Ldb valecoricerca_zollino_consulenzagenetica
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Strutturazione della
consulenza genetica
nella SLA familiare e sporadicaMarcella Zollino
Istituto di Genetica Medica
Universit Cattolica Sacro Cuore Policlinico A. Gemelli, Roma
Lecce, 20 gennaio 2015
Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Forme familiari
Forme sporadiche
SLA FAmiliare(FALS)AUTOSOMICO-DOMINANTE
Autosomico-recessivo
X-linked
EREDITARIETA
AUTOSOMICO-DOMINANTE
Ereditariet autosomico-dominante (AD)Il soggetto affetto eterozigote per la mutazione
2) Affetti: maschi e femmine (1:1)
Ereditariet autosomico-dominante (AD)
3) Genitore affetto: 50% dei figli affetti trasmissione verticale genitore-figlio
4) Un genitore sano non trasmette la malattia
Ereditariet autosomico-dominante (AD)4) Se genitori sani: prima mutazione
caso sporadico nella famiglia
Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo
Albero genealogico con esempio di trasmissione verticale di una mutazione autosomica dominante
Irregolarit della trasmissione autosomica dominanteSalto di generazione per difetto di penetranza
EREDITARIETA
AUTOSOMICO-RECESSIVA
Ereditariet autosomico-recessiva (AR)Il soggetto affetto omozigote per la mutazione
- eterozigote composto (alleli mutati diversi)
- omozigote (stesso allele mutato)2) Genitori sani, ma portatori eterozigoti di mutazione
Ereditariet autosomico-recessiva (AR)3) Affetti: sia maschi che femmine (geni autosomici)
Ereditariet autosomico-recessiva (AR)4) Rischio riproduttivo per genitori eterozigoti:
25 % figli affetti 25 % figli omozigoti sani
50 % figli eterozigoti per la mutazione
Rischio di ricorrenza in ogni futura gravidanza: 25%
Ereditariet autosomico-recessiva (AR)5) Consanguineit nei genitori
mutazioni rare stesso allele in omozigosi
N.B. Quanto pi frequente lo stato di portatore eterozigote, meno influente la consanguineit nei genitori
EREDITARIETA X-LINKED
La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti) -La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi)
-La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio ma da maschio malato a circa la met dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).
Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:A) femmina eterozigote e maschio emizigote normale
2) Assenza di trasmissione da maschio malato
a figlio maschio malato
3) Maschio malato: 100% di figlie femmine portatrici
Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)
Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Le FALS sono tutte mendeliane?
Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Le FALS sono tutte mendeliane?Ipotesi multigenica delle SALS e FALS: fatti e prospettive
Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Le FALS sono tutte mendeliane?Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazioneIpotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive
Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Tempo per esame genetico sistematico nelle SALS? Le FALS sono tutte mendeliane?Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazioneIpotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive
ALSDefinizione FALS e di SALS
8 prospective studies: 5.1%Rome ALS Clinic center:-980 patients-5.8% (57 pat.) FALS
5.7%
FALS.Famiglia con mutazione C9ORF72
In tutti i pazienti con sospetta SLA, atrofia muscolare progressiva, sclerosis laterale primaria o demenza fronto-temporale, bisogna raccogliere una dettagliata storia familiare genitori fratelli nonni, cugini zii
PROBABLE FALSPOSSIBLE FALSAB
53 famiglie con SLA25 % delle SLA ha una SLA familiare definita
SLA FamiliareSLA Familiare
probabileSLA sporadicadefinitaSLA Familiare
possibile
