed with VIRAL GENES that sequester p53 or RB.Cells will senescence later (CRISIS)Some occasional cells will acquire other mutation/s that make them Immortal

Continous cancer cell lines= Only highly aggressive cancers or some metastasis have accumulated genetic changes necessary to immortalize

Tra le diverse proprietà alterate della

CELLULA TRASFORMATA si ha:

• perdita del controllo proliferativo (perditadell’inibizione da contatto in cellule in coltura)

• Invasione della matrice extracellulare

• Mobilità

• Ridotta adesione

• Le cellule trasformate spesso contengonoaberrazioni cromosomiche

Trasformazione

genoma virale a DNA

RNA polimerasicodificatadall’ospite

mRNA virale

proteine virali

DNA polimerasi DNA-dipendente

(Codificata dal Virus o dall’ospite)

Virus oncogeni a DNA

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PAPOVAVIRUS: specie-specifici

PA: papillomavirus PO: polyomavirus 2 generi VA: vacuolizzanti

• Virus senza pericapside • 40-50 nm di diametro • 72 capsomeri con 5-7 proteine • struttura icosaedrica • DNA bicatenario circolare di 5-8 Kb • Sede di replicazione: nucleo • Sono citocidi

PAPILLOMAVIRUS DNA 5 Kb Non crescono in coltura Oncogeni nell’ospite naturale 2 generi: POLIOMAVIRUS 6

DNA 3,3 .10 Crescono in vitro Potere oncogeno dubbio

Papilloma HPV8Kb ClosedCircularDNA

• causano tumori naturali nell’animale

• causano verruche benigne

• sono ubiquitari

• epiteliotropici - la maggior parte dei tumori umani derivanoda cellule epiteliari

•90% dei Tumori cervice uterina, vulvare, pene………10% ofhuman cancers

PapillomaPapilloma Virus

Il loro capside è di 55 nm, il peso molecolare 5,2x10dalton e possiedono 7.900 paia di basi.

• 51 tipi identificati - i più comuni sono i tipi 6 e 11 (basso rischio)

• per lo più tumori cervicali (cervice uterina), vulvari e penieni,ASSOCIATI ai tipi 16 e 18 (70% dei tumori penieni),31,33,45

STUDI EPIDEMIOLOGICI :HPV 16 e HPV 18 trasformano i cheratinociti umani

6

Caratteristiche del capside72 capsomeri60 esavalenti - 12 pentavalenti

2 proteine strutturali:- L1 proteina capsidica maggiore

peso molecolare di 55 kdrappresenta l’80% delleproteine capsidiche

- L2 proteina capsidica minorepeso molecolare di 70 kdrappresenta il restante 20%delle proteine capsidiche

-- èè il secondo cancro prevalente il secondo cancro prevalente-- èè la quinta causa di morte nelle donne la quinta causa di morte nelle donne-- circa 470.000 nuovi casi sono diagnosticati ogni anno con un circa 470.000 nuovi casi sono diagnosticati ogni anno con un ’’etetàà di di52 anni per lo sviluppo del tumore52 anni per lo sviluppo del tumore

I fattori di rischio per lo sviluppo del tumore sono:I fattori di rischio per lo sviluppo del tumore sono:•• Infezioni persistenti con HPV ad alto rischio Infezioni persistenti con HPV ad alto rischio•• Un largo contatto con partners infetti Un largo contatto con partners infetti•• Co-infezioni con virus dell Co-infezioni con virus dell ’’ immunodeficienza umana (HIV-1)immunodeficienza umana (HIV-1)•• Immunosoppressione Immunosoppressione•• Fumo Fumo

CANCRO DELLA CERVICECANCRO DELLA CERVICE

7

Organizzazione del genoma eproteine virus indotte

7906

E7E6

E1E2

E5 L2

E4

LCR

0

•L1 Proteina capsidica maggiore (attacco alle cellule)

•L2 Proteina capsidica minore

•E1 Replicazione DNA virale, stato episomico del DNA

•E2 Replicazione DNA virale, controllo trascrizione

•E4 Legame citocheratine, assemblaggio

•E5 Trasformazione cellulare (lega recettori EGF, PDGF)

