L’EVOLUZIONE DELLA SPECIEVECCHIE E NUOVE SFIDE

Giovanni MANGIAROTTI

Cattedra di Nefrologia dell’Università di Torino S.C.U. Nefrologia - Dialisi - Trapianto

Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista di Torino(Direttore Prof. G.P. Segoloni)

Terapie convettive “on-line”ieri - oggi - domani

Torino - 27 giugno 2007

G. Haas Willem Kolff Nils Alwall

“Il passato è ovvio solo per chi lo ha vissuto”

dal prologo dell’ultima lezione del Prof. A. Vercellonealla nostra Scuola di Specialità

novembre 1998

molta strada è stata fatta ………da quando Scribner, basandosi sulle esperienze pionieristiche diHaas, Kolff ed Alwall su pazienti con IRA, avvia al trattamento sostitutivo il suo primo paziente cronico nel 1960

Shunt Artero-Venoso esterno1960 Quinton, Dillard e Scribner

l’introduzione dello shunt artero-venoso esterno consente infatti di concepire un trattamento cronico sine die grazie alla disponibilità di un accesso vascolare utilizzabile in via iterativa

il Prof. Scribner ed il primo paziente in dialisi cronica (1960 – 1971)

in principio era ……life, death and a “washing machine”

l’accesso vascolare (SAVE)

il rene di Kiil viene montato ogni volta a mano con fogli di cellophane, “sterilizzati” poi con formaldeide e sciacquati accuratamente prima dell’uso!!!

il dializzatore

dialisato

miscelato a mano a partire da sacchetti di sali ed H2O inizialmente fontis e successivamente addolcita e poi demineralizzata

la “spinta” arteriosa dello SAVE e le basse resistenze del rene di Kill consentono talora flussi ematici adeguati anche senza una pompa sangue

il monitor

regola e monitorizza solo °C, PV e P-neg: la P-pos vieneregolata da morsetto manuale!

le sedute durano 12 ore / 2 volte alla settimanadurante la dialisi sono frequentissimi malesseri, nausea, vomito, crampi, ipotensioni fino al collasso, crisi pirogeniche, crisi epilettiche, etc.lo shunt molto frequentemente si trombizzail fabbisogno trasfusionale è elevatissimo

111

da qui siamo partiti ……………………

questa èla genesi del RDT

The Seattle Patient Selection Committee The Seattle Patient Selection Committee Source: Life, 54:102Source: Life, 54:102--125, 1962125, 1962

…ma ancora drammaticamente “a numero chiuso”!!

in principio era un trattamento essenzialmente salvavita ………

e poi le tappe immediatamente

successive ……..

il primo programma di dialisi cronica: Seattle 1960

introduzione della distribuzione centralizzata del dialisato: Seattle 1963

introduzione dei sistemi “single pass” alternativi a quelli a ricircolo del dialisato: Seattle 1964

nascita delle prime industrie biomedicali in Italia: 1964

l’emodialisi si diffonde nel mondo (1962 – 1965)in Europa (1965): ca. 160 pazienti in RDT e 40 centri dialisi

compaiono i dializzatori disposable, sempre in cellulosa rigenerata (cuprophan), dapprima “a rotolo”, successivamente “a piastre” e (1964) i primi “ a fibre capillari”diffusi solo più tardi

la prima fistola artero-venosa interna, realizzata chirurgicamente quale accesso vascolare periferico permanente da M.J. Brescia, J.E. Cimino, K. Appel e B.J. Hurwich (New York, 1966)

Lundia Coil 1.2m²

struttura in metallo e peso 7.5 Kg

il primo dializzatore high flux, disposable, con membrana sintetica (1969)

da quando nel 1965 l’EDTA pubblica il suo primo report relativo a ca. 270 pazienti avviati fino a quel momento al trattamento sostitutivo in Europa

le attuali previsioni sono di oltre 2 milioni di pazienti in RDT nel mondo al 2010

