Ldb valecoricerca_zollino_consulenzagenetica

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  • Strutturazione della

    consulenza genetica

    nella SLA familiare e sporadicaMarcella Zollino

    Istituto di Genetica Medica

    Universit Cattolica Sacro Cuore Policlinico A. Gemelli, Roma

    Lecce, 20 gennaio 2015

  • Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Forme familiari

    Forme sporadiche

  • SLA FAmiliare(FALS)AUTOSOMICO-DOMINANTE

    Autosomico-recessivo

    X-linked

  • EREDITARIETA

    AUTOSOMICO-DOMINANTE

  • Ereditariet autosomico-dominante (AD)Il soggetto affetto eterozigote per la mutazione

    2) Affetti: maschi e femmine (1:1)

  • Ereditariet autosomico-dominante (AD)

    3) Genitore affetto: 50% dei figli affetti trasmissione verticale genitore-figlio

    4) Un genitore sano non trasmette la malattia

  • Ereditariet autosomico-dominante (AD)4) Se genitori sani: prima mutazione

    caso sporadico nella famiglia

  • Malattie autosomiche dominanti. Rischio riproduttivo relativo

  • Albero genealogico con esempio di trasmissione verticale di una mutazione autosomica dominante

  • Irregolarit della trasmissione autosomica dominanteSalto di generazione per difetto di penetranza

  • EREDITARIETA

    AUTOSOMICO-RECESSIVA

  • Ereditariet autosomico-recessiva (AR)Il soggetto affetto omozigote per la mutazione

    - eterozigote composto (alleli mutati diversi)

    - omozigote (stesso allele mutato)2) Genitori sani, ma portatori eterozigoti di mutazione

  • Ereditariet autosomico-recessiva (AR)3) Affetti: sia maschi che femmine (geni autosomici)

  • Ereditariet autosomico-recessiva (AR)4) Rischio riproduttivo per genitori eterozigoti:

    25 % figli affetti 25 % figli omozigoti sani

    50 % figli eterozigoti per la mutazione

    Rischio di ricorrenza in ogni futura gravidanza: 25%

  • Ereditariet autosomico-recessiva (AR)5) Consanguineit nei genitori

    mutazioni rare stesso allele in omozigosi

    N.B. Quanto pi frequente lo stato di portatore eterozigote, meno influente la consanguineit nei genitori

  • EREDITARIETA X-LINKED

  • La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive e quindi si manifestano solo nei maschi (per la loro condizione di emizigoti) -La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi)

    -La malattia non si trasmette mai da maschio malato a figlio ma da maschio malato a circa la met dei nipoti maschi, attraverso femmine sane (che sono portatici).

  • Malattie a trasmissione X-linked. Rischi riproduttivi relativi a:A) femmina eterozigote e maschio emizigote normale

  • 2) Assenza di trasmissione da maschio malato

    a figlio maschio malato

    3) Maschio malato: 100% di figlie femmine portatrici

  • Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS)

  • Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Le FALS sono tutte mendeliane?

  • Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Le FALS sono tutte mendeliane?Ipotesi multigenica delle SALS e FALS: fatti e prospettive

  • Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Le FALS sono tutte mendeliane?Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazioneIpotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive

  • Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA)Definizione SLA familiare (FALS) e SLA sporadica (SALS) Tempo per esame genetico sistematico nelle SALS? Le FALS sono tutte mendeliane?Consulenza genetica nelle FALS e nelle SALS con mutazioneIpotesi multigenica delle SALS e FALS fatti e prospettive

  • ALSDefinizione FALS e di SALS

  • 8 prospective studies: 5.1%Rome ALS Clinic center:-980 patients-5.8% (57 pat.) FALS

    5.7%

  • FALS.Famiglia con mutazione C9ORF72

  • In tutti i pazienti con sospetta SLA, atrofia muscolare progressiva, sclerosis laterale primaria o demenza fronto-temporale, bisogna raccogliere una dettagliata storia familiare genitori fratelli nonni, cugini zii

  • PROBABLE FALSPOSSIBLE FALSAB

  • 53 famiglie con SLA25 % delle SLA ha una SLA familiare definita

  • SLA FamiliareSLA Familiare

    probabileSLA sporadicadefinitaSLA Familiare

    possibile

  • unknownC9ORF72SOD1TARDBPFUS171 FALS (ITALSGEN)Mutazioni nel 61%C9ORF72SOD1TARDBPFUS112 FALS (Kings College)OPTNVCPMutazioni nel 55%unknown