•E6 Trasformazione cellulare (lega p53)

•E7 Trasformazione cellulare (lega pRb)

L1

CIN cervical intraepithelial neoplasia

PROTEINE

E1E1- Proteina di 65 kDa

- Attività ATPasica ed elicasica 3’-5’ reclutata da E2 all’origine virale dovericonosce sequenze ricche in AT

-Forma complessi con E2 sull’origine di replicazione inducendo unadistorsione nel DNA virale che facilita il reclutamento di altre molecole E1e il distacco di E2

- Si assembla in un doppio anello esamerico, aiutato dall’associazionecon proteine heat shock (es. Hsp40 e Hsp70)

- Lega proteine importanti per la replicazione come RPA (ReplicationProtein A) e la DNA polimerasi alfa-primasi cellulare

8

E2E2- Proteina di 50 kDa- E’ una DNA binding protein che riconosce, attraverso il dominio C-tere sottoforma di dimero, un motivo palindromico (AACCg(N4)cGGTT)nella regione LCR- Lega E1 attraverso il dominio N-ter- Ancora gli episomi virali ai cromosomi mitotici per la correttasegregazione- Può formare un complesso con i fattori trascrizionali C/EBP cheregolano diversi promotori associati al differenziamento cellulare- Agisce anche come fattore trascrizionale e regola il promotoreprecoce:• A bassi livelli E2 agisce come attivatore trascrizionale• Ad alti livelli E2 reprime il promotore bloccando il legame dei fattoritrascrizionali (es. TFIID e SP-1)

- Over-produzione di E2 porta ad apoptosi p53 indipendente

E2

E4E4-- Proteina di fusioneProteina di fusione

-- L L’’ORF ORF èè priva del codone di inizio AUG e quindi usa la sequenza priva del codone di inizio AUG e quindi usa la sequenzadd ’’inizio di E1 formando proteine E1-E4inizio di E1 formando proteine E1-E4

-- La sua rimozione non porta agli eventi tardivi, quindi si pensa sia La sua rimozione non porta agli eventi tardivi, quindi si pensa siacoinvolta nellcoinvolta nell ’’uscita del virususcita del virus

E5E5-- Proteina transmembrana che risiede soprattutto nel RE Proteina transmembrana che risiede soprattutto nel RE

-- Pu Puòò associarsi alla pompa vacuolare ATPasi e rinvia il associarsi alla pompa vacuolare ATPasi e rinvia ilprocesso di acidificazione dellprocesso di acidificazione dell’’endosoma endosoma riciclo dei recettori riciclo dei recettoriper EGF (epidermal growth factor)per EGF (epidermal growth factor)

E4-E5

In presenza della proteina E5, il numero degliIn presenza della proteina E5, il numero degliEGFR aumentaEGFR aumenta

Recenti studi sull’interazione tra E5 e l’ATPasi tipo Vsuggeriscono che E5 influenzi la comunicazione cellulare

E5

9

T654 phosphorylation

E5 papilloma inibisce ATPasi dell’endosoma

V-Cbl ( senza RING domain)

Ligandi EGF-like di poxvirus

E6E6--Ruolo di proteina anti-apoptotica in quanto lega p53 e ne media laRuolo di proteina anti-apoptotica in quanto lega p53 e ne media ladegradazione in sinergia con E6-associated protein E6APdegradazione in sinergia con E6-associated protein E6AP

--Compromette la risposta cellulare al danno al DNA permettendoCompromette la risposta cellulare al danno al DNA permettendoll ’’accumulo di mutazioni secondarieaccumulo di mutazioni secondarie

--Media la proliferazione cellulare e contribuisce allo sviluppo diMedia la proliferazione cellulare e contribuisce allo sviluppo dimetastasi tumorali, provocando la distruzione della normale adesionemetastasi tumorali, provocando la distruzione della normale adesionecellularecellulare

-- Attiva lAttiva l’’espressione della subunitespressione della subunitàà catalitica della telomerasi catalitica della telomerasi