EDTA PROCEEDINGS, VOL. 2, 1965

molta strada è stata fatta …………

dati provenienti dai registri integrati con quelli quelli dell’industria (Lysaght, JASN 2002)

oggi sarebbe molto riduttivo parlare di dialisi al singolare in quanto

l’evoluzione biotecnologica, con la diversificazione dei materiali e delle apparecchiature

e l’articolazione degli schemi di trattamento ci mette a disposizione un ampio ventaglio di

possibilità sostitutive extracorporee in grado di sopperire alle più svariate esigenze

da allora………quasi mezzo secolo è passato……

dal punto di vista biotecnologico disponiamo di

membrane sintetiche, materiali e metodiche di sterilizzazione adalta biocompatibilità

apparecchiature dotate di sistemi di sicurezza molto avanzati edi sofisticati software in grado di gestire al meglio la conduzione non solo tecnica ma anche clinica del trattamento

impianti di trattamento dell’acqua e metodiche di sanitizzazione in grado di garantirci un dialisato ultrapuro (UPD)

tecniche operatorie e materiali adeguati per garantire accessi vascolari idonei anche in condizioni difficili

inoltre oggi

schemi differenziati per ritmi(trisettimanale tradizionale, dialisi lunga, daily dialysis, etc.)

sedi di trattamento(ospedaliera, CAL, autodialisi, domiciliare, etc.)

ci consentono di modulare e personalizzare il trattamento

in funzione

delle diverse problematiche cliniche ed esigenze socio-riabilitative

senza dimenticare la disponibilità di

fondamentali terapie farmacologiche d’appoggio

(eritropoietina, Vit. D, chelanti, calciomimetici,

etc.)

nonostante quasi mezzo secolo di evoluzione

biotecnologica e clinico-scientificail paziente in RDT

a parità d’etàè tuttora gravato da una aspettativa di vita

di ¼rispetto ad un soggetto sano

di 1/2 rispetto ad un

trapiantato

tuttavia……………………….Expected remaining lifetimes

ERA-EDTA Registry vs USA whites 2004

0

10

20

30

40

50

60

70

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79

years

ERA-EDTA

USA

ERA-EDTAUSA

ERA-EDTA

USA

General Population

Transplant

Dialysis

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20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79

years

ERA-EDTA

USA

ERA-EDTAUSA

ERA-EDTA

USA

General Population

Transplant

Dialysis

oltre che avviare al trapianto il più precocemente possibile i pazienti idonei

perché la dialisi è gravata da una mortalità così altanonostante

progresso biotecnologico e acquisizioni cliniche?

è doveroso chiederci

alla luce delle attuali conoscenzefacciamo proprio tutto il possibile?

la prevalenza di patologie correlate alla dialisi sembra in aumento

(aterosclerosi accelerata, IVS, invecchiamento precoce, malnutrizione ed infiammazione, amiloidosi da B2M)

alcune (o molte?) cose le sappiamo………

oltre il 50% della mortalità è dovuto a causa CV

inoltre molta attenzione si è accentrata sugli stretti e complessi rapporti che intercorrono tra malnutrizione infiammazione e patologia CV

a questo sicuramente contribuisce l’afferenza

al trattamento sostitutivodi pazienti sempre più anziani e

complicati

e può contribuire ad innescare un devastante circolo vizioso

mia syndrome(malnutrition inflammation atherosclerosis syndrome)

bioincompatibilitàproduzione e

liberazione di citochineperdita dialiticadi nutrienti

insufficiente correzione dell’uremia

il trattamento sostitutivo può essere causa

sappiamo che ………………..

