LE CELLULE STAMINALI

Le cellule staminali e la rigenerazione dei tessutiLe cellule staminali

Matteo Rossi, Umberto Negri Liceo Scientifico MVP 3P

CELLULE STAMINALI

• Introduzione

• L’ambito Biologico

• Gli Obiettivi del Programma

• Gli Approcci

•

Impatto su Diagnosi, Prevenzione o Trattamento dei T

umori

LE CELLULE STAMINALI E LA RIGENERAZIONE DEI TESSUTI

Introduzione

Risale alla fine dell'800 la scoperta di un interessante parallelismo tra i meccanismi che controllano

l'insorgere e l'avanzare dei tumori e quelli che regolano la guarigione di una ferita. Cent'anni dopo

nella comunità scientifica inizia a farsi strada l'ipotesi che il cancro non sia altro che l'aberrante

risposta dei tessuti al continuo tentativo di risanare una ferita che non guarisce. Nei quasi trent'anni

passati dalla perspicace intuizione molte analogie tra la riparazione delle ferite, la tumorigenesi e lo

sviluppo delle metastasi sono state descritte in dettaglio. Tuttavia, la correlazione molecolare tra

questi processi non è ancora oggi del tutto nota e rappresenta una delle più importanti sfide aperte in

campo biomedico.

La rigenerazione di tessuti e interi organi a partire dalle cellule staminali è una delle frontiere più

promettenti della ricerca biomedica: è sulle prospettive che apre questo ambito di ricerca che confida

la comunità scientifica per individuare la cura per patologie nelle quali si verifica la morte selettiva di

un particolare tipo di cellule, come nel morbo di Parkinson, nelle malattie cardiache e nel diabete.

http://www.ifom.eu/it/ricerca-cancro/ricerche/tessuti-rigenerazione/

LE CELLULE STAMINALI E LA RIGENERAZIONE DEI TESSUTI

È su questo tema che indaga Colin Jamora, responsabile del programma di ricerca

IFOM Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti: partendo dallo studio dei meccanismi

che controllano la guarigione delle ferite, Jamora esplora i dettagli cellulari e molecolari

alla base della rigenerazione dei tessuti, il ruolo delle cellule staminali e le aberrazioni che

possono verificarsi in questo delicato processo, come la formazione di tumori.

Quali sono i meccanismi che regolano il destino delle cellule staminali nel mantenimento

dell'integrità dei tessuti? E in che modo questi stessi meccanismi sono riprogrammati in

condizioni patologiche, come il cancro e il diabete, oppure durante il processo fisiologico di

guarigione delle ferite? È su questi interrogativi  che Colin Jamora punta a fare luce

attraverso un approccio multidisciplinare basato sull'integrazione di sistemi sperimentali in

vivo e in vitro, biologia computazionale e bioingegneria. 

LE CELLULE STAMINALI E LA RIGENERAZIONE DEI

TESSUTI

L'ambito biologicoDurante tutta la vita adulta dell'organismo si assiste a un continuo bisogno di produrre nuove cellule per

rimpiazzare quelle perse durante il differenziamento, l'invecchiamento cellulare o il danno tissutale. A garantire

l'omeostasi dei tessuti ci pensano le staminali: cellule capaci di autorinnovarsi ma anche in grado di generare i

progenitori che, differenziandosi, danno origine a tessuti e organi. Ma non è la sola funzione delle staminali. Queste

particolari cellule sono anche le protagoniste della risposta alle lesioni. 

Tra le lesioni più comuni e meglio studiate, le ferite dell'epidermide sono in cima alla lista. La pelle è infatti un

sistema dalle elevate capacità rigenerative, caratteristica che la rende il tessuto ideale per studiare la rigenerazione

e il ruolo delle cellule staminali. A seguito di una lesione la prima risposta è l'infiammazione che richiama le cellule

del sistema immunitario nel sito danneggiato. Qualche giorno dopo inizia la seconda fase nella quale le cellule

staminali dell'epidermide si moltiplicano dando origine ai progenitori, responsabili della formazione di nuovo

tessuto. La terza fase, detta di rimodellamento, segna la fine della risposta al danno: tutti i processi attivati dopo la

lesione cessano e si ripristina la normale struttura del tessuto. L'unico segno della ferita rimane la cicatrice, più o

meno estesa a seconda del danno iniziale.

Jamora e il suo team hanno contribuito alla definizione molecolare degli attori coinvolti in questo processo.

