LAUREA TRIENNALEIN TECNICHE DI NEUROFISIOPATOLOGIA AUDIOMETRICHE E

AUDIOPROTESICHE

Anno accademico 2007-2008

C.I. SCIENZE BIOMEDICHE IIPATOLOGIA GENERALE

Prof. Lina Matera

Lezione 4

. L’omeostasi tissutale

le risposte adattative

Le principali risposte adattative cui alcunitipi cellulari possono andare incontro sono:

cambiamento del programma proliferativomodifiche della funzionedeposito intracellulare

Laureea triennaleTecnici Neurofisiopatologia e AudiometristPatologia GeneraleProf. Lina Matera lina.matera@unito.it

Anno accademico 2007-2008

cambiamento del loroprogramma

Crescitadifferenziamento

La fase G1 del ciclo è cruciale

A seconda del tipo la cellula può: 1. "riciclare" e impegnarsi in un altro ciclo direplicazione del DNA e di divisione2, "deciclare" ed entrare nella fase Go3. Uscire permanentemente dal ciclo eprogrammarsi per funzioniincompatibili con la replicazione

CELLULE PERMANENTI

Cellule che perdono (per convenzione) la capacità replicativa nel period post-natale(cellule della linea germinale femminile, neuroni).

Completamente programmate verso funzionidifferenziate

La loro perdita equivale a perdita di funzione

CELLULE A RINNOVO CONDIZIONATOCELLULE A RINNOVO CONDIZIONATO

•La maggioranza delle cellule di questepopolazioniè in fase Go.

• A fronte di una domanda quale

perdita, danno o incrementata funzione

queste cellule entrano in G1 e proliferano finchèla causa è rimossa e ritornano di nuovo in Go.

(Esempi: epatociti e fibrociti)

CELLULE CONTINUAMENTE PROLIFERANTI

• Tessuti in cui vi è una frazione funzionalmentedifferenziata a termine.

• Vi è la richiesta continua di rinnovo cellulare

• Queste popolazioni devono sempre essere•formate di 3 compartimenti

proliferanti - automantenenti

maturanti - è ancora attivabile il programmaproliferazione

funzionali - totalmente differenziateStato incompatible con la proliferazione

Esempi:

midollo osseoepiteli di rivestimentotessuti linfoidiRiproduttivi maschili

Rinnovo epiteliale nell’intestino

Fibroblasti specializzatiche migrano verso il compartimentostaminale

Non proliferanticompletamente differenziate

rapidamente proliferanti

Compartimento staminalea lenta crescita

Death

iperplasia

Le principali risposte adattative cui alcunitipi cellulari possono andare incontro sono:

cambiamento del programma proliferativomodifiche della funzionedeposito intracellulare

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Anno accademico 2007-2008

DifferenziamentoImportante per conferire la

specializzazione

Prodotto genico Funzione Tipo cellulare

emoglobina Trasporto di ossigeno nella corrente sanguigna

eritrociti

Involucrina Precursore dell’involucro corneo che fornisce il rivestimento protettivo per la pelle

Cheratinociti

Cristallino Trasmissione della luce alla retina

Cellule epiteliali del cristallino

Pepsinogeno Digestione delle proteine nello stomaco

Cellule zimogeniche

Le cellule dei mammiferi si adattano al danno sospendendo le funzioni differenziative e ritornando ad attività funzionali finalizzate

esclusivamente alla loro sopravvivenza

La risposta adattativa da parte di cellule, tessuti,organi …

…può dare luogo a

• Atrofia• Ipertrofia• Metaplasia• Displasia Neoplasia

ATROFIA• Diminuzione delle dimensioni e della funzionalità di

un organo. • Può riflettere un’atrofia cellulare reversibile o una

perdita irreversibile di cellule.• La cellula risponde allo stress (risposta

adattativa) riducendo il volume e sospendendo le funzioni differenziate

• E’ repressa l’espressione dei geni che determinano il fenotipo differenziato di ogni cellula, mentre èmantenuta l’espressione dei geni housekeepingnecessari per il mantenimento e la sopravvivenza di ogni cellula

• Quando vengono ripristinate le condizioni normali le funzioni differenziate ritornano ai livelli originari

Cause di atrofiaPatologiche• Perdita di innervamentoSolitamente fisiologiche• Ridotta richiesta funzionale (es. immobilizzazione di un arto)• Insufficiente apporto di ossigeno• Insufficienza di elementi nutritivi (alimentazione

insufficiente -- > riduzione muscolatura scheletrica• Interruzione di segnali trofici (ablazione di ipofisi determina

atrofia di tiroide e surrene perché sono interrotti i segnali TSH e ACTH, rispettivamente; ablazione neurologica porta a denervazione muscolare es. paraplagia su base traumatica)