30 – 50% dei pazienti con CKD presenta livelli elevati di PCR

la PCR correla direttamente con il rischio cardiovascolare1/3 dei pazienti adulti in trattamento sostitutivo presenta un quadro di malnutrizione (10 – 75% dei pazienti in emodialisi)la malnutrizione è un predittore di mortalità indipendente dall’infiammazione

per cercare di interrompere il circolo vizioso dobbiamo coniugareefficienza

= correzione ottimale di

quadro tossico-ritentivosquilibri elettrolitici

acidosi

biocompatibilità(tecnologie e materiali)

il tuttointegrato dalla terapia di appoggio

medica e nutrizionale(anemia, osteodistrofia, stati carenziali, etc.)

sappiamo che ……

è solo una caratteristica testata dei materiali utilizzati?

o anche servirsi del trattamento sostitutivo per tentare di correggere la quota infiammatoria comunque legata all’IRC indipendentemente dal trattamento sostitutivo?

e che cosa intendiamo per biocompatibilità?

fare un trattamento biocompatibile significa solo contenere il più possibile la quota infiammatoria dialitica (evitando membrane in cellulosa non modificata, sterilizzazione ETO, soluzioni concentrate non sterili, scarsa qualità dell’acqua, back filtration, etc.)?in altri termini:

solo evitare una negativitào anche promuovere

una positività?

….. per molti anni è stato il Kt/V……………

…..e poi c’erano le medie molecole

che cosa intendiamo oggi per efficienza dialitica?

quale è l’impatto della depurazione dei piccoli soluti in termini di

qualità e quantità di vita?

lo studio HEMO (USA) (Eknoyan, N Engl J Med, 347, 25, 2002)

su 1.846 pazienti randomizzati x dose dialitica standard spKt/V: 1.32 (eKt/V : 1.16)elevata spKt/V: 1.71 (eKt/V : 1.53)

la riduzione del rischio di mortalitàcon l’incremento del Kt/V non èlineare: se il spKt/V passa da 1.1 a 1.3 la riduzione del rischio mortalità èmolto maggiore rispetto ad un analogo aumento da 1.3 a 1.5 e poi al di sopra di questo livello la curva tende ad appiattirsi

gli scores di benessere (IWB, KDQOL-LF) migliorano significativamente nel gruppo di pazienti con dose dialitica più alta

rileva riduzione (NS) di mortalità nel gruppo con dose elevata (4%)

è verosimile che una ulteriore riduzione significativa del rischio di mortalità si potrebbe ottenere aumentando ben oltre la dose dialitica relativa ai piccoli soluti

a tal proposito la dialisi lunga notturna di 8 h x 3, consente una sopravvivenza del 75% a 10 anni con un Kt/V di 1.85

e comporta ottimo controllo pressoriostabilità emodinamica intradialiticamiglioramento della qualità di vita

Laurent G, NDT, 13, suppl. 6, 1998

NDT, Volume 17, Supplement 7 July 2002

GUIDELINE 4. Dose minima adeguata

4.1

la dose minima adeguata per un trattamento trisettimanale in un paziente con funzione renale residua < 2 mL/min/1.73 m2 dovrebbe essere spKt/V di 1.2 per trattamento....

4.2 la dose target per un trattamento trisettimanale di un paziente con funzione residua < a 2 mL/min/1.73 m2

dovrebbe essere pari a spKt/V di 1.4per trattamento........

Guideline II.1.3sulla base delle evidenze disponibili, la dose minima x trattamento con ritmo trisettimanale dovrebbe essere pari a eKt/V ≥ 1.2 (spKt/V ~1.4)

nonostante riteniamo di sapere tutto o quasi sul Kt/V ci

regoliamo sempre di conseguenza, attenendoci a

quanto consigliato dalle Linee Guida?

DOPPS 1 (1996 – 2001)DOPPS II (2002 – 2004) Port. FK, Clin J Am Soc Nephrol 1, 2006.

purtroppo sembrerebbe proprio di no…………

in Italia, al 2004, nonostante un miglioramento rispetto al 2001,ancora il 20% dei pazienti ha un spKt/V < 1.2 (eKt/V < 1.05)collocandosi nella fascia di ↑ rischio di mortalità

prescrizione dialiticanon corretta?

accesso vascolareinadeguato?

l’aumento della rimozione di medie molecole

riduce la mortalità e morbilitàdei pazienti in RDT?

studi precedenti americani e giapponesi avevano rilevato una riduzione della mortalità dal 39 al 76% nei pazienti trattati in emodialisi con membrane ad alto flusso