Sorprendente è stata la scoperta del 2009 che la Caspasi-8, una proteina classicamente nota per esser coinvolta

nell'apoptosi, ha un ruolo chiave nella guarigione delle ferite (Lee et al. 2009). A seguito di un trauma l'espressione

della Caspasi-8 deve essere localmente ridotta affiché il tessuto possa ripararsi. Difetti nella regolazione di questa

proteina provocano gravi conseguenze: nel diabete ad esempio l'incapacità di guarire dalle ferite correla con

l'aumentata produzione della Caspasi-8 e, per contro, una persistente riduzione della sua espressione si traduce in

una risposta infiammatoria cronica con sintomi come l'eczema (Li et al., 2010). 

Gli obiettivi del programmaLe cellule staminali residenti in un qualunque tessuto possono andare incontro a due diversi destini: proliferare oppure

differenziarsi. Fino a qualche anno fa studiare la regolazione delle staminali significava analizzare a livello di singola cellula la loro

espressione genica per identificare i fattori trascrizionali responsabili della scelta "proliferare o differenziarsi". Il cambio di

paradigma è avvenuto quando gli scienziati hanno cominciato a considerare che le cellule esistono come entità singole solo nelle

piastre di laboratorio: all'interno dell'organismo, quando sono immerse in un tessuto, sono attivi altri livelli di controllo imposti dalle

interazioni cellula-cellula. Proprio su questi livelli di regolazione indaga il gruppo di ricercatori coordinati da Jamora. Tra gli obiettivi

del loro programma di ricerca vi è la comprensione dei dettagli molecolari del processo che determina il destino delle cellule

staminali nei tessuti.

Uno dei fattori che muove l'equilibrio tra differenziamento e proliferazione è l'instaurarsi di una lesione o di una patologia. In caso di

danno all'epidermide, ad esempio, il destino delle cellule staminali muta radicalmente: l'equilibrio, spostato normalmente verso il

differenziamento e la morte cellulare, viene completamente rovesciato per dare la prevalenza alla proliferazione. Il

programma Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti studia i meccanismi che controllano il comportamento delle cellule staminali

nei contesti fisiologici e in situazioni patologiche, come il cancro e il diabete. 

Il fine ultimo - data la centralità delle cellule staminali in medicina rigenerativa e in ambito oncologico - è l'individuazione di nuovi

target che regolano il comportamento le staminali da utilizzare nella pratica clinica. Di particolare importanza per Jamora è quindi la

ricerca di proteine presenti in stati patologici quali cancro, diabete e malattie dell'epidermide, ma assenti nei tessuti normali, da

utilizzare come marcatori molecolari e bersagli terapeutici altamente specifici.

LE CELLULE STAMINALI E LA RIGENERAZIONE DEI

TESSUTI

Gli approcciCon un approccio multidisciplinare Jamora e il suo team di scienziati affrontano lo studio della rigenerazione

dei tessuti da diversi punti di vista. Alternando analisi condotte su modelli in vivo e in vitro, riescono a

valutare il fenotipo associato alla rimozione o mutazione di un gene su un intero organismo e, nel contempo,

possono esaminare gli effetti dell'alterazione a livello biochimico e molecolare. 

Si avvalgono inoltre delle più moderne tecniche di bioingegneria meccanica per quantificare l'elasticità e la

resistenza della pelle, parametri essenziali per valutare l'avvenuta riparazione e la formazione di tessuto

cicatriziale fibrotico.

Il programma di ricerca Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti ha uno sguardo sulla biologia a 360°

abbracciando anche aree scientifiche d'avanguardia: dalla biologia computazionale, che grazie a modelli

matematici descrive il vivente e predice il comportamento del sistema a seguito di alterazioni, alla scienza dei

materiali, con supporti innovativi per coltivare in vitro cellule ricreando la consistenza e il microambiente del

tessuto.

LE CELLULE STAMINALI E LA RIGENERAZIONE DEI

TESSUTI

Impatto su diagnosi, prevenzione o trattamento dei tumoriL'organismo ha evoluto sistemi estremamente efficaci per riparare e ricostruire i tessuti danneggiati. Cionostante la macchina non

è perfetta. Si è infatti osservato che esiste una stretta associazione tra lesioni croniche, infiammazione e cancro che ha portato al

concetto che ci sia una sorta di "firma molecolare" che accomuna lesioni tissutali e malattie croniche. Il collegamento tra colite

ulcerosa e cancro al colon-retto, tra cirrosi epatica e cancro al fegato, tra ulcera e carcinoma gastico sono solo alcuni dei tanti casi

documentati in cui una lesione cronica evolve in tumore.