E6

E7E7

- La presenza di E7 porta ad una caratteristica ritenzione dei nucleiLa presenza di E7 porta ad una caratteristica ritenzione dei nucleiin tutti gli strati epiteliali infettatiin tutti gli strati epiteliali infettati

-- Si associa alla Si associa alla pRb (retinoblastoma) impedendonepRb (retinoblastoma) impedendonell’’associazione col fattore trascrizionale E2F, il quale va aassociazione col fattore trascrizionale E2F, il quale va atransattivare proteine cellulari richieste per la replicazionetransattivare proteine cellulari richieste per la replicazioneviralevirale

-- Si associa anche ad altre proteine come: Si associa anche ad altre proteine come:

••Deacetilasi istonicheDeacetilasi istoniche

••Inibitori della chinasi ciclina dipendente p21 e p27, guidando leInibitori della chinasi ciclina dipendente p21 e p27, guidando lecellule alla mitosicellule alla mitosi

E7

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Cervical-intraepithelial neoplasia

vaccino

Virus

PolyomaDNA 6kb

PapillomaDNA 8kbAdeno DNA37kb

Oncogene

T antigen early

E6, E7 early

E1A, E1B, early

Le oncoproteine di Papilloma:E6,E7

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Per superare l’attività pro-apoptotica di p53, E6 lega p53 in uncomplesso ternario con la Hect ubiquitin ligasi E6-AP (E6-AssociatedProtein)

Questo porta all’ubiquitinazione di p53 e alla sua degradazione daparte del proteasoma 26S

La vita media di p53 risulta ridotta da molte ore a meno di 20’ neicheratinociti

E6 +E6 Hect

Ub

E1E2

E2

AMP ATP

E1

E6

E6AP

E6AP

E6

E6AP

E6p53 p53

E3

E3

p53

p53

Proteasome complex

Attivazione

P21 WAF1 inibitore delle kinasi ciclina dipendenti----| Cdk2/Cyclin ECdk4/cyclinD ; controllo G1E2F growth-promoting transcription factor---->

INK4/ARF ( che protegge p53) The Human ARF Cell Cycle RegulatoryGene Promoter Is a CpG Island Which Can Be Silenced by DNA Methylationand Down-Regulated by Wild-Type p53

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ARF MDM2 P53

Le oncoproteine di Papilloma:E6,E7

Il Retinoblastoma legato al peptide virale che lo blocca

E7 di papilloma

E7

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E 7 DI PAPILLOMA

E1A DI ADENO 5

LARGE T ANTIGEN DI SV40

SONO ONCOPROTEINE VIRALI CAPACI DISEQUESTRARE O INATTIVARE pRB

Lo legano solo se ipo-fosforilato

CONVERGENT EVOLUTION

UBIQUITINA76 RESIDUI-CONSERVATA dalievito a uomo

C-TERMINAL GLYCIN linked to Epsilon-side chain of lysin

530 human genes for E3 Ub-ligase

110 human genes for deubiquitylating enzymes

3-25 aaproteasome

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Polyoma 5KbPolyoma 5KbPolyoma virus trasforma cellule quando il genoma è

incompleto

Sono necessarie funzioni precoci

• Simian virus 40 - sarcomi nel criceto neonato,trasformazione

• Polioma - leucemia murina, trasformazione in vitro

• Polioma umani (JC and BK) - sarcoma della scimmia, trasformazione

LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCALE PROGRESSIVA

La poliomelite : da virus a RNA

Picornavirus tipo Brunhilde 1,2,3

Il virus per I vaccini èstato passato su unaquarantina di colture direne di scimmia e diAfrican Green monkeyskin

Vaccino di Jonas Salk: virus ucciso informalina =IPV inattivato da iniettare

Vaccino Albert Sabin: Ceppi di poliovirus attenuati= OPV orale

1960:SV40 è stato il quarantesimo virus trovato nelle cellule renali di scimmia utilizzate per crescere I vaccini. Se iniettato in hamster causa tumori

Il problema dell’SV40poliomavirus dei macachi

• Causa tumori cerebrali negli animali da laboratorio• Trasforma le cellule in coltura• L’ agT lega p53 e la inattiva

• 1955-1962: presente nel vaccino antipolio iniettato a 10 milioni di bambini inEuropa e America

• 1960-1961: presente nel vaccino anti adenovirus: vaccinato tutto l’ esercitoamericano

• Sequenze di SV40 trovate in tessuti tumorali umani• 3-4% della popolazione umana ha anticorpi anti SV40• Trovato nello sperma di uomini non vaccinati in quel periodo (!?)

