LE TERAPIE DI SUPPORTO IN RADIOTERAPIA TOSSICITÀ … · reazione dell’encefalo a diverse...

LETERAPIEDISUPPORTOINRADIOTERAPIATOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE

Patogenesiescaledivalutazione

Dott.MaurizioCarcaterraU.O.C.Radioterapia

Ospedale “Belcolle”diViterboAssociazione Italiana Radioterapia OncologicaGruppo Interregionale Lazio/Abruzzo/Molise

TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALE

Ilsistemanervosocentraleèirradiatoparzialmenteointotoindiversecondizioni

patologicheeprincipalmente:

Metastasicerebrali

Tumoriprimitivi

Profilassi(microcitoma)

Lacomprensionedeimeccanismipatogeneticiedelleconseguenzedeitrattamento

radioterapicisonofondamentaliperlagestionedellecomplicanzeeperunacorretta

informazionemedico/paziente.

• Lasensibilitàdelsistemanervosocentraleèstrettamentecorrelatacon:

1. Volumed’irradiazione

2. Dosetotale

3. Doseperfrazione

4. Etàdelpaziente

• LawrenceY.R.,LiX.A.,Naqa,IJROBPVol.76,No.3,Supplement,pp.S20–S27,2010.


Dropcho EJ.NeurologicClinics.2010;28:217–234.

Acuti TardiviPrecoci(subacuti) Tardivi

Edema• Cefalea• Astenia/Sonnole

nza• Nausea e vomito

Demielinizzazionetransitoria• “sindrome da sonnolenza”• Deficit dell’attenzione• Perditadellamemoriaabrevetermine

AnomalievascolariDemielinizzazioneegliosiNecrosi• Deficit cognitivo• Demenzaemorte

Inbasealtempodiespressioneclinicadall’iniziodellaRadioterpia riconosciamoiseguentieffetti:


EdemaCerebrale

Rappresentaunamanifestazioneclinicasiadeldannoindottodallaradioterapiasiadallapatologiadibasestessa.Nonèquindiun’entitàpatogeneticabensìunareazionedell’encefaloadiversenoxae patogene.


EdemaCerebrale

• Vieneclassicamentedistintoin:

1. Vasogenico

2. Citotossico

3. Osmotico

4. Idrostatico


ClassificazionediKlatzoClassificazionediGo

EdemaCerebrale• Vasogenico:accumulodeiliquidinelcompartimentoextracellularedellasostanzabiancacheinseguitosiestendeaquellodellasostanzagrigiaprovocatodaunaumentodellapermeabilitàcerebrovascolarealleproteinecontenutenelplasmasecondarioaldanneggiamentodellaBarrieraEmato Encefalica, alterazionetipicadeiprocessineoformaticerebrali.

• Citotossico:èdovutoaunalesionetossicacellulareconconseguentealterazionedeimeccanismiditrasportodimembrana,inparticolaredeltrasportodiNa+conrichiamodiacquanelcompartimentointracellulare.Questotipodiedemarappresentalacomponenteprecocedegliinsultiischemici,anchecomedannoradio-indotto.

• Osmotico:laBEEèintegra,iltessutocerebraleèiperosmoticoneiconfrontidelplasma.Questealterazionipossonoessereprodottedall’utilizzodeidiureticioperalterazioninellaproduzionediACTH.

• Idrostatico:ècausatodaunaumentodipressioneintraventricolareadesempioperostacoloaldeflusso(foramediMonro).AncheinquestocasolaBEEèintegra.


EdemaCerebrale• BarrieraEmato Encefalica:Interfacciaaltamenteselettivacheseparal’encefalodallacircolazionesanguigna

• Lacellulaendotelialecapillarenonhafenestrature

• Èricopertodagliastrociti (pedicello)

• PresenzadiTightJunctions• Proteinedimembranadeficitarieinalcuni

tipiditumore(GBM).

• VEGFmediatoredell’edemavasogenico.


EdemaCerebrale• PRESENTAZIONECLINICAcomeconseguenzadell’ipertensioneendocranica:

1. Cefalea

2. Papilledema

3. Anomaliadeimovimentooculari

4. NauseaeVomito


Patogenesideldannocerebraleradioindotto

• Ipotesideldannovascolare

• Ipotesideldannoparenchimale

• Teoriadeltarget“neuro-anatomico”


KimJH,BrownSL,Jenrow Ka,etal.,Journalofneuro-oncology.2008;87:279–86

Ipotesideldannovascolare

Assottigliamentodelleparetivasali

Dilatazionivasalisimil aneurismatiche

Alterazionidelnucleocellularedell’endoteliovascolare.

Schultheiss T,StephensL.,BritishjournalofRadiology.1992;65:737–753.

WarringtonJ,Csiszar A,SonntagWE.Americanjournalofphysiology2011;300:H736–H744.


Ipotesideldannovascolare

Tuttaviasonoriportateinletteraturanecrosidellasostanzabiancainassenzadi

alterazionivascolari.

Lasolateoriadeldannovascolarenonèsufficienteagiustificareidannicerebrali

radio-indotti.