Guarigione delle ferite e tumorigenesi sono due processi che dipendono da meccanismi molecolari incredibilmente simili. Molti

dei fattori che promuovono la rigenerazione tissutale, come citochine, fattori di crescita e metalloproteasi, sono le stesse molecole

che stimolano la crescita e la metastatizzazione del tumore. Le vie di trasduzione del segnale che portano le cellule a proliferare,

ad esempio, sono ugualmente accese nella riparazione delle ferite e durante la crescita tumorale. Con la differenza che nel primo

caso la loro attivazione è transiente, mentre nel cancro il segnale proliferativo è costitutivamente acceso.

È firmata da Colin Jamora la recente scoperta di un importante anello di congiunzione tra rigenerazione e cancro (Duet al., 2010).

Dal loro studi è emerso che il fattore di trascrizione Snail, coinvolto nella formazione delle metastasi, interviene anche nelle

primissime fasi della risposta alle lesioni. e, dettaglio da non sottovalutare, sembra che il meccanismo alla base dei due processi

sia il medesimo.

Il programma di ricerca Cellule staminali e rigenerazione dei tessuti punta a esplorare queste connessioni tra cancro, cellule

staminali e guarigione delle lesioni alla ricerca di fattori chiave che controllano i processi di rigenerazione e tumorigenesi.

LE CELLULE STAMINALI E LA RIGENERAZIONE DEI

TESSUTI

CELLULE STAMINALII tessuti del corpo umano sono composti da vari tipi cellulari, ognuno con specifiche caratteristiche.

Quando l'embrione durante lo sviluppo, raggiunge lo stadio di blastula, ogni sua cellula è detta totipotente perché è in grado di

dare origine a uno qualsiasi dei 254 diversi tipi cellulari, dai quali deriveranno tutti i tessuti dell'adulto. Nelle successive fasi le

cellule diventano (plu o) multipotenti. Proseguendo lo sviluppo queste diventano prima pluripotenti ed infine unipotenti, ossia

cellule specializzate. Il passaggio da cellule pluripotenti a unipotenti non avviene per tutte le cellule durante lo sviluppo

embrionale.

Le cellule totipotenti sono dette anche embrionali staminali ed indicate con la sigla ES.

Esse sono in grado di dare origine a tutti i tessuti dell'organismo umano.

I tessuti (adulti) fornitori di cellule staminali sono:

midollo osseo

sangue

sistema nervoso

muscolo

tessuti del fegato

I tessuti fornitori di cellule staminali sono:

sangue del cordone ombelicale

embrioni alle prime fasi di sviluppo

tessuti del feto

CELLULE STAMINALI

• Processo di formazione delle ES

• Campi d'applicazione Es

• Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali

• Problemi tecnici e rischi delle cellule staminali

• I rischi e la Ricerca

http://emisca.altervista.org/biotecnologie/cellstam.html

CELLULE STAMINALI

Processo di formazione delle ESDurante la formazione dell'embrione, dalla moltiplicazione della cellula totipotente

capostipite si genera un gruppetto di cellule, che contiene numerose cellule ancora

totipotenti che si localizzano prevalentemente nella blastocisti.

Con il procedere dello sviluppo embrionale, le cellule ES generano cellule

progressivamente sempre più differenziate con caratteristiche e funzioni diverse.

In alcuni tipi cellulari permarranno alcune cellule (staminali) che non andranno mai

incontro al processo di determinazione e differenziamento, mantenendo capacità di

rinnovo di tipo embrionale.

Le cellule staminali adulte sono di difficile reperibilità, poiché numericamente molto

scarse; inoltre non possono essere coltivate a lungo poiché dopo alcune divisioni cellulari,

tendono a perdere le caratteristiche di pluripotenzialità.

Gli studi condotti negli ultimi tempi sulle cellule embrionali, hanno permesso di

comprendere che queste possono essere utilizzate per ottenere farmaci e vaccini nuovi,

cellule per trapianti e per la rigenerazione dei tessuti, tecniche di analisi per la

prevenzione e la cura delle malattie genetiche.

CELLULE STAMINALI

Campi d'applicazione Es

Utilizzando le cellule staminali, in futuro si potranno creare animali transegenici,

portatori di organi compatibili con l'organismo umano da utilizzare per i trapianti.