• Danno cellulare persistente (es. atrofia gastrica che insorge a seguito di gastrite cronica)

IPERTROFIA

Aumento del volume di un organo o tessutodovuto a ipertrofia cellulare. Aumento dell’attività deigeni che regolano la differenziazionee.g. utero in gravidanza

IPERPLASIA

Aumento del volume di un organo o tessutodovuto ad incremento del numero delle singolecellule --> aumentata proliferazione

Cause

• Aumento di – Segnali trofici: es. ghiandola mammaria

nell’allattamento– Richiese funzionali: es. Iperplasia dei

precursori eritrocitari da alta quota

• Presenza di– Danno cronico: scarpa stretta callo

METAPLASIA –

sostituzione di un tipo cellularecon un altro

METAPLASIAMETAPLASIA

Due situazioni frequenti:

esposizione persistente dell’epitelio bronchialenei fumatori

esposizione persistente della endocervice uterina a pH acido,infezioni, liquido seminale --> metaplasia squamosa

Squamous metaplasia

�

Epitelio squamoso nuovo

Rimpiazzal’epitelio ghiandolareoriginale

Risposta a danno persistenteReversibile – se si rimuiove l’insulto il tessuto ritornaall’assetto normale

DISPLASIA

Crescita e maturazione disordinatedelle componenti cellulari di un tessuto

Considerata parte dello spettro deicambiamenti che conducono alla neoplasia

I cambiamenti indotti da displasia non Necessariamente riportano l’organo alle condizioninormali una volta che l’insulto sia stato rimosso

MORFOLOGIA DELLA DISPLASIA

• L’organizzazione dell’epitelio, di solitoregolare,

• è disturbata da variazioni dellaforma e del

• volume delle cellule (ingrossamento, irregolarità,

• ipercromasia nucleare)• alterazioni della proliferazione

Le principali risposte adattative cui alcunitipi cellulari possono andare incontro sono:

cambiamento del programma proliferativomodifiche della funzionedeposito intracellulare

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Tipi di sostanze di accumulo• Normali

– Nutrienti • Immagazzinamento: grasso, glicogeno, vitamine, minerali• Riciclo: fosfolipidi degradati (derivati da membrane e • depositati nei lisosomi)• Non metabolizzabili (lipofuscina e melanina)• Eccesso (ferro, rame e colesterolo)

• Anomale– Endogene

• Non metabolizzabili per difetto enzima (accumulo lisosomiale)

• (corpi di Lewy nel morbo di Parkinson)– Esogene: polvere di silicio o di carbone, pigmenti del

tatuaggio

Accumulo intracellularedi grasso conseguene a patologie

• Normalmente gli acidi grassi liberi derivanti dalla dieta o dagli adipociti sono captati dagli epatociti, vanno incontro alla beta-ossidazione nel mitocondrio e sono convertiti a trigliceridi nel reticolo endoplasmatico. I trigliceridi di nuova sintesi sono secreti sotto forma di lipoproteine.

• Quando si ha un aumentato trasporto degli acidi grassi liberi al fegato (diabete) o alterazione del metabolismo intraepatico dei lipidi (alcolismo) si nota un accumulo di gocce di lipidi nel citoplasma.

• I depositi di grasso sono reversibili e non vi èprova che interferiscano con la funzionalità della cellula

Malattie da accumulo di glicogeno(glicogenosi)

• Polimero a forma lunga del glucosio, il glicogeno è largamente immagazzinato nel fegato (come fonte da veicolare al cervello) o, in misura minore, nel muscolo (come combustibile locale).

• Questo viene depolimerizzato a glucosio al bisogno in varie tappe da una serie di enzimi, ognuno dei quali può mancare come risultato di un errore congenito del metabolismo (Fig. 6.31). A parte una rara eccezione, queste malattie ereditarie sono autosomicherecessive e con una frequenza da 1/100000 a 1/1000000 di nati vivi. Colpiscono il fegato, il cuore il muscolo scheletrico e possono variare da condizioni asintomatiche fino a quadri malattia progressiva e fatale.L’organo coinvolto dipende dalla specifica carenza enzimatica. Di seguito due esempi:

• Malattia di von Geirke (glicogenosi di tipo IA): glucoso-6-fosfatasi fegato. Difetto porta e ipoglicemia, ma prognosi ora buona.

