La terapia di associazione nell...
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La terapia di associazione nell’ipertensione
Stefano Taddei
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Università di Pisa
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
Treatment guidelines (ESH/ESC)
Goals of therapy:
1. Uncomplicated hypertension: <140/90 mm Hg
2. Hypertension + high CV risk: <130/80 mm Hg
La normalizzazione della pressione arteriosa e’
un obiettivo terapeutico molto difficile da
raggiungere!
Efficacia delle terapie di combinazione nella pratica clinica
Corrao et al. Hypertension 2011
2007 ESH/ESC Guidelines
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Scegliere tra
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Monoterapia
a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio
Associare tra loro tre farmaci a
dosaggio pieno
Raggiungere il
dosaggio pieno Modifica del farmaco
iniziando a basso
dosaggio
Raggiungere il
dosaggio pieno
dell’associazione
Aggiungere un terzo
farmaco a basso
dosaggio
Associare tra loro 2-3
farmaci a dosaggio
pieno
Monoterapia
a dosaggio pieno
Lieve incremento pressorio
Rischio CV basso/moderato
Obiettivo pressorio
convenzionale
Marcato incremento
pressorio
Rischio CV elevato o molto
elevato
Obiettivo pressorio più
ambizioso
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2007 ESH/ESC Guidelines
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione
Scegliere tra
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Se non si riesce ad ottenere
l’obiettivo pressorio
Monoterapia
a basso dosaggio
Associazione di 2 farmaci
a basso dosaggio
Associare tra loro tre farmaci a
dosaggio pieno
Raggiungere il
dosaggio pieno Modifica del farmaco
iniziando a basso
dosaggio
Raggiungere il
dosaggio pieno
dell’associazione
Aggiungere un terzo
farmaco a basso
dosaggio
Associare tra loro 2-3
farmaci a dosaggio
pieno
Monoterapia
a dosaggio pieno
Lieve incremento pressorio
Rischio CV basso/moderato
Obiettivo pressorio
convenzionale
Marcato incremento
pressorio
Rischio CV elevato o molto
elevato
Obiettivo pressorio più
ambizioso
Dosaggio dei farmaci antipertensivi
• Dose alta
• Dose bassa
• Dose intermedia
• Per alcuni farmaci:
• Dose corretta
• Per altri farmaci:
Dose-response curves of antihypertensive drugs
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
Duration of action (hrs)
A
0 6 12 18 24
5 mg
Duration of action (hrs)
B BP
0 6 12 18 24
15 mg 10 mg 20 mg
5 mg
10 mg
15 mg
Duration of action (hrs)
0 6 12 18 24
C
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
ACE-inhibitors
5 mg
Duration of action (hrs)
BP
0 6 12 18 24
15 mg 10 mg 20 mg
Enalapril
2.5 mg
Duration of action (hrs)
BP
0 6 12 18 24
7.5 mg 5 mg 10 mg
Ramipril
Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011
BP reduction and side effects* of thiazide diuretics
*hypokalemia, increase in total cholesterol and glycaemia
12,5 25 50 100
Dose (mg/day)
Hydrochlorothiazide
BP
reduction
adverse
metabolic
effect
adapted from Carter BL et al. Hypertension 2004
Questa dose corrisponde a:
Igroton ½ cpr
Associazione “omeopatica”
Ramipril 2.5 mg / HTCZ 12.5 mg
Associazioni razionali
Le associazioni razionali sono realizzate tenendo conto del meccanismo d’ azione dei farmaci antipertensivi
Diuretici
Calcio antagonisti
Alfa-antagonisti SRA
ACE-inibitori
AT-1 antagonisti
Beta-bloccanti
Vasodilatatori SNS ACE-inibitori
AT-1 antagonisti
Beta-bloccanti
Simpatomodulatori
2007 ESH/ESC Guidelines
Possibili combinazioni tra diverse classi di farmaci antipertensivi
Diuretici Tiazidici
ACE inibitori
Calcio-antagonisti
Bloccanti
recettoriali
dell’angiotensina II
ß-bloccanti
α-bloccanti
VALUE: Disegno dello Studio
Titolazione secondo target pressorio (<140/90 mmHg)
Mese 0.5 0 1 2 3 4 6 * 72
A 10 mg + HCTZ 25 mg
A 5 mg
A 10 mg + HCTZ 12.5 mg
A 10 mg
V 80 mg
V 160 mg
V 160 mg + HCTZ 12.5 mg
