Ldb valecoricerca_zollino_consulenzagenetica

Strutturazione dellaconsulenza genetica

nella SLA familiare e sporadica

Marcella ZollinoIstituto di Genetica Medica

Università Cattolica Sacro Cuore Policlinico A. Gemelli, Roma

Lecce, 20 gennaio 2015

Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)

Forme familiari

Forme sporadiche

SLA FAmiliare(FALS)

AUTOSOMICO-DOMINANTE

Autosomico-recessivo

X-linked

EREDITARIETA’

AUTOSOMICO-DOMINANTE

Ereditarietà autosomico-dominante (AD)

1) Il soggetto affetto è eterozigote per la mutazione

2) Affetti: maschi e femmine (1:1)


3) Genitore affetto: 50% dei figli affetti trasmissione verticale genitore-figlio

4) Un genitore sano non trasmette la malattia


4) Se genitori sani: prima mutazione

caso sporadico nella famiglia

Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo

Albero genealogico con esempio di trasmissione verticale di una mutazione autosomica dominante

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante

“Salto di generazione” per difetto di penetranza

EREDITARIETA’

AUTOSOMICO-RECESSIVA

Ereditarietà autosomico-recessiva (AR)

1) Il soggetto affetto è omozigote per la mutazione

- eterozigote composto (alleli mutati diversi)

- omozigote (stesso allele mutato)

2) Genitori sani, ma portatori eterozigoti di mutazione


3) Affetti: sia maschi che femmine (geni autosomici)


4) Rischio riproduttivo per genitori eterozigoti:

25 % figli affetti 25 % figli omozigoti sani

50 % figli eterozigoti per la mutazione

Rischio di ricorrenza in ogni futura gravidanza: 25%


5) Consanguineità nei genitori

mutazioni rare stesso allele in omozigosi

N.B. Quanto più frequente è lo stato di portatore eterozigote, meno influente è la consanguineità nei genitori

EREDITARIETA’ X-LINKED

La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti) -La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi)

-La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio ma da maschio malato a circa la metà dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).

Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:A) femmina eterozigote e maschio emizigote normale

2) Assenza di trasmissione da maschio malato

a figlio maschio malato

3) Maschio malato: 100% di figlie femmine portatrici


Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)



Le FALS sono tutte mendeliane?




Ipotesi multigenica delle SALS e FALS: fatti e prospettive




Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazione

Ipotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive



Tempo per esame genetico sistematico nelle SALS?


Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazione

Ipotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive

ALS

• Definizione FALS e di SALS

8 prospective studies: 5.1%

Rome ALS Clinic center:

-980 patients

-5.8% (57 pat.) FALS

5.7%

FALS.

Famiglia con mutazione C9ORF72

In tutti i pazienti con sospetta SLA, atrofia muscolare progressiva, sclerosis laterale primaria o demenza fronto-temporale, bisogna raccogliere una dettagliata storia familiare genitori fratelli nonni, cugini zii

PROBABLE FALS

POSSIBLE FALS

A B

53 famiglie con SLA

25 % delle SLA ha una SLA familiare definita

SLA Familiare SLA Familiare

probabileSLA sporadica

definita

SLA Familiare

possibile

unknownC9ORF72

SOD1

TARDBPFUS

171 FALS (ITALSGEN)

Mutazioni nel 61%

C9ORF72

SOD1

TARDBPFUS

112 FALS (King’s College)

OPTN

VCP

Mutazioni nel 55%

unknown

SLA Familiare definita

SLA Familiare A B SLA sporadica

SLA Familiare possibile

61% 61%

27% 11%

81% 66% 55% 40%

FALS SALS

SLA sporadiche e familiari sono clinicamente indistinguibili

Inclusioni TDP-43-positive sono presenti in entrambi

Tutti i geni trovati nelle SLA familiari son stati identificati anche nelle forme sporadiche

61/554: 11%

2,5%

1,7%

0,6%

1,2%

0,6%

2,7%

2,1%

11%89,0%

not mutated SOD1 TARDBP FUS ANG OPTN ATXN-2 C9ORF72

SLA sporadica

61/554: 11%

3.2%

2.2%

2%

SLA Familiare definita

SLA Familiare probabile A B SLA sporadica

SLA Familiare possibile

61% 61%

27% 11%

81% 66% 55% 40%

11%

28%

Spiegazioni Possibili

• La diagnosi di SLA sporadica è erronea; sono in realtà familiari– Non ci sono conoscenze sui familiari– Familiari hanno avuto la SLA ma non è stata

diagnosticata– Familiari deceduti per altre malattie prima di

sviluppare la SLA

• Le famiglie sono piccole

Studi genetici in 8 famiglie

Spiegazioni possibili:

le mutazioni sono de novo

Possibili spiegazioni: pleiotropia

• SOD1: p.E133del, p.L67P, p.D11Y, p.D90A• TARDBP: p.G294V• C9ORF72: 2 pazienti

Possibili spiegazioni Bassa penetranza

La mutazione dei casi sporadici era presente in familiari asintomatici in 7/8 famiglie:

92 y*

onset 55 y

E133del

*

L67P

SOD176 y

onset 36 y

C9orf7278 y

*

onset 47 y

p.G294V TARDBP

90 y

penetranza

• Concetto generico difficilmente applicabile a singoli pedigrees nel setting clinico

• Paradigma SOD1: 170 mutazioni molte delle quali identificate in una o due famiglie. Penetranza (patogenicità?) difficilmente definibile(eccezioni A4V)

• C9ORF72: è la mutazione più frequente nelle SLA sporadiche

37.6% (95% CI 33.7-41.69)

5.8% (95% CI 4.4-7.4)

6.3% (95% CI 5.6-7.1)

25.1% (95% CI 20.9-29.6)

Espansione patologica in 11/7579 controlli sani: 0.15%1/600 individui

In Italia: 100.000 persone

Possibili spiegazioni della penetranza

variabile: mutazioni multiple

64 y

38 y

p.I46V ANG C9ORF72 expansion

70 y

C9ORF72 expansion + p.I46V ANG

**

Mutazioni multiple

• 1 paziente: C9ORF72+ANG

• 1 paziente: SOD1+ANG

La frequenza di mutazioni doppie osservate in pazienti (0.4) era circa 7 volte maggiore di quella attesa per caso (0.05)

Multiple mutations in 5/97 FALS

•L’azione selettiva è responsabile di una marcata eterogeneità allelica•Specifiche per differenti popolazioni (drift)

SLA familareSLA sporadica

28% mutazioni rare

21%mutazioni «comuni»

50% delle SLA sporadiche

MATR3

ATXN2 normale ATXN2 32 triplette

6471 patientsANG variants: 0.46%

7678 Controls: 0.04%

SLA familiare

SLA sporadica

Monogenica Digenica Oligogenica Multigenica

• Clinical DNA analysis for gene mutations should only be performed in cases with a known family history of ALS, and in sporadic ALS cases with the characteristic phenotype of the recessive D90A mutation (GCPP).

• Clinical DNA analysis for gene mutations should not be performed in cases with sporadic ALS with a typical classical ALS phenotype

• In familial or sporadic cases where the diagnosis is uncertain, SMN, androgen receptor or TARDBP, FUS, ANG or SOD1 DNA analysis may accelerate the diagnostic process

• Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should receive genetic counselling. Give the patient time for consideration. DNA analysis should be performed only with the patients informed consent (GCPP).

Presymptomatic genetic testing should only be performed in first-degree adult blood relatives of patients with a known gene mutation. Testing should only be performed on a strictly voluntary basis as outlined and should follow accepted ethical principles

.

. Results of DNA analysis performed on patients and their relatives as part of a research project should not be used in clinical practice or disclosed to una ected ffrela- tives.Theresearchresultsshouldbekeptinaseparatefile and not in the patients standard medical chart (GCPP).

FALS225 index

SALS725

mean age of onset 55 years 56 years

Median age of onset 55 y (range 21- 85) 58 y (range 21-87)

M/F 1.4 1.4

median disease duration 33 m (range 3-336) 48 m (range 1-354)

FALS SALS553

mean age of onset 55. 8 years (53 index)54.3 years (110 index+r)

60.25 years

Cattolica. Roma

• British Twin Study: 10.872 certificati di morte di pz con SLA - identificate 75 coppie di gemelli di cui almeno uno con SLA

• Swedish Twin Register: su 86.411 coppie di gemelli identificati 73 coppie di gemelli, di cui almeno uno con SLA

• Ereditabilità : 0,61 (0,38-0,78)

• Componente ambientale: 0,39 (0,22-0,62)

A gene disease with a penetrance of:

0.9 will seem sporadic in one-third of cases

0.5 will seem sporadic in two-thirds of cases

Psycosis

Double mutations

• 1 patient: C9ORF72+ANG

• 1 patient: SOD1+ANG

the frequency of double mutation found in patients (0.4) was approximately 7 times greater than would be expected by chance (0.05)

Multiple mutations in 5/97 FALS

Stdio di 8 famiglie di SLA sporadiche

Spiegazioni possibili La mutazione è de novo

• 172 mutazioni (ALSoD): missenso, non senso, delezioni

• No hot spot mutazionale• Quasi tutte in eterozigosi (D90A omozigosi)• Mai riportato coinvolgimento delle funzioni

cognitive

SOD1

C9ORF72: 3

SOD1: 3

TARDBP: 1

FUS; 1

C9ORF72: 5

SOD1: 2

ATXN2: 1

C9ORF72: 2

SOD1: 2

ATXN2: 1

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