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La struttura del capside del virus SV40( determinata mediante diffrazione dei raggi-X)

Il virus SV40

Ciclo produttivo (litico) in cellule permissiveTrasformazione di cellule non permissive

Le cellule trasformate da polyoma o adenovirusContengono geni virali EARLY integrati a caso nelGenoma cellulare

SV40

Virus

PolyomaDNA 6kb

PapillomaDNA 8kb

AdenoDNA 37kb

Oncogene

T antigen JdomainTantigen ATPase domain

E6, E7 early

E1A, E1B, early

Gene cellulare

Retinoblastoma p53

P53 e Rb rispettivamente

Oncoproteine di polyoma

Rb e p53,rispettivamente

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Lega p53

SV40

T antigen ( in rosso) blocca la proteina del retinoblastoma ( soppressore di tumori, in blu e verde)interagendo in una tasca di legame , 2001

J Domain

SV40 T antigen usa J domain eLxCxE motif per legare RB

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Large T antigen usa unmeccanismo da chaperon per

staccare E2f da Retinoblastoma

HEATSHOCK70

RB

synopsis

SV40 infection leads to telomerase activity, overexpression of Notch-1 which promotes cell cycle progressionand upregulation of insulin-like growth factor (IGF)

Small t antigen of SV40 comprises 174 amino acids.The region between residues 97-103 interacts with thePP2A phosphatase.This interaction reduces the ability of PP2A to inactivateERK1 and MEK1 protein kinases, resulting in stimulation of proliferation of cells

SV40 large tumor antigen (Tag) blocks RASSF1Acausing accumulation of D cyclins.Large T ATPase domain Binds p53 DNA-bindingdomain

SV40

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ADENOVIRUS 35KbADENOVIRUS 35KbElevato potere oncogeno negli

animali:Adenocarcinoma

Il genoma virale viene integrato parzialmente

Sempre la stessa porzione

Funzioni precoci

regione E1A : 2 antigeni T

regione E1B : 1 antigene T

E1A e E1B = Oncogeni

Virus

PolyomaDNA 6kb

PapillomaDNA 8kb

AdenoDNA 37kb

Oncogene

Large T antigen Small T antigen

E6, E7

E1A, E1B-55K

Gene cellulare

Retinoblastoma e p53PP2A phosphatase


Oncoproteine di adeno


E1B-19K inattiva BAK e BAX







Virus oncogeni

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HERPES 200KbHERPES 200Kb

Evidenze notevoli di un ruolo nei tumori umani• Alcuni con elevato potere tumorigeno nell’animale

• Il DNA virale è ritrovato in una piccola percentuale dellecellule tumorali: meccanismo “hit and run”

• Virus di Epstein-Barr

• Linfoma di Burkitt

• Tumore Nasofaringeo

•Linfomi delle cellule B in immunodepressi

• Mononucleosi Infettiva

• Trasforma linfociti B umani in vitro

HHV-8 Sarcoma di Kaposi

Sarcoma di Kaposi( dr Moritz Kaposi 1872)

Herpes Virus Umano 8, HHV-8

Sarcoma di Kaposi: il DNA virale è ritrovato con frequenzaelevata in tutte le forme epidemiologiche del sarcoma.

L’analisi del genoma ha rivelato la presenza di un gene omologo di Interleuchina-6 (vIL-6, growth factor)

E di viral homologue of D-type cyclins.

Disfunzioni dei meccanismi di regolazione dell’espressione di questa citochina sono state correlate con la patogenesi di linfomi delle cellule B

oltre che del sarcoma di Kaposi

A genetic switch

Gene expression profiling to answer thequestion “ What cells it arises from”

OLD: Kaposi sarcoma affects cells of skin,express Lymphatic-endothelial genes.