V 160 mg + HCTZ 25 mg
Terapia a base di Amlodipina
V 160 mg + HCTZ 25 mg + Agg. “libera"
A 10 mg + HCTZ 25 mg + Agg. “libera"
Terapia a base di Valsartan
Screening Randomizzazione Fine della fase di
aggiustamento posologico
Randomizzazione (Pazienti già in trattamento 92%)
*Visite ai pazienti ogni 6 mesi per 6–72 mesi. Julius S et al. Lancet. 2004
Andamento della Pressione Arteriosa
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina (N = 7596)
135
140
145
150
155
mm
Hg
Mesi (o visita finale)
PAS nel tempo, per gruppo di trattamento
Basale 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
Julius S et al. Lancet. 2004
Valsartan (N= 7649)
Amlodipina (N = 7596)
mm
Hg
(o visita finale)
PAD nel tempo, per gruppo di trattamento
Basale 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66
75
85
80
90
4.3 mmHg
2.5 mmHg
100
105
110
115
120
PA
media
Placebo Nifedipina Clortalidone Nifedipina+
Clortalidone
107.3±1.2
108.9±0.9 108.4±1.1
117.5±1.5
* *
*
* p <0.05 vs placebo
Assenza di effetto additivo tra i
Calcio-Antagonisti e i Diuretici
Salvetti et al, J Hypertens 1989
ALLHAT Study
Farmaco
Clortalidone
Amlodipina
Lisinopril
Associazione
Atenololo
Atenololo
Atenololo
Razionale
Razionale
Non razionale
Nello studio ALLHAT il controllo della PA è stato inferiore nel braccio
trattato con lisinopril!
ASSOCIAZIONI NON RAZIONALI
DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI
Associazione di Farmaci con Differente Meccanismo di Azione
Senza Effetto Ipotensivo Additivo
- Diuretico + Ca-antagonista (possibile associazione con
diuretico dell’ ansa in pazienti con insufficienza renale)
- -bloccante + ACE-inibitore (ed AT1-antagonista)
- ACE-inibitore + AT1-antagonista
- 1-antagonista + clonidina
Associazione di Farmaci con Interazione Negativa
sull’Effetto Ipotensivo
- -bloccante + clonidina
- -bloccante + Ca-antagonista non diidropiridinico
Associazione di Farmaci Antiipertensivi Potenzialmente Pericolosa
Attenzione a queste associazioni di farmaci antipertensivi!
ACE-inibitore (o AT-1 antagonista) + -bloccante
Benefici clinici di associazioni di farmaci antiipertensivi che
non hanno effetto additivo sulla pressione arteriosa
INDICAZIONE
•Pazienti con infarto del miocardio
•Pazienti con scompenso cardiaco
ACE-inibitore + AT-1 antagonista
INDICAZIONE
•Pazienti con proteinuria
Usiamo le migliori strategie
terapeutiche?
Possible combinations strategies according to Guidelines
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
Effect of CCB’s and ACE-I on TOD
TOD CA-A ACE-I
LVH ↓ ↓
coronary calcifications and
atherosclerotic lesions ↓ =
restenosis after coronary
revascularization ↓ =
progression of carotid IMT ↓ ↓ =
Prevention or progression of
nephropaties =/↓ ↓
Microalbuminuria and
proteinuria =/↓ ↓
↓ positive effect; = no drug specific effect
ASCOT investigators. Lancet. 2005
Atenolol/Thiazide
Total Mortality
-11%
Amlodipine/Perindopril
ASCOT study
Total mortality reduction
0
0
10
8
6
4
2
Events (%)
Years 1 2 3 4 5 6
19,257 hypertensive patients
ACCOMPLISH study
Since both arms include the same ACE-inhibitor, ACCOMPLISH study was specifically disegned to compare a Ca-antagonist or a diuretic in combination with a RAS blocker
Jamerson K, et al. NEJM 2008
Treatment arms
Fix combination of
benazepril + amlodipina
Fix combination of
benazepril + HTCZ
20% relative
risk reduction
ACCOMPLISH Study: Primary end-point (composite of cardiovascular event and death from cardiovascular event)
Jamerson K, et al. NEJM 2008
Bertrand et al. Am Heart J 2010
Primary endpoint in the EUROPA study population.
Role of combination Perindopril + CCB
EUROPA study patients
Primary end point : Mortality, MI, Cardiac arrest
Bertrand et al. Am Heart J 2010
Placebo/Ca-ant - n=3095
Placebo/Ca-ant +
n=3095
Perindopril/Ca-ant - n=3095
Perindopril/Ca-ant +
n=3095
Ca-ant -
Ca-ant +
Placebo
Perindopril
% di eventi
ACE-Inhibitors and Calcium