Koda Y, Kidney Int., 52, 1997Hornenberger JC, J Am Soc Nephrol 3,1992Woods HF, Nephrology 3, 1997

nel 1999, Locatelli pubblica un’indagine epidemiologica su 6.444pazienti del Registro Regionale Lombardo

(Kidney Intern, 55, 1999)

mortalità non significativamente ridotta (10% più bassa) nei pazienti trattati con HDF o HF rispetto a quelli trattati con HD

il rischio di intervento per s. del tunnel carpale è del 42% piùbasso nei pazienti trattati con membrane ad alto flusso

studio HEMO (USA): 1.846 pazienti randomizzati oltre che x dose dialitica anche per membrana HF e LF

(Eknoyan, N Engl J Med, 347, 25, 2002)

l’emodialisi con membrana HF vs. LF (a parità di spKt/V: 1.5, eKt/V: 1.34) comporta riduzione (NS) del rischio di mortalità globale (8%), mortalità CV e per infezione, ospedalizzazione, ipoalbuminemia

tuttavia

nei pazienti con età dialitica > a 3.7 anni all’avvio dello studio, con le membrane HF è significativamente ridotto il rischio di mortalità globale (32%), CV e di ipoalbuminemia

2006 rivalutazione studio DOPPS 2.165 pazienti suddivisi xHDF bassa ed alta efficienzaHD LF e HF

Canaud B, Kidney Int., 69, 2006

pazienti trattati con HDF alta efficienza

mortalità inferiore del 35% (p = 0.01)

rispetto ai soggetti in LF HD (emodialisi standard)

revisione dello studio HEMO (2006)

l’aumento dei valori predialitici della B2M si associa a significativo incremento di rischio di mortalità (valori predialitici a loro volta negativamente correlati a funzione residua e clearance del filtro x B2M)

i pazienti con B2M > 42.5 < 50 mg/L hanno un rischio di mortalità > del 60% rispetto a quelli con B2M < 27.5

la clearance del filtro per la B2M èininfluente sulla mortalità nei pazienti con età dialitica < 3.7 anni, mentre correla con ridotta mortalitànei pazienti con età dialitica > 3.7 anni

il RR x tutte le cause di morteaumenta dell’11%

per ogni incremento di 10 mg/L della B2M oltre 27 mg/L

B2M predialitica

oltre che diretta responsabile di DRA (amiloidosi dialitica)

predittore indipendente di mortalità (HEMO)

marker di efficienza dialitica in relazione alla rimozione di tossici uremici appartenenti alle medie molecole

NDT, 17, Suppl. 7, 2002

II.2 dose dialitica per le MM

A. la cinetica della B2M è rappresentativa del comportamento di altre MM e peptidi di simile taglia e può essere usata come marker di tali molecole(evidenza di livello B)

B. per promuovere la rimozione di MM, dovrebbero essere usate membrane sintetiche ad alto flusso. Strategie addizionali quali l’aggiunta di una componente convettiva, o un aumento della durata o frequenza dialitica, dovrebbero essere usate per massimizzare la rimozione di MM(evidenza di livello B)

4.1 membrane ad alto flusso

quando sono disponibili metodi per ottenere acqua per il dialisato di buona qualità, dovrebbero essere impiegate membrane ad alto flusso, definendosi tali quelle che garantiscono una clearance della B2M di almeno 20 mL/min nelle condizioni di uso abituale

pertanto allo stato attuale, purché in presenza di un accesso vascolare compatibile (Canaud: Qb ca. 400 mL/m’)

le metodiche (misto)-convettive ad alta efficienza ed in particolare on line sembrerebbero quelle che meglio consentono di coniugare

clearance diffusiva ed elevata clearance convettiva mediante alti volumi di scambio (oggi possibili a costo contenuto)

alta biocompatibilità (sistema dialisato ultrapuro / membrana sintetica ad alto flusso)

migliore tolleranza intradialitica e benessere postdialitico

riduzione della microinfiammazione ed impatto positivo sullo stato nutrizionale

riduzione dello stress ossidativo e degli AGEs

riduzione del 50% ca. di incidenza di s. tunnel carpale

miglioramento della neuropatia e dell’anemia

consentendo migliore

qualità e quantità di vita

15 settembre 1970 27 giugno 2007

NATURALE

ARTIFICIALE

L’EVOLUZIONE DELLA SPECIE

e domani…

proviamo ad aprire

una finestra sul futuro

quali le nuove frontiere?