unknownC9ORF72SOD1TARDBPFUS171 FALS (ITALSGEN)Mutazioni nel 61%C9ORF72SOD1TARDBPFUS112 FALS (Kings College)OPTNVCPMutazioni nel 55%unknown
Grafico1
45
38
13
6
1
1
73
Foglio1
C9ORF7245
SOD138
TARDBP13
FUS6
OPTN1
VCP1
UNKNOWN73
Foglio1
Foglio2
Foglio3
Grafico2
29
27
1
4
0
0
51
Foglio1
C9ORF7245
SOD138
TARDBP13
FUS6
OPTN1
VCP1
UNKNOWN73
C9ORF7210
SOD17
TARDBP1
FUS1
ANG0
ATXN-23
OPTN0
UNKNOWN31
King
C9ORF7229
SOD127
TARDBP1
FUS4
OPTN0
VCP0
UNKNOWN51
Foglio1
Foglio2
Foglio3
SLA Familiare definitaSLA Familiare A BSLA sporadica SLA Familiare possibile
61%
61%
27%
11% 81% 66% 55% 40%
FALSSALSSLA sporadiche e familiari sono clinicamente indistinguibili Inclusioni TDP-43-positive sono presenti in entrambiTutti i geni trovati nelle SLA familiari son stati identificati anche nelle forme sporadiche
61/554: 11%
SLA sporadica61/554: 11%3.2%2.2%2%
Grafico2
0.89
0.021
0.027
0.006
0.012
0.006
0.017
0.025
11%
89,0%
Foglio1
not mutatedSOD1TARDBPFUSANGOPTNATXN-2C9ORF72
89.0%2.1%2.7%0.6%1.2%0.6%1.7%2.5%
Foglio1
0
0
0
0
0
0
0
0
Foglio2
0
0
0
0
0
0
0
0
Foglio3
SLA Familiare definitaSLA Familiare probabile A BSLA sporadica SLA Familiare possibile
61%
61%
27%
11% 81% 66% 55% 40% 11%28%
Spiegazioni PossibiliLa diagnosi di SLA sporadica erronea; sono in realt familiariNon ci sono conoscenze sui familiariFamiliari hanno avuto la SLA ma non stata diagnosticataFamiliari deceduti per altre malattie prima di sviluppare la SLALe famiglie sono piccole
Studi genetici in 8 famiglieSpiegazioni possibili: le mutazioni sono de novo
Possibili spiegazioni: pleiotropia
SOD1: p.E133del, p.L67P, p.D11Y, p.D90ATARDBP: p.G294VC9ORF72: 2 pazientiPossibili spiegazioni Bassa penetranzaLa mutazione dei casi sporadici era presente in familiari asintomatici in 7/8 famiglie:
92 y*onset 55 yE133del*L67PSOD176 yonset 36 yC9orf7278 y*onset 47 y
p.G294V TARDBP 90 y
penetranzaConcetto generico difficilmente applicabile a singoli pedigrees nel setting clinico Paradigma SOD1: 170 mutazioni molte delle quali identificate in una o due famiglie. Penetranza (patogenicit?) difficilmente definibile(eccezioni A4V)C9ORF72: la mutazione pi frequente nelle SLA sporadiche
37.6% (95% CI 33.7-41.69)5.8% (95% CI 4.4-7.4)6.3% (95% CI 5.6-7.1)25.1% (95% CI 20.9-29.6)
Espansione patologica in 11/7579 controlli sani: 0.15%1/600 individuiIn Italia: 100.000 persone
Possibili spiegazioni della penetranza variabile: mutazioni multiple
64 y38 yp.I46V ANG C9ORF72 expansion 70 yC9ORF72 expansion + p.I46V ANG**
Mutazioni multiple1 paziente: C9ORF72+ANG1 paziente: SOD1+ANG
La frequenza di mutazioni doppie osservate in pazienti (0.4) era circa 7 volte maggiore di quella attesa per caso (0.05)
Multiple mutations in 5/97 FALS
Lazione selettiva responsabile di una marcata eterogeneit allelicaSpecifiche per differenti popolazioni (drift)
SLA familareSLA sporadica28% mutazioni rare21%mutazioni comuni50% delle SLA sporadiche
MATR3ATXN2 normaleATXN2 32 triplette
6471 patientsANG variants: 0.46%
7678 Controls: 0.04%
SLA familiareSLA sporadicaMonogenicaDigenicaOligogenicaMultigenica
Clinical DNA analysis for gene mutations should only be performed in cases with a known family history of ALS, and in sporadic ALS cases with the characteristic phenotype of the recessive D90A mutation (GCPP).
Clinical DNA analysis for gene mutations should not be performed in cases with sporadic ALS with a typical classical ALS phenotype
In familial or sporadic cases where the diagnosis is uncertain, SMN, androgen receptor or TARDBP, FUS, ANG or SOD1 DNA analysis may accelerate the diagnostic process
Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should receive genetic counselling. Give the patient time for consideration. DNA analysis should be performed only with the patients informed consent (GCPP).
Presymptomati