LE NUOVE FRONTIERE DELL’ANTIBIOTICOTERAPIA...

LE NUOVE FRONTIEREDELL’ANTIBIOTICOTERAPIAPERIODONTALE

HIGHLIGHTS DA

FIRENZE16 ottobre 2014

HIGHLIGHTS DA Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia periodontale

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Spesso nel trattamento delle forme severe di periodontiti si rende ne-cessario il supporto della terapia

antibiotica sistemica. Questo approccio, peraltro, determina problematiche di diver-so tipo: tra le più importanti la non speci-ficità, la possibilità di generare resistenze batteriche, la frequente mancanza di ade-renza da parte del paziente e, soprattutto, la bassa concentrazione del principio attivo a livello locale. Questi impedimenti hanno stimolato da tempo la ricerca di alternative valide e, di recente, grazie all’avanzamen-to delle tecnologie farmaceutiche, sono state sviluppate particolari formulazioni di antibiotici locali in grado di superare le diffi-

coltà menzionate: emblematico è il caso di doxiciclina iclato in gel a rilascio controllato. Questo l’ambito tematico al quale è stato dedicato a Firenze un simposio intitolato “Le nuove frontiere dell’antibioticoterapia periodontale”, nel corso del quale Mag-da Mensi, ricercatrice presso l’Universi-tà di Brescia, specializzata in chirurgia e parodontologia, e Matthias Hartmann, responsabile europeo Heraeus Kulzer Gm-bH, Hanau (Germania), hanno analizzato e approfondito le difficoltà tradizionali nel trattamento delle parodontopatie da un lato e, dall’altro, le più recenti opportunità terapeutiche disponibili per risolvere tali difficoltà.

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO PARODONTALE E PRINCIPALI CRITICITÀ

Un problema rilevante nel trattamento delle periodontiti consiste nell’eliminare l’infiam-mazione eradicando i patogeni parodontali dalle tasche gengivali. Per ottenere maggiori benefici terapeutici nel trattamento dei pa-zienti la sola applicazione della procedura standard di scaling and root planing (SRP) non è sempre sufficiente. Infatti, in presen-

za di tasche periodontali con profondità di sondaggio ≥5 mm e nei casi di periodon-titi croniche e aggressive, la pulizia delle superfici radicolari potrebbe non essere sufficiente ad abbattere la carica batterica. Ciò richiede l’ausilio di un’antibioticoterapia di supporto: finora si è preferito utilizzare la terapia sistemica, nonostante gli indubbi svantaggi, tra i quali in primis la mancanza del raggiungimento di un’adeguata concen-trazione a livello locale, tale da vanificare l’efficacia antimicrobica.Per evidenziare meglio i limiti dell’anti-bioticoterapia sistemica nel trattamento delle periodontiti, Magda Mensi ha riba-dito la precisa definizione degli obiettivi del trattamento periodontale1 (Tabella 1). «Quest’ultimo», ha detto, «mira alla rimo-

Approcci innovativi alla terapia antibiotica delle parodontopatie

TABELLA 1. Obiettivi e limiti del trattamento parodontale.

➤ Il trattamento parodontale mira alla rimozione dei depositi batterici attraverso il debridement meccanico

➤ Lo scaling presenta dei limiti, soprattutto quando le tasche sono profonde e le anatomie complicate

➤ Dati i limiti dello SRP l’aggiunta di antimicrobici potrebbe essere vantaggiosa

Firenze • 16 ottobre 2014

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zione dei depositi batterici attraverso il debridement meccanico. Lo scaling, però, presenta dei limiti, soprattutto quando le tasche sono profonde e le anatomie com-plicate. Dati dunque i limiti della procedura standard non chirurgica l’aggiunta di anti-microbici potrebbe essere vantaggiosa». Il tipo di debridement meccanico, ha aggiun-to Mensi, è alla base dei risultati clinici. «In letteratura sono riportati diversi approcci e tempi della terapia. In ogni caso queste

operazioni richiedono dalle 3 alle 6 ore di impegno, a testimonianza di un notevole impegno nella prima fase della terapia meccanica. Eppure», ribadisce, «nono-stante la dedizione e il tempo dedicato la terapia non chirurgica (SRP) presenta dei limiti: i batteri possono essere fuori portata, nelle lacune o nelle docce radicolari e nei tessuti molli. Proprio per questa difficoltà l’aggiunta di antimicrobici potrebbe essere vantaggiosa».