• Malattia di Pompe (glicogenosi di tipo II): vie metaboliche sintesi glicogeno sono normali, il difetto è nella carenza dell’enzima lisosomiale alfa-glucosidasi acida (17q23) che porta all’accumulo inesorabile di glicogeno non degradato nei lisosomi di cellule diverse. Coinvolge tutti gli organi e porta a morte per insufficienza cardiaca entro i due anni.

Malattie da accumulo lisosomialeOrigine:Tutte le malattie da accumulo lisosomiale derivano da mutazioni

nei geni che codificano per idrolasi lisosomiali (più di 40 idrolasi acide).

Patogenesi: il substrato indigerito comporta l’espansione a spese di altri

componenti cellulari critiche, in particolare nel cervello e nelcuore, e può provocare un’insufficienza funzionale della cellula.

Classificazione: è basata sul materiale tattenuto all’inteno dei lisosomi quindi:

Sfingolipidosi: lipidi derivati da ricambio di membrane obsolete (cerebrosidi, gangliosidi, sfingomielina e sulfatidi).

Mucopolisaccaridosi (mucopolisaccaridi o glicosaminoglicani)

Sono note 30 malattie da accumulo lisosomiale. Si accenna di seguito alle più importanti.

Malattia di Gaucher• accumulo di glucosilceramide, principalmente nei lisosomi dei

macrofagi.• Causa: carenza della glucocerebrosidasi, un tipo di β-

glucosidasi acida. Carenza riferibile a una serie di mutazioni puntiformi nel gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1(1q21).

• Tre varietà cliniche con pattern eterogeneo di mutazioni • La glucocerebrosidasi interviene nella degradazione di

cerebrosidi di cui i leucociti sono ricchi. In sua assenza la glucosilceramide si accumula nel fegato, milza, midollo osseo e linfonodi, ricchi di queste cellule.

• la glucosilceramide accumulata nelle cellule di Gaucher del cervello potrebbe originare dal ricambio dei gangliosidi della membrana delle cellule del sistema nervoso centrale.

• Segno distintivo della malattia sono le cellule di Gaucher, macrofagi infarciti di lipidi

Tipo 1: non cerebrale cronicaTipo 2: cerebrale acutaTipo 3: cerebrale sub-acuta

Gangliosidosi GM2• Gangliosidi: sfingolipidi consistenti di una

ceramide e di una catena oligosaccaridicache contiene l’acido N-acetilneuraminicopresenti sulla faccia esterna della membrana plasmatica dei neuroni cerebrali. Il catabolismo lisosomiale di uno dei 12 gangliosidi cerebrali noti GM2 è dovuto all’attività dell’esosaminidasi. La malattia di Tay-Sachs deriva da circa 50 diverse mutazioni del gene che codifica per l’unità αdell’enzima.

Malattia di Niemann-Pick

• Accumulo di sfingomielina (fosfolipide di membrana composto da fosforilcolina, sfingosina e un acido grasso altamente rappresentato in fegato, milza, cervello).

• Il difetto deriva da 12 diverse mutazioni possibili a carico del gene che codifica per la sfingomielinasi

• Il cervello è l’organo principalmente coinvolto.

• Morte in genere a 2-3 anni di età.

Mucopolisaccaridosi(MPS)

Accumulo di glicosasminoglicani (GAG). 1

• Tutti i tipi di MPS sono autosomiche recessive (eccez. Hunter: recessiva legata all’X).

• I GAG accumulati (dermatansolfato, eparansolfato, cheratansolfato e condroitinsolfato) sono derivate dal clivaggio di proteglicani, costituenti importanti della matrice cellulare.

• I GAG vengono degradati in una sequenza a catena tramite rimozione dei residui di zucchero o di gruppi solfato. Così la carenza in qualsiasi glicosidasi o solfatasi provoca l’accumulo di GAG non degradati. Un caso a parte è la carenza di N-acetiltransferasi che provoca deposizione di eparansolfato nella sindrome Sanfilippo C.

Mucopolisaccaridosi(MPS)

Accumulo di glicosasminoglicani (GAG) 2

• Morfologia: i GAG non degradati endono ad accumularsi nelle cellule dei tessuti connettivi, i fagociti mononucleati (comprese le celluel del Kupfer), le cellule endoteliali, i neuroni e gli epatociti.

• Lesioni: SNC, scheletro, cuore, epatosplenomegaliae opacizzazione della cornea.

• In quasi tutti i casi morte nella seconda decade• Diagnosi prenatale di routine per due forme

(Hurler and Hunter)