    Grafico1

    45

    38

    13

    6

    1

    1

    73

    Foglio1

    C9ORF7245

    SOD138

    TARDBP13

    FUS6

    OPTN1

    VCP1

    UNKNOWN73

    Foglio1

    Foglio2

    Foglio3

    Grafico2

    29

    27

    1

    4

    0

    0

    51

    Foglio1

    C9ORF7245

    SOD138

    TARDBP13

    FUS6

    OPTN1

    VCP1

    UNKNOWN73

    C9ORF7210

    SOD17

    TARDBP1

    FUS1

    ANG0

    ATXN-23

    OPTN0

    UNKNOWN31

    King

    C9ORF7229

    SOD127

    TARDBP1

    FUS4

    OPTN0

    VCP0

    UNKNOWN51

    Foglio1

    Foglio2

    Foglio3

  • SLA Familiare definitaSLA Familiare A BSLA sporadica SLA Familiare possibile

    61%

    61%

    27%

    11% 81% 66% 55% 40%

  • FALSSALSSLA sporadiche e familiari sono clinicamente indistinguibili Inclusioni TDP-43-positive sono presenti in entrambiTutti i geni trovati nelle SLA familiari son stati identificati anche nelle forme sporadiche

  • 61/554: 11%

  • SLA sporadica61/554: 11%3.2%2.2%2%

    Grafico2

    0.89

    0.021

    0.027

    0.006

    0.012

    0.006

    0.017

    0.025

    11%

    89,0%

    Foglio1

    not mutatedSOD1TARDBPFUSANGOPTNATXN-2C9ORF72

    89.0%2.1%2.7%0.6%1.2%0.6%1.7%2.5%

    Foglio1

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    Foglio2

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    Foglio3

  • SLA Familiare definitaSLA Familiare probabile A BSLA sporadica SLA Familiare possibile

    61%

    61%

    27%

    11% 81% 66% 55% 40% 11%28%

  • Spiegazioni PossibiliLa diagnosi di SLA sporadica erronea; sono in realt familiariNon ci sono conoscenze sui familiariFamiliari hanno avuto la SLA ma non stata diagnosticataFamiliari deceduti per altre malattie prima di sviluppare la SLALe famiglie sono piccole

  • Studi genetici in 8 famiglieSpiegazioni possibili: le mutazioni sono de novo

  • Possibili spiegazioni: pleiotropia

  • SOD1: p.E133del, p.L67P, p.D11Y, p.D90ATARDBP: p.G294VC9ORF72: 2 pazientiPossibili spiegazioni Bassa penetranzaLa mutazione dei casi sporadici era presente in familiari asintomatici in 7/8 famiglie:

  • 92 y*onset 55 yE133del*L67PSOD176 yonset 36 yC9orf7278 y*onset 47 y

  • p.G294V TARDBP 90 y

  • penetranzaConcetto generico difficilmente applicabile a singoli pedigrees nel setting clinico Paradigma SOD1: 170 mutazioni molte delle quali identificate in una o due famiglie. Penetranza (patogenicit?) difficilmente definibile(eccezioni A4V)C9ORF72: la mutazione pi frequente nelle SLA sporadiche

  • 37.6% (95% CI 33.7-41.69)5.8% (95% CI 4.4-7.4)6.3% (95% CI 5.6-7.1)25.1% (95% CI 20.9-29.6)

  • Espansione patologica in 11/7579 controlli sani: 0.15%1/600 individuiIn Italia: 100.000 persone

  • Possibili spiegazioni della penetranza variabile: mutazioni multiple

  • 64 y38 yp.I46V ANG C9ORF72 expansion 70 yC9ORF72 expansion + p.I46V ANG**

  • Mutazioni multiple1 paziente: C9ORF72+ANG1 paziente: SOD1+ANG

    La frequenza di mutazioni doppie osservate in pazienti (0.4) era circa 7 volte maggiore di quella attesa per caso (0.05)

  • Multiple mutations in 5/97 FALS

  • Lazione selettiva responsabile di una marcata eterogeneit allelicaSpecifiche per differenti popolazioni (drift)

  • SLA familareSLA sporadica28% mutazioni rare21%mutazioni comuni50% delle SLA sporadiche

  • MATR3ATXN2 normaleATXN2 32 triplette

  • 6471 patientsANG variants: 0.46%

    7678 Controls: 0.04%

  • SLA familiareSLA sporadicaMonogenicaDigenicaOligogenicaMultigenica

  • Clinical DNA analysis for gene mutations should only be performed in cases with a known family history of ALS, and in sporadic ALS cases with the characteristic phenotype of the recessive D90A mutation (GCPP).

    Clinical DNA analysis for gene mutations should not be performed in cases with sporadic ALS with a typical classical ALS phenotype

    In familial or sporadic cases where the diagnosis is uncertain, SMN, androgen receptor or TARDBP, FUS, ANG or SOD1 DNA analysis may accelerate the diagnostic process

    Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should receive genetic counselling. Give the patient time for consideration. DNA analysis should be performed only with the patients informed consent (GCPP).

  • Presymptomati