PROBLEMATICHE FONDAMENTALI DEGLI ANTIBIOTICI SISTEMICI

Prendendo in considerazione il metodo sistemico nascono però ulteriori problemi. «Innanzitutto va detto che, per l’impiego degli antibiotici sistemici nelle parodontiti, non esistono linee guida né un protocollo preciso», ha denunciato la ricercatrice. «L’impiego di cocktail (amoxicillina + me-tronidazolo) seguito da doxiciclina iclato è in grado di controllare le infezioni genera-lizzate gravi in pochi giorni», ha affermato, «ma l’uso indiscriminato di antibiotici non è assolutamente giustificato». Pertanto, secondo Mensi «le reali indicazioni alla terapia sistemica consistono nelle condi-zioni progressive generalizzate, ma l’uso dell’antibiotico va considerato caso per caso e limitato il più possibile viste le pro-blematiche a esso correlate». Quali sono dunque queste problematiche? «Tra le varie», ha specificato, «alcune sono di maggiore rilievo1 (Tabella 2): innanzitutto l’antibiotico sistemico raggiunge una bassa concentrazione nel fluido crevicolare e nei tessuti periodontali, dove raggiunge valori dell’ordine dei picogrammi per millilitro (mentre la MIC, ovvero la concentrazione minima inibente, dei patogeni agli anti-biotici risulta essere di microgrammi su millilitro): di conseguenza il trattamento risulta spesso inefficace. Oltre a essere

inefficace a livello locale l’antimicrobico rischia di svolgere effetti tossici a livello sistemico. L’inefficacia dell’antibiotico siste-mico», ha spiegato Mensi, «dipende anche dalla scarsa biodisponibilità nel fluido cre-vicolare che rende necessaria la disgre-gazione del biofilm prima dell’assunzione dell’antibiotico. Così però si corre il rischio di distruggere tessuti edematosi lassi che potrebbero recuperare tonicità e attacco con il recupero della fase acuta».

TABELLA 2. Principali problematiche degli antibiotici sistemici.

➤ Bassa concentrazione nel fluido crevicolare e nei tessuti parodontali (1-10 pg/ml)

➤ Effetti avversi

➤ Il biofilm protegge i batteri

➤ Induzione di resistenze batteriche

➤ Necessari test microbiologici sensibili e antibiogramma

➤ Necessarie combinazioni di antibiotici: spesso si somministra il cocktail di van Vinkelhoff (amoxicillina + metronidazolo)

➤ Compliance del paziente

➤ Terapie lunghe: 7-10 giorni

➤ Necessaria la disgregazione del biofilm per aumentare la biodisponibilità


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Un’altra questione è poi di primaria impor-tanza: l’induzione di resistenze batteriche. «È una problematica reale e deve essere evitata, ma può essere limitata se si usano combinazioni di antibiotici (come il cosid-detto cocktail di van Vinkelhoff [amoxicil-lina + metronidazolo]». In ogni caso, ha puntualizzato, devono essere sempre ese-guiti un antibiogramma e i necessari test microbiologici di sensibilità. Tutt’altro che da sottovalutare l’aspetto della complian-

ce del paziente, che può rendere del tutto inutile la prescrizione. Infine, le terapie sono lunghe (dai 7 ai 10 giorni) e anche questo generalmente è un aspetto poco gradito al paziente. «Nel complesso», ha asserito Mensi, «queste considerazioni hanno fatto rinascere l’interesse della ricerca sugli an-tibiotici locali, ora disponibili in nuove for-mulazioni specifiche, come quelle in gel a rilascio controllato, che presentano notevoli vantaggi clinici».

VANTAGGI DAGLI ANTIBIOTICI TOPICI NELLA GESTIONE DELLE PARODONTITI

La scelta dell’antibiotico topico, pertanto, si impone per una serie di caratteristiche positive che permettono di evitare gli in-convenienti della somministrazione degli antimicrobici per via sistemica. «La prin-cipale caratteristica dell’antibiotico topi-co», ha ricordato Magda Mensi, «è quella di permettere di risolvere la fase acuta nell’arco di 24-48 ore. Questo aspetto di-venta un dato molto importante dal punto di vista clinico, soprattutto per chi opera nella libera professione, specie nei casi in cui il paziente si presenta con un pro-blema urgente, in particolare un ascesso acuto parodontale o una perimplantite in fase acuta piuttosto che una pericoronarite sempre in fase acuta». Con l’applicazione di un prodotto topico si riescono a risolvere i sintomi e i segni clinici del paziente nel giro di pochissime ore. «Questo non potrebbe succedere con la somministrazione di un antibiotico sistemico», ha specificato Mensi, «che deve essere somministrato per più giorni, richiede la compliance del paziente e non sempre raggiunge negli stessi tempi il risultato ottenuto con l’applicazione del topico». L’elenco dei vantaggi del tratta-mento locale non è comunque terminato. «Sicuramente vanno sottolineati l’elevata efficienza, l’alta concentrazione nel sito, il