La fabbricazione su larga scala di cellule di ogni tipo, consentirà anche la creazione

di tessuti umani da utilizzare per valutare in provetta la tossicità di farmaci e

composti diversi, eliminando così la sperimentazione sugli animali.

Si potranno sostituire cellule oppure tessuti danneggiati o non funzionanti per

esempio nelle malformazioni congenite.

La terapia con cellule staminali totipotente, potrebbe essere impiegata nella cura

dell'AIDS.

Per applicazioni precedentemente descritte le cellule staminali sono prelevate dagli

embrioni o per esempio dal cordone ombelicale. Queste ultime possono essere fatte

regredire in modo che mescolando ad altre, possono "specializzarsi" in un diverso

tessuto.

CELLULE STAMINALI

Più si rimane vicini allo stadio embrionale, più elevata è la potenzialità delle cellule

staminali.

Però esse si differenziano molto velocemente e ciò può rendere difficile il loro

controllo.

I ricercatori stanno cercando di fare sviluppare in modo controllato, le cellule

staminali che si trovano nel sangue placentare, per produrre anche cellule di tipo

diverso da quelle del sangue.

Lo scopo finale a lungo termine delle ricerche sulle cellule staminali a fini

terapeutici, sarebbe quello di riprogrammare cellule mature di individui adulti, così

da riconvertirle al loro stato indifferenziato e poi a indurle a differenziarsi in un tipo

specifico di tessuto, diverso da quello da cui la cellula faceva parte prima della

riprogrammazione.

CELLULE STAMINALI

Applicazioni terapeutiche delle cellule staminali

Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche

Trapianto allogenico di cellule staminali

Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche del cordone ombelicale

Trapianto di cellule staminali cutanee: cellule staminali coltivate in vitro utilizzabili

solo per pazienti con patologie cutanee gravi ed ustioni

Colonizzazione organo: gli organi danneggiati sono colonizzati dalle cellule

staminali per accelerare il processo di riparazione

Malattie genetiche

Autotrapianto: utilizzo del trapianto nucleare con cellule del paziente stesso

evitando i problemi e i rischi di rigetto e di incompatibilità tessutale

CELLULE STAMINALI

Terapia genica: con le tecniche d'Ingegneria genetica si può correggere l'effetto

prodotto da geni difettosi infatti le cellule staminali tollerano meglio di altre cellule

l'inserimento di geni dall'esterno. questa tecnica permette: • Correzione di difetti genetici nelle prime fasi di sviluppo embrionale;• Terapia delle malattie causate dall'alterazione del DNA mitocondriale.

L'impiego terapeutico di questi tipi cellulari è però ostacolato da due grandi

difficoltà:

Dalla difficile reperibilità di cellule staminali nell'adulto e dal fatto che possono

essere isolate solo da embrioni, con conseguenti problemi di natura etica.

incompatibilità immunologiche nei confronti di questi nuovi tessuti.

Questo secondo problema può essere risolto impiegando cellule staminali del

paziente da curare, quando si riescono ad ottenere, oppure utilizzando le sue stesse

cellule del cordone ombelicale, congelate alla nascita.

CELLULE STAMINALI

Problemi tecnici delle cellule staminali

Quanto "normale" sia il tessuto che ne risulta in termini di velocità

d'invecchiamento, di effetti da mutazioni dannose, di contaminazione di tessuti

diversi, di tolleranza immunologica.

Se le cellule prodotte mediante trapianto nucleare da tessuti adulti, diano luogo

rispettivamente ad uno spettro di tessuti differenziati molto ampio, rispetto a quello

derivato dalle cellule staminali di un embrione prodotto dalla fusione di sperma e

uova.

Se sia possibile generare il numero di cellule necessario per un impiego

terapeutico.

Quanto e in che misura sia efficace l'incorporazione di tessuto sano, derivato da

cellule staminali per riparare il tessuto danneggiato.

CELLULE STAMINALI

I rischi possono essere:

rigetto immunitario

rischio di formazione di tumori, provocati da cellule staminali che si sono

differenziate in modo incompleto ed anomalo.

La ricerca

Tre sono gli ambiti privilegiati su cui si concentrano i lavori:

Cellule staminali somatiche adulte, fetali, abortive, embrionali di origine umana ed

animale

Riprogrammazione genetica del nucleo di cellule somatiche per trasferimento

nucleare

Modelli animali anche transgenici di patologie umane per lo studio in vitro e in vivo

di cellule staminali