NEW: Kaposi infects vascular endothelialcells and transcriptionally reprogramthe cells to became lymphatic vessel cellsinducing also blood vessel endothelialcell genes

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HH8 Human Herpesvirus8-Kaposi

HHV-8 LANA-1 represses the pro-apoptosistranscriptional activity of p53HHV-8 Anti-apoptotic vFLIP prevents the activation of the Fas death receptor pathway

Proteine virali che mimano proteine cellulari:HHV-8 cyclin D overrides host cell-cycle growth arrest,VEGFR3, vIL-6 angiopoietin2, podoplanin CD206,LYMPHATIC ENDOTHELIAL ASSOCIATED genes

Espressione cellulare modificata dal virus:Overespressione omeobox gene PROX1= espressione di geniper il differenziamento dell’endotelio vascolare del derma

in endotelio linfatico

Proteine virali che influenzano proteine cellulari:

Kaposi Sarcoma: Tumoreangioproliferativo a forte

componente infiammatoriaTumore in individui immunodepressi,il virus infetta cellule endotelialivascolari e le riprogramma inlinfatiche

le cellule esprimonomarcatori endoteliali

In gene-expression analysissi caratterizzano geni

LEC =lymphatic endothelialo BEC = blood vesselendothelial cells

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Herpes virus Epstein-Barr EBV 172 kb:

EBV Burkitt LymphomaInfetta linfociti B quiescenti ocellule epiteliali (scarsamentelitico)

Attivazione di cellule Bquiescenti che vengono indotte aproliferare (Ricombinazione Agdipendente?)

Traslocazione bilanciatareciproca braccio lungocromosoma 8 (Myc) e 14 (IgH)

produzione EBNA-4 gene latenteANTIAPOPTOTICO

Starry sky cielo stellato: piccole cellule Bnon aderentiUno dei tumori a crescita più rapiada

Linfoma di Burkitt africanoTumore mascella o orbita

EBV Epstein Barr

•1961 Denis Burkitt presenta in Inghilterra un tumore deibambini africani. 8 bimbi su 100.000. Influenza del climae zona malarica

•1964 Epstein, Barr, Achong individuano il virus in tessuto• neoplastico

•1968 EBV viene riconosciuto agente eziologico dellamononucleosi

•2004 EBV ha specificità per cellule epiteliali e B edinduce una proliferazione incontrollata (immortalizzazionee trasformazione) . EBN4 aumenta Bcl2 (antiapoptosi),Antigene attivazione B (CD40) e diminuisce geni delladifferenziazione

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Virus oncogeni

EPATITEHBV portatori cronici di HBV (positivi al test diHBsAg nel siero) hanno unrischio di sviluppare un tumore del fegato da 5 a100 volte maggiore dei non portatori; ed è stato stimato che la cronicitàdell’infezione è responsabile del 60% dei casi di tumore primitivo del fegatonel mondo, con punte del 67% dei casi nei Paesi in via di sviluppo

HCV è la causa più frequente di malattia cronicadel fegato nel mondo occidentale;

EPATITE B pararetrovirusEPATITE B pararetrovirusVirus dell’Epatite B

Genoma a DNA

RNA polimerasi II

Provirus a RNA

Trascrittasi Inversa

Genoma a DNA

Enzima dell’ospite

Enzimaviralehepatitis B surface antigen, or HBsAg

hepatitis B e antigen (HBeAg),X proteinViral polymeraseCore proteins

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EPATITE B Epidemiologia:

Forte correlazione fra HBV ( 3.2 Kb, 4 ORF) e il carcinomaepatocellulare

Cina: 500.000 - 1 milione di nuovi casi di carcinoma epatocellulareall’anno

Taiwan: il rischio relativo di contrarre HCC è 217 x rispetto ai nonportatori

•Problema sanitario importante

• il 10% della popolazione nei Paesi in via di sviluppo èportatore cronico

•Lungo periodo di latenza (<30 anni)

MICROINFIAMMAZIONI CRONICHE cause long term damageto tissues resulting in large scale cell regeneration whichincreases the chances of natural mutation in proto-oncogenes

Hepatitis BVirus does not containa known oncogene. HBV DNA isintegrated into host DNA in thegreat majority of hepatocellularcarcinomas in HBV carriers, andchromosomal translocationsassociated with integrated HBVsequences have been reported.