raggiungimento di livelli elevati di farma-co in un tempo estremamente ridotto, un basso carico sistemico (non vengono infatti rilevati di solito nel siero livelli di antibiotico), un limitato rischio di sviluppo di resistenze batteriche». Inoltre il prodotto topico è facile e veloce da applicare: un fatto rilevante anche in termini di efficienza nello svolgi-mento della pratica professionale. Infine, ha aggiunto Mensi, «l’antibiotico topico non necessita della compliance del paziente e può essere applicato anche dall’igienista su indicazione medica». Quali sono i presidi a disposizione? «Ne esi-stono vari, ma alcune soluzioni terapeutiche si sono evolute negli anni», ha risposto Men-si. «In questo contesto sono nati i cosiddetti gel controlled release, come doxiciclina iclato 14%, da poco disponibile in Italia, che in una serie di lavori ha dimostrato di possedere efficacia clinica, microbiologica e farmacocinetica». Del resto, la nuova formu-lazione ha dato nuove e utili caratteristiche a un antibiotico consolidato come doxiciclina iclato, di cui esiste vasta letteratura che ne testimonia l’efficacia ad ampio spettro contro i germi responsabili della malattia periodontale e la cui azione batteriostatica si basa sull’inibizione della sintesi proteica ribosomiale batterica.


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POSITIVE CARATTERISTICHE CLINICHE DI DOXICICLINA A RILASCIO CONTROLLATO

Doxiciclina iclato a rilascio controllato integra la procedura standard non chirurgica (SRP) di trattamento delle tasche periodontali. L’antibiotico topico agisce in modo mirato e non aggressivo: il gel si applica una sola volta direttamente nelle tasche periodontali, anche le più profonde, mediante un apposi-to applicatore (Figura 1). «L’aspetto ergono-mico della strumentazione in un ambulatorio odontoiatrico è tutt’altro che secondario», ha evidenziato Mensi. «Oltre agli indubbi vantaggi clinici per il paziente, infatti, anche la facilità di utilizzo e il risparmio di tempo impiegato possono indurre nella scelta di utilizzare doxiciclina iclato 14% come terapia adiuvante nel trattamento non chirurgico delle parodontiti, in particolare nelle forme acute e localizzate». Questa formulazio-ne di doxiciclina, in particolare, è indicata nella terapia della periodontite aggressiva e cronica negli adulti, per l’applicazione in tasche di profondità ≥5 mm e in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontite. «Il grande vantaggio», ha evidenziato Mensi, «è rappresentato dalla densità del gel e soprattutto dalla sua caratteristica idrofilica che gli permet-te, quando entra in contatto con il fluido

crevicolare, di espandere il proprio volume mutando anche forma fisico-chimica, di-ventando simile a un silicone polimerizzato biodegradabile, che si riassorbe nel tempo e permette il rilascio controllato del farmaco». Questo rilascio nel fluido crevicolare gengi-vale garantisce un livello medio di principio attivo >16 µg/ml per quasi 2 settimane2 (Fi-

gura 2), mentre il carico sistemico dell’anti-biotico risulta essere non rilevante.3 Ciò ga-rantisce valori ben superiori alla MIC verso le specie patogene e garantisce l’efficacia dell’antibiotico». È stato infatti dimostrato che l’uso di un gel al 14% di doxiciclina come terapia adiuvante nelle periodontiti gravi e moderate riduce maggiormente il numero di patogeni periodontali presenti prima dell’inizio della terapia rispetto al solo uso della SRP.4 Inoltre, in base ai risultati di uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio cieco su 111 pazienti affetti da periodontite grave e moderata (profondità tasche ≥5 mm) rispetto al solo SRP si evidenziano risultati efficaci dopo 6 me-si, ovvero: una maggiore riduzione della profondità di sondaggio delle tasche e un maggiore guadagno di livello di attacco clinico5 (Figura 3). Mensi ha infine fornito

FIGURA 1. Applicazione locale di doxiciclina in gel a rilascio controllato.