l’incessante evoluzione della

tecnologia biomedicaci propone oggi

nuove sfide

accanto all’elaborazione di membrane tradizionali sempre più biocompatibili

in termini di modificazione dei copolimerie selettive

relativamente a permeabilità idraulica e rimozione dei soluti

l’evoluzione della ricerca scientifica propone oggi alternative affascinanti

sistemi basati sul principiodei “flussi laminari”

Leonard EF, Blood Purif., 22, 2004

in grado di abolire l’interposizione

della membrana dialitica tra sangue e dialisato

human nephron filter (HNF)

Nissenson AR, Blood Purif., 10, 2005

coniuga una membrana da emofiltrazione

(trasporto convettivo glomerulare) ed una membrana sintetica

(trasporto tubulare) costituita da canali in grado

di riassorbire selettivamente acqua e sali e di concentrare progressivamente

gli altri soluti da eliminare nell’ultrafiltrato

il sistema potrebbe consentire

la realizzazione di un rene artificiale impiantabile in grado di funzionare in continuo

silicon membranes with slit poresHumes HD, Semin. Nephrol., 20, 2000

membrane capaci di copiare il processo di filtrazione glomerulare

in quanto dotate di pori forniti di una struttura simile

alla slit-membrane glomerulare con specifiche caratteristiche geometriche

ed elettrostatiche in grado di regolare selettivamente

il passaggio dei soluti

living membranes

e poi………………….

endothelial cell-lined membranesShin M, Biomed. Microdev. 6, 2004

capillari realizzaticon tecniche microelettromeccaniche

e rivestiti da cellule endoteliali, prodotte a partire da progenitori

circolanti autologhi delle cellule endoteliali

il progetto, ancora molto lontano

dall’applicazione pratica, dovrebbe consentire

elevatissima emocompatibilitàed emofiltrazione

tubule cell-lined membranesHumes HD, Kidney Int., 66, 2004

filtro da emofiltrazione all’interno delle cui fibre sono

incorporate cellule tubulari renali(isolate e coltivate da reni adulti)

montato in serie con un emofiltro standard

l’ultrafiltrato prodottodall’emofiltro standard viene

riassorbito dalla cartuccia biologica, le cui cellule tubulari renali

sono dotate diattività metabolica ed

anche endocrina

si passa da una metodica depurativa inanimata

ad una metodica definita RAD (renal tubule cell assist device),

capace di provvedere a filtrazione, riassorbimento,

attività metabolica ed endocrina

il RAD, prima sugli animali e poi su pazienti critici (IRA + MOF),

si è dimostrato capacedi modulare i livelli di citochine

migliorare la stabilità cardio-vascolaree la sopravvivenza

mortalità ridotta dal 61% (CVVH) al 33% (RAD)

in corso trial anche su pazienti

con ESRD

e poi…………………quando in un futuro più o meno

prossimo, l’enorme mole di studi

biochimici, biofisici e genetici sulla rigenerazione

del rene danneggiato a partire da cellule progenitricisarà applicabile nella pratica

nefrologica

il ciclo del vecchio nefrologo dializzatore si concluderà

né più né meno come quello del vecchio Jorge l’ultimo rappresentante di una sottospecie ormai estinta di tartaruga delle Galapagosma ….tornando ad oggi,

in attesa del futuribile,il vecchio Jorge è dotato

di un lungo colloper guardare più che mai

avanti

l’albero della vita di Klimtsia di buon auspicio!

grazie a tutti per l’attenzione !