IPOTESI tumorigenesi del virusEPATITE

1. Tumori da inserzione del virus nel DNA cellulare

2. Produzione di proteine oncogene : proteina X

3. Infiammazione cronica che induce rigenerazione

X induce vascolarizzazione (angiopoietina), reprime apoptosi (interagisce con survivin)In infezioni con HBV c’è metilazione dei promotori delle MHC classeII e scarsa presentazione antigeni da linfociti B, monociti e neutrofili

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Modello della trasformazione causata da virus a DNA

La espressione costitutiva di oncogeni trasforma la cellula eliminando I normali controllidel ciclo cellulare

modello

Virus

PolyomaDNA 6kb

PapillomaDNA 8kb

AdenoDNA 37kb

Oncogene

T antigenSmall T

E6, E7 early

E1A, E1B, early

Gene cellulare

Retinoblastoma e p53Phosphatase PP2A


Oncoproteine


Herpes 150 Kb citochine, growth factor, Myc, riprogrammazione

Epatite 3 Kb growth factor, antiapoptosis, -------------------------angiogenesis, immune system

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Epo= eritropoietina

Gp55 spleen focus-forming virus

Eritroleukemia

Immortalizing or Trasforming?E’ molto difficile stabilire linee cellulari stabili da tumori primari

Per studiare I tumori (ricerca di base)Per definire un vaccino contro un tumori (gene therapy)

Perchè cellule trasformate non crescono per sempre in vitro ?

Perchè cellule immortalizzate non causano tumori?

Hanno bisogno di “specifici fattori di crescita”?

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I geni dell’immortalità:telomerasi Immortal cells will not cause tumors in

immunocompromised animals. Furthermore, they will generally only grow as a single layer of cells in a dish, exhibiting what is known as contact inhibition

Geni della trasformazione: Transformation is essentially loss ofcontact inhibition, the ability to sometimesgrow in the absence of survival factors andthe ability to divide without beingspecifically instructed to do so from outsidethe cell

1) Geni che inattivano soppressori cellulari

2) Oncogeni

3) Telomerasi1) Anti tumor-suppressor

SV40 Large Tantigen lega Rb, lega p53

Human papilloma E6 che lega p53, E7che lega Rb

Adenovirus E1A che lega Rb ed E1Bche lega p53

Polyoma large T antigen che lega Rb

Mutanti di p53

Immortalizing and trasforminggenes

2) Oncogenes/Proliferation stimulating genes:

Myc, Bmi-1, ras, Raf, se overespressi

3) Telomerasi, per impedire l’accorciamento dovuto adincompleta replicazione del 5’ (anti-senescenza)

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HeLaP53 LOW

HCT 116RAS mutations

LoVO

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“tumore” definisce un complesso di patologie derivate dalla crescita incontrollata di cellule, in qualche modo alteratein modo multifattoriale,sono necessarie almeno quattro alterazioni geniche perché una cellula umana normale diventi neoplastica (Hahn 1999).1- l'attivazione della telomerasi che porta la cellula all'immortalità2- l'inibizione di geni oncosoppressori (p53, RB, BRCA1-2, FHIT,3- l'attivazione di oncogeni (ras, myc, apc, DCC, HER2, EGFR),4- l'inibizione dell’apoptosi o morte cellulare programmata (bcl-2, bax)5- l'attivazione dell’angiogenesi (VEGF, PDGF).

“stress”, definito da sindrome generale da adattamento,conaumento di catecolamine, cortisolemia, neurotrasmettitori, ormoni, sembra influenzare principalmenteil sistema immunitario (Riley 1981, Page 1994, Ben Eliyau 1991), i meccanismi di riparazione del DNA o di induzione dell’apoptosi (Kiecolt-Glaser 1999)

Stress e tumori

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