FIGURA 2. Farmacocinetica di doxiciclina in gel a rilascio controllato misurata nel fluido crevicolare gengivale. (Tratta da Kim TS, et al. J Periodontol 20022)

1200

1000

800

600

400

200

02 3 4 5 6 7

Tempo dopo l’applicazione (giorni)

Concentrazione della doxiciclina nel FCGMIC per A. actinomycetemcomitans (34,24 µg/ml)

34,24 µg/ml

µg/m

l

8 9 10 11 122 3 4 5 6 7

Concentrazione della doxiciclina nel FCGMIC per A. actinomycetemcomitans (34,24 µg/ml)

34,24 µg/mlg/ml

8 9 10 11 12


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un quadro della casistica fin qui raccolta nella sua pratica professionale con questo metodo. Sono stati trattati pazienti paro-dontopatici mai trattati con lesioni acute o ascesso acuto parodontale e pazienti in terapia di supporto con lesioni ricorrenti. «Raggruppando i 16 siti totali dei pazienti non trattati e trattati che recidivavano», ha confermato, «il trend tende verso la ridu-zione della profondità del sondaggio e a garantire un guadagno d’attacco relativo in virtù di un mantenimento stabile del mar-gine gengivale». Da sottolineare inoltre che doxiciclina ha un secondo meccanismo d’azione. Oltre all’azione antibatterica, svol-ge infatti un ruolo antinfiammatorio in due modi: da una parte inibisce la collagenasi

dei granulociti, dall’altra ripristina il riassor-bimento osseo inibendo alcune citochine proinfiammatorie.6

La formulazione di doxiciclina in gel per-mette un rilascio controllato dell’antibiotico nel fluido crevicolare gengivale per quasi 2 settimane, garantendo localmente un livello medio di principio attivo >16 µg/ml. Le pro-prietà farmacocinetiche di doxiciclina in gel a rilascio controllato consentono di ottenere una concentrazione sufficientemente elevata da non dover ripetere l’applicazione. A sco-po di confronto è stata presa la MIC neces-saria per eliminare la popolazione microbica per uno dei germi prevalenti nella malattia periodontale, A. actinomycetemcomitans, che corrisponde al valore di 34,24 µg/ml.

ASPETTI CHIMICI E TECNOLOGICI DEL GEL A RILASCIO CONTROLLATO

«Il trattamento adiuvante delle periodontiti ri-unisce alcune classiche sfide del rilascio dei

farmaci», ha esordito, nella sua relazione, Matthias Hartmann, responsabile europeo

+28%p=0,0001

+17%p<0,01

+24%p<0,05

+12%p=0,21

mm

mm

3 mesi 6 mesi3 mesi

Riduzione della profondità di sondaggio (PPD) della tascaperiodontale (mm) rispetto alle condizioni iniziali

6 mesi0

1

2

3

4

0

1

2

3

4

Riduzione della profondità di sondaggio

Guadagno di livello di attacco clinico (RAL-V) della tascaperiodontale (mm) rispetto alle condizioni iniziali

Guadagno di livello di attacco clinico

SRP SRP + Gel al 14% di doxiciclina

1,82,0

2,5

2,9

2,4

3,1

1,6

2,0

FIGURA 3. Risultati di uno studio multicentrico, randomizzato e in doppio

cieco su 111 pazienti affetti da periodontite

grave e moderata (profondità tasche ≥5 mm). Il grafico mostra

la comparazione dei parametri clinici

risultanti dal confronto tra l’applicazione nelle

tasche di SRP e di un gel contenente doxiciclina al 14% rispetto al solo SRP

dopo 3 e 6 mesi. (Elaborazione grafica

di dati tratti da Eickholz P, et al. J Clin

Periodontol 20025)


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Heraeus Kulzer GmbH, Hanau (Germania); «bisognava ottenere una concentrazione locale sufficiente nel sito dell’infezione pe-riodontale, una distribuzione non sistemica, una durata di trattamento atta a ridurre in modo significativo la carica batterica e una riduzione degli effetti collaterali». L’applica-zione locale ha risolto molti problemi, ma per rispondere al problema della durata è stata creata una matrice in grado di ritenere il principio attivo. «Un approccio innovativo alla distribuzione dei farmaci è costituito dagli idrogel, reti polimeriche tridimensio-nali che ritengono grandi quantità d’acqua in condizione di rigonfiamento», ha ricor-dato Hartmann. «L’idrogel è formato da 3 componenti: una base in polietilenglicole altamente viscosa, un carrier dell’agente farmacologico (poliglicolide) e una sostan-za plastificante (sempre in polietilenglicole) a basso peso molecolare. Il complesso è auto-dissolvente, garantendo omogeneità e un profilo di eluizione uniforme alle so-stanze contenute». In assenza di acqua, ha specificato Hartmann, il prodotto è un liquido viscoso e pertanto iniettabile, che contiene un mix di segmenti intermolecolari di blocchi idrofilici e blocchi idrofobici. «In soluzione acquosa», ha spiegato Hartmann, «l’idrogel diventa simile a un gel formando pseudolegami crociati. L’aggregazione di blocchi di poliestere idrofobico porta a una

stabilità tridimensionale, mentre la migrazio-ne di blocchi idrofilici verso l’esterno porta a una forte aderenza con le superfici esterne, prevenendo così la migrazione del gel dal sito d’azione7» (Figura 4). In altre parole, quando, tramite l’applicatore, il prodotto viene posizionato nelle tasche periodontali si hanno un aumento di vi-scosità e uno stabile mantenimento in situ, assicurando il rilascio della doxiciclina nella tasca in concentrazione efficace a inibire la crescita dei batteri per almeno 12 giorni. Segue quindi un processo spontaneo di biodegradazione e riassorbimento che non rende necessaria la rimozione. «La matrice è costituita da poliglicolidi e macrogol», pun-tualizza Hartmann. «Sono queste sostanze che determinano tutte le caratteristiche ci-tate e fanno sì che la doxiciclina sia eluita lentamente dal gel nel fluido crevicolare gengivale, mentre la matrice si degrada per glicolisi in piccoli composti non tossici: lattato, glicolide, polietilene glicole». Il pro-dotto, infatti, non presenta effetti collaterali. «L’idrogel al 14% di doxiciclina», ha concluso Hartmann, «è innovativo perché da una parte risolve classici problemi di rilascio dei farmaci (concentrazione, localizzazione, permanenza, effetti collaterali), dall’altra co-pre nuovi aspetti specifici correlati alla tasca periodontale: iniettabilità, biocompatibilità, degradabilità».

FIGURA 4. Trasformazione dell’idrogel di doxiciclina, a contatto con soluzione acquosa, in gel viscoso che garantisce uno stabile mantenimento in situ dell’antibiotico.

Blocco idrofilico Blocco idrofobico

H2O


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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Ligosan 140 mg/g gel periodontale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 g di gel periodontale contiene 140 mg di doxiciclina equivalente a 161,5 mg di doxiciclina iclato.1 cartuccia cilindro preriempita con 260 mg di gel periodontale contiene 36,40 mg di doxiciclina.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Gel periodontale in cartuccia cilindro preriempita.Gel giallo non trasparente.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della periodontite cronica e aggressiva negli adulti, con profondità delle tasche ≥ 5 mm, in aggiunta al trattamento non chirurgico convenzionale della periodontite.

Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4. Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose di Ligosan utilizzata dipende dalla dimensione, forma e profondità delle tasche periodontali.

Popolazione pediatrica

Ligosan è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Per uso periodontale.Ligosan deve essere applicato esclusivamente dai dentisti nelle tasche periodontali usando il dispositivo dedicato (uso periodontale).

L’applicazione deve proseguire fino a che sulla linea gengivale compare del gel in eccesso, indicando che la tasca è stata completamente riempita con il gel. Il gel in eccesso può essere rimosso con la punta di una salvietta di carta o con un batuffolo di cotone inumidito.

Per 7 giorni dopo il trattamento con Ligosan, nella zona trattata è necessario evitare qualsiasi pulizia meccanica dei denti, diversa dallo spazzolare la zona occlusale dei denti e la lingua.

Per informazioni dettagliate sull’applicazione di Ligosan, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ligosan è controindicato in caso di:• ipersensibilità al principio attivo doxiciclina, ad

altri antibiotici tetraciclinici o ad uno qualsiasidegli eccipienti indicati nel paragrafo 6.1.

• pazienti trattati con antibiotici sistemici prima o durante il trattamento della periodontite.

• gravidanza.• bambini e adolescenti per evitare disordini

dell’odontogenesi.• pazienti ad alto rischio di sviluppo di porfiria

acuta.• pazienti con grave compromissione epatica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento con antibiotici tetraciclinici è potenzialmente associato ad un aumento della

sensibilità alla luce e può causare reazioni di ipersensibilità a seguito di esposizione alla luce. In caso di qualsiasi comparsa di reazioni cutanee, per esempio arrossamento della pelle, il trattamento deve essere interrotto.Precauzioni

Nei pazienti con compromissione epatica o trattati con prodotti medicinali epatotossici, gli antibiotici tetraciclinici come la doxiciclina devono essere impiegati con precauzione.

Nei pazienti con compromissione renale, può verificarsi un accumulo di antibiotici tetraciclinici, che può causare tossicità epatica. È improbabile che questi effetti si manifestino a seguito del trattamento con Ligosan, in quanto è stato riscontrato un livello plasmatico molto basso di doxiciclina dopo il trattamento con questo medicinale.