KimJH,BrownSL,Jenrow Ka,etal.Journalofneuro-oncology.2008;87:279–86.


IpotesideldannoParenchimale

4categoriedicelluleinteressate:

1. Oligodendrociti:

2. Astrociti

3. Microglia

4. Neuroni

Inpartedovutoaldannodirettoallesingolecellulemasostenutodal

rilasciodimediatoridell’infiammazione

Tofilon P.J.,andFike J.R.Radiat.Res.153,357–370,2000.



Oligodendrociti:sononecessariperlaformazionedellamielina,unalorodeplezione

porterebbeademielinizzazioneeconseguentenecrosi.

Raff,M.C.,Miller,R.H.,andNoble,M.(1983),Nature303,390–396.

Kurita,H.,Kawahara,N.,Asai,A.,Ueki,K.,Shin,M.,andKirino,T.(2001).Neurol.Res.23,869–874.



Astrociti:svolgonodiversefunzioni

• Modulazionetrasmissionesinaptica

• MantenimentointegritàBarrieraEmato Encefalica

• Proteggonolecelluleendotelialiedineuronidaldannoossidativo

HanssonE,Thorlin T..DevelopmentalNeuroscience.1999;21:1–11.

SongH,StevensCF,GageFH.Nature.2002;417:39–44.



Microglia:Controllanoattivamenteilmicroambienteperassicurarechevengamantenuta

l’omeostasi.Dopoildannolemicroglia siattivanoinunprocessocaratterizzatoda:

• Produzionedispeciereattivedell'ossigeno(ROS),citochineechemochine,chemedianola

neuroinfiammazione

• sipensacheunasuaattivazionesostenutapossacontribuireadunostatoinfiammatoriocroniconelcervello

HwangS-Y,JungJ-S,KimT-H,etal.NeurobiologyofDisease.2006;21:457–467.

Saijo K,GlassCK..NatureReviewsImmunology.2011;11:775–787.

NakagawaM,Bellinzona M,Seilhan TM,etal.IJROBP1996;36:113–123.



Neuroni:Unavoltaconsiderataunapopolazioneradioresistenteperchénonpoteva

piùdividere,ineuronihannodimostratodirisponderenegativamentealleradiazioni.

Glistudihannodimostratocambiamentiindottidalleradiazioninelleattivitàcellulari

ippocampali.

ShiL,AdamsMM,LongA,etal.RadiationResearch.2006;166:892–899.


IpotesidelTarget“Neuroanatomico”

Precedentistudihannodimostratochel’irradiazionecerebraleparzialenonpuò

provocarelostessogradodideterioramentocognitivocomelawhole brain

irradiation.

TorresIJ,Mundt AJ,SweeneyPJ,etal.Neurology.2003;60:1113–1118.

Unarecenteanalisiistogrammidose-volumediduetrialcliniciprospetticiindicache

nonèladoseperl'interocervello,mapiuttostoladoseall’ippocampoelobi

temporalicheprediceilsuccessivodeterioramentocognitivoindottodaradiazioni.

Peiffer AM,Leyrer CM,Greene-Schloesser DM,etal.Neurology.2013;80:747–53.



Kyrkanides S,MooreAH,KerryO’Banion M.(2002)Mol.BrainRes.,104(2):159–169.MooreAH,Olschowka JA,WilliamsJP,Okunieff P,O’Banion MK.(2005)IJROBP62(1):267–272.

Hwang SY,Jung JS,Kim TH,Lim SJ,OhES,Kim JY,Ji KA,Joe EH,Cho KH,HanIO.(2006),Neurobiol.Dis.,3:457–67.

EffettidellaRadioterapiasulSNC:

Neurogenesi

DannoOssidativo

Neuroinfiammazione

ScalediValutazionedeisintomipiùfrequenti• Cefalea• Alopecia• Fatigue• Disturbineurocognitivi

• LaCTCAEvieneraccomandatacomescaladivalutazionedeglieffettiavversidelSNC• Tuttavia:sarebbeopportuno,soprattuttoneglistudidiconfrontoditossicità,riportareanchelascaladitossicitàRTOG/EORTC.

LawrenceY.R.,LiX.A.,Naqa,IJROBPVol.76,No.3,Supplement,pp.S20–S27,2010.


Scaledivalutazione


Classificazione della Fatigue secondo il CTCAE v.4Eventoavverso

Grado

Cefalea 1 2 3 4 5Lieve Moderato; Limita le

attività quotidianeLimita le attivitàquotidiane e la cura dellapersona

- -

definizione Sensazione di dolore o fastidio

Cefalea:Occipitale,generalmentemoderataconpeggioramentoalmattino

Classificazione della Alopecia secondo il CTCAE v.4

Evento avverso Grado

Edema 1 2 3 4 5

Imminente pericolo: richiesto intervento urgente -

definizione Produzione eccessiva di liquido intracranico

Edema

Scaledivalutazione


Classificazione della Fatigue secondo il CTCAE v.4Eventoavverso

Grado

Fatigue 1 2 3 4 5Scompare conil riposo

Limita le attivitàquotidiane e nonscompare con il riposo.

Limita le attivitàquotidiane e la cura dellapersona non scomparecon il riposo.

- -

definizione Disordine caratterizzato da una stanchezza generalizzata con una pronunciata inabilità acompiere le normali azioni quotidiane.

Fatigue:Èunodeipiùcomunieffettiriferitidaipazienti.Finoal90%deipazienticonGBM

PowellRad.Oncology 2011

Classificazione della Alopecia secondo il CTCAE v.4Evento avverso Grado

Alopecia 1 2 3 4 5Perdita di < 50% per quelladata persona non visibile senon ad una ispezioneravvicinata.

Riduzione visibile >50%della quantità di peli/capelliche richiede l’utilizzo diparrucche.

- - -

definizione Disordine caratterizzato da una riduzione della quantità di capelli/peli per undeterminato soggetto.

Alopecia:DosecorrelataesolodoveloscalpoèattraversatodalfasciodiRT

Lawenda,IJROBP2004

IdisturbiNeurocognitivi

L’irradiazioneencefalicapuòrisultareindeficitcognitivisianeibambinichenegliadulti

• Neibambinisottopostiatrattamentoradioterapicoencefalicounarecentereview hadimostratoun

decadimentodellefunzionicognitive,deirisultatiscolasticiedell’IQscore.

ButlerRW,Haser JK.(2006)Dev.Disabil.Res.Rev.,12(3):184–191.

• RitardomentaleinbambinisopravvissutiaHiroshimacheavevanoricevutounadose<2Gy

tra8-15settimanadigestazione.

• Noneraevidenteildannoperibambinicheavevanoricevutolastessadoseprima-dopoquel

periodogestazionale.

BEIR-V.(1990)NationalResearch Council,National AcademyPress,Washington,D.C.



Negliadulti

• LaWholeBrainIrradiation èassociataa

• DisturbiSubacuti:capacitàdiapprendimentoememoria

• HopkinsVerbal LearningTest(HVLT).

• WBRT+SRTaumentalaprobabilitàdiHVLTnegativo.

Chang EL,Wefel JS,HessKR,etal.LancetOncol 2009;10:1037.

Sun A,Bae K,GoreEM,etal.J Clin Oncol 2011;29:279.

LiJ,Bentzen SM,Renschler M,Mehta MP.J Clin Oncol 2007;25:1260.

Brown PD,Jaeckle K,Ballman KV,etal..JAMA2016;316:401.

•



• Qualitàdivita:

• LaWBRTèassociataancheadunapeggiorpercezionediqualitàdivita

• Quality ofLifequestionarioEORTC(QLQ-C30).

SoffiettiR,Kocher M,Abacioglu UM,etal.J Clin Oncol 2013;31:65.

GondiV,Paulus R,Bruner DW,etal.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:656.


Scaledivalutazione


Classificazione delle disfunzioni del Sistema Nervoso secondo il CTCAE v.4Eventoavverso

Grado

Perdita di

memoria

1 2 3 4 5Lieve perdita di memoria.

Perdita di memoria che limita le normali azioni quotidiane.

Severa perdita di memoria con importante limitazione della cura della persona e dello svolgimento delle attività quotidiane

Definizione Disordine caratterizzato da deterioramento delle capacità mnemoniche

Eventoavverso

Grado

Deficit

Cognitivo

1 2 3 4 5Lievi disturbi che non interferiscono con il lavoro/scuola o la vita quotidiana

Disturbi che interferiscono con i risultati scolastici/lavorativi ma che consentono ancora una vita autonoma

Severi disturbi fortemente limitanti l’attività normale scolastica/lavorativa

Definizione Disordini caratterizzato da importanti cambiamenti delle capacità cognitive.

Perditadimemoria

Deficitcognitivo

Scaledivalutazione


Capacitàdiconcentrazione

Classificazione delle disfunzioni del Sistema Nervoso secondo il CTCAE v.4Eventoavverso

Grado

Capacità di

concentrazion

e

1 2 3 4 5Lieve diminuzione dell’attenzione.

Moderata perdita delle capacità di concentrarsi che limita le normali azioni quotidiane

Severa perdita dei livelli di attenzione/concentrazione con importante limitazione della cura della persona e dello svolgimento delle attività quotidiane

Definizione Disordine caratterizzato da deterioramento della capacità di concentrarsi

TOSSICITÀNEITRATTAMENTIDELSISTEMANERVOSOCENTRALEConclusioni

• L’irradiazioneencefalicaèparteintegrantedeltrattamentodipazienticontumoricerebraliprimitiviesecondari.

• Ildannoradioterapicosimanifestaalivello:• Vascolare• Celluleneurogliali eloroprecursori• BarrieraEmato Encefalica

• Lanecrosièl’effettotardivopiùdeleterio(inparticolarelanecrosidiffusa)• SialaWBRTchelaSRTpossonoindurredeficitcognitivimanonèchiaronéil

meccanismopatogeneticonél’influenzadialtrifattori(CHT,chirurgia…etc)

GlieffettidellaradiazionisulSNCinteressanosolonoi?

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