Nei pazienti con anamnesi di pregressa infezione da candida, il trattamento con doxiciclina può aumentare il rischio di infezioni orali da candida. Come negli altri antibiotici, l’uso di Ligosan può creare un aumento della resistenza dei microrganismi (compresi i funghi) alle tetracicline.

Gli antibiotici tetraciclinici possono ridurre l’attività protrombinica plasmatica. Pertanto, se i pazienti sono in trattamento contemporaneo con anticoagulanti, potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio dell’anticoagulante. Anche se è improbabile che questo effetto si manifesti durante il trattamento con Ligosan a causa dei bassi livelli di doxiciclina plasmatici, questi pazienti devono essere trattati con particolare attenzione.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Essendo possibile un’interazione dei batteriostatici con l’effetto battericida degli antibiotici betalattamici, la somministrazione contemporanea di doxiciclina in pazienti sottoposti a trattamento con antibiotici betalattamici non è raccomandato.

La somministrazione contemporanea di tetracicline e di un’anestesia con metossiflurano può causare un’insufficienza renale fatale.

La doxiciclina può aumentare l’effetto tossico della ciclosporina A.

L’esposizione sistemica alla doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan è molto bassa. In considerazione dei bassi livelli plasmatici di doxiciclina dopo il trattamento con Ligosan, è improbabile che le interazioni sistemiche summenzionate si manifestino.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati, se non limitati (meno di 300 esiti di gravidanze), sull’uso di Ligosan in gravidanza.

Studi su animali hanno evidenziato che le tetracicline attraversano la barriera placentare e sono rilevabili nel tessuto fetale, potendo causare tossicità dello sviluppo, che frequentemente si manifesta con ritardo dell’osteogenesi.Segni di embriotossicità sono stati osservati negli animali trattati con tetracicline durante i primi mesi di gravidanza.

L’uso di antibiotici tetraciclinici durante lo sviluppo dentario può causare uno scolorimento permanente dei denti e difetti dello smalto dentale (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di Ligosan in gravidanza.

Allattamento

La doxiciclina viene escreta nel latte materno. Ligosan non deve essere usato durante l’allattamento, in quanto non è possibile escludere rischi per il bambino.

Fertilità

Non esistono dati sui possibili effetti della doxiciclina sulla fertilità maschile o femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ligosan non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue:Molto comuni (≥1/10)Comuni (≥1/100, <1/10)Non comuni (≥1/1.000, <1/100)Rari (>1/10.000, <1/1.000)Molto rari (≥1/10.000)Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Effetti indesiderati segnalati in uno studio clinico:Non comuni: gonfiore delle gengive e sapore simile a quello della gomma da masticare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione• Reazioni di ipersensibilitàFrequenza non nota: orticaria, edema angioneurotico, anafilassi, porpora allergica.

È da segnalare la possibilità di allergia crociata tra il gruppo delle tetracicline.

Gli effetti indesiderati riportati a seguito di assunzione orale di doxiciclina non sono qui indicati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Non è prevedibile un sovradosaggio acuto. In caso di un sovradosaggio di Ligosan, rimuovere il quantitativo in eccesso dalla tasca periodontale.

La tossicità acuta della doxiciclina è bassa anche dopo assunzione orale di molteplici dosi convenzionali per il trattamento sistemico. In caso di sovradosaggio accidentale, l’assorbimento gastrointestinale può essere impedito mediante la somministrazione di antiacidi o di sali contenenti magnesio o calcio. Se necessario, intraprendere altre misure di supporto generali. La doxiciclina non può essere eliminata con la dialisi.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: antinfettivi e antisettici per trattamento orale locale, doxiciclinaCodice ATC: A01AB22

La doxiciclina è un antibiotico tetraciclinico semisintetico ad ampio spettro. L’azione batteriostatica della doxiciclina si basa sull’inibizione della sintesi proteica ribosomiale.

In uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, condotto in modalità split-mouth, pazienti adulti con malattia periodontale non trattata e ricorrente da moderata a grave sono stati sottoposti a valutazione 3 e 6 mesi dopo un singolo trattamento di scaling/root planing (SRP) con applicazione di gel di doxiciclina (gruppo doxiciclina), di SRP con applicazione di gel placebo (gruppo gel placebo) o di solo scaling/root planing (gruppo di controlloo riferimento). Tre diverse modalità di trattamentosono state assegnate in modo randomizzato a 3 denti di test. L’endpoint primario per l’effetto terapeutico era la differenza del cambiamento della profondità relativa verticale del livello di attacco epitelio-connettivale (RAL-V) fra il gruppo di controllo e quello doxiciclina. Un miglioramento di 0,5 mm della RAL-V nel gruppo doxiciclina rispetto a quello di controllo era considerato come clinicamente rilevante. Gli endpoint secondari interessavano il sondaggio della profondità delle tasche e i parametri microbiologici.

Risultati del trattamento (popolazione ITT)

Lo studio pivotal ha evidenziato che un singolo trattamento con Ligosan dei pazienti con malattia periodontale ha ridotto i livelli di Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia e Treponema denticola nella placca gengivale. In tutti i gruppi di test è stata osservata una riduzione dalla baseline al mese 3, successivamente sono stati osservati solo cambiamenti minori.

Meccanismi di resistenza

Una resistenza alla doxiciclina può basarsi sui seguenti meccanismi:- Nella maggior parte dei casi la resistenza si basa sulla presenza di pompe di efflusso, che espellono attivamente le tetracicline fuori dalla cellula batterica.- Come ulteriore meccanismo vengono indicate le proteine di protezione ribosomiale, che inibiscono il collegamento fra la doxiciclina e il ribosoma.- Un meccanismo raro è l’inattivazione enzimatica della doxiciclina.

Esiste una resistenza crociata fra la doxiciclina e le altre tetracicline. I ceppi con sensibilità intermedia/resistenza alle tetracicline possono essere sensibili alla doxiciclina.

Per i patogeni periodontali sospetti, i livelli MIC90 in vitro riportati per la doxiciclina variano da 1 a 6 µg/ml. Il livello MIC90 massimo riportato in vitro è pari a 32 µg/ml. In vivo i livelli di doxiciclina inizialmente sono 60 volte più elevati dei livelli massimi riportati e 8 giorni dopo il trattamento il livello è ancora ca. 4 volte superiore.

Livelli MIC90 dei germi patogeni periodontali:

Aggregatibacter actinomycetemcomitans MIC90 6 µg/ml

Tannerella forsythia MIC90 <6 µg/ml

Campylobacter rectus MIC90 1 µg/ml

Eikenella corrodens MIC90 6 µg/ml

Fusobacterium nucleatum MIC90 2 µg/ml

Porphyromonas gingivalis MIC90 1 µg/ml

Prevotella intermedia MIC90 3 µg/ml

L’effetto terapeutico principale del trattamento della malattia periodontale con doxiciclina si basa sull’effetto antibatterico. Tuttavia, si ritiene che la doxiciclina eserciti effetti aggiuntivi che possono contribuire al miglioramento clinico. Fra questi, si ritiene che siano rilevanti l’effetto di inibizione dalla collagenasi, che appare più pronunciato nella collagenasi dei granulociti, l’effetto antinfiammatorio e l’inibizione del riassorbimento osseo. Si ritiene che questi effetti migliorino la malattia periodontale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo il trattamento con doxiciclina, in 20 pazienti, sono stati determinati livelli di concentrazione di doxiciclina nel fluido crevicolare gengivale (GCF), nella saliva e nel siero.

I risultati di questi studi possono essere riassunti come segue: entro le prime 5 ore dopo l’applicazione, la concentrazione di doxiciclina nel GCF (massimo dopo 15 min. 19,97±5,85 mg/ml) e nella saliva (massimo dopo 15 min: 17,83±2,84 mg/ml) era simile. Successivamente, la concentrazione di doxiciclina nella saliva è diminuita (28,90±19,44 µg/ml dopo 3 giorni) rispetto alla concentrazione nel GCF (577,41±127.34 µg/ml dopo 3 giorni).

Dopo applicazione sottogengivale di Ligosan, i livelli medi di doxiciclina nel GCF erano superiori a 16 µg/ml, rimanendo costanti per almeno 12 giorni.

I livelli sierici di doxiciclina erano inferiori al limite di rilevabilità (50 mg/ml).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli effetti negli studi non clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori all’esposizione umana massima, indicando una scarsa rilevanza dell’uso clinico, in particolare tenendo conto della via di somministrazione della dose di Ligosan somministrata.

Uno studio di 18 mesi, condotto sul ratto non ha evidenziato alcun potenziale carcinogenico della doxiciclina.

Studi sulla teratogenicità eseguiti su diverse specie (ratti, topi, scimmie, conigli) non hanno evidenziato alcuna malformazione congenita. Nei feti, dal 4° mese in avanti, sono stati osservati scolorimento dei denti, difetti dello smalto dentario e ritardo dell’osteogenesi.

La doxiciclina e in parte l’eccipiente polietilenglicole-DL-lattide/copolimero di glicolide vengono gradualmente eluiti dal gel. Gli altri eccipienti degradano per glicolisi, formando prodotti finali la cui sicurezza è stata stabilita, come glicole etilenico, acido glicolico e acido lattico.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

PoliglicolideMacrogol-DL-lattide/copolimero di glicolide (alta viscosità)Macrogol-DL-lattide/copolimero di glicolide (bassa viscosità)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anniDopo la prima apertura della busta laminata: usare immediatamente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare la cartuccia cilindro in frigorifero (2-8°C) nella busta laminata originale mai aperta.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Cartucce cilindro preriempite composte da cilindro in poliammide, stantuffo in LDPE e cappuccio in copolimero di etilene vinilacetato. Le cartucce sono confezionate in pellicola in alluminio sigillata a caldo, che contiene anche una piccola busta di gel di silice come essiccante.Confezioni: 2, 4, 8, 10 o 16 cartucce cilindro preriempite con 260 mg di gel periodontale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ligosan deve essere somministrato esclusivamente usando la cartuccia cilindro preriempita con il prodotto e l’apposita pistola. Le cartucce cilindro sono monouso.

a. Estrarre la busta laminata dal frigorifero 20 minutiprima dell’inizio del trattamento. Non aprire la busta laminata per consentire un corretto adattamentoalla temperatura ambiente e per evitare umiditàa causa di formazione di acqua di condensa.Aprire la busta laminata sigillata immediatamenteprima dell’uso ed estrarre la cartuccia cilindroche contiene Ligosan. Non usare Ligosan se labusta laminata che contiene la cartuccia cilindroè danneggiata.

b. Inserire la cartuccia cilindro nell’apposita pistola erimuovere il cappuccio dalla punta dell’ugello dellacartuccia.

c. Premere sull’impugnatura della pistola percartuccia fino a che Ligosan fuoriesce dalla puntadell’ugello della cartuccia.

d. Il prodotto è ora pronto per essere applicato.e. Pulire e asciugare la tasca periodontale come di

consueto.f. Inserire con precauzione la punta dell’ugello della

cartuccia nella tasca periodontale. Posizionarela punta dell’ugello della cartuccia alla base dellatasca e premere sull’impugnatura della pistolaper cartuccia per fare uscire il gel. Rimuoverelentamente la punta dell’ugello della cartuccia dalla tasca periodontale continuando a far uscire il gel.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEIN COMMERCIO

Heraeus Kulzer GmbHGrüner Weg 1163450 HanauGermania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. n° 042811012 (2 cart.)A.I.C. n° 042811024 (4 cart.)A.I.C. n° 042811036 (8 cart.)A.I.C. n° 042811048 (10 cart.)A.I.C. n° 042811051 (16 cart.)

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL’AUTORIZZAZIONE

28.10.2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Marzo 2014

profondità relativa verticale del livello

di attacco epitelio-connettivale

(PAL) in mm

riduzione della profondità delle tasche in mm

Gruppi di trattamento

3 mesi (n=110)

6 mesi (n=108)

3 mesi (n=110)

6 mesi (n=108)

SRP+gel doxiciclina

2,0 ± 1,6 2,0 ± 1,7 -2,9 ± 1,3 -3,1 ± 1,2

SRP+gel placebo 1,7 ± 1,9 1,6 ± 2,2 -2,6 ± 1,5 -2,7 ± 1,6

SRP controllo 1,8 ± 1,7 1,6 ± 1,9 -2,5 ± 1,6 -2,4 ± 1,4

Valutazione statistica(ANOVA per analisi delle misure ripetute secondo

Huynh & Feldt)

SRP vs. SRP+ gel doxiciclina

p = 0,21 p = 0,027 p = 0,006 p = 0,0001

Placebo vs. SRP+ gel doxiciclina

p = 0,15 p = 0,038 p = 0,085 p = 0,0066

n= numero di pazientiSRP = scaling/root planing

Copyright © 2014 by EDRA LSWR S.p.A.EDRA LSWR S.p.A.Via Spadolini 7 – 20141 Milano, ItaliaTel. 02 88184.1 – Fax 02 88184.303

I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica,di riproduzione e di adattamento totale o parzialecon qualsiasi mezzo, compresi i micro� lme le copie fotostatiche, sono riservati per tutti i Paesi.

Edizione riservata per i Sigg. MediciFuori commercio

Stampa: Deaprinting Of� cine Gra� che Novara 1901 SpA - Novara

Finito di stampare nel mese di dicembre 2014

Con un unrestricted grant di:

La salute orale nelle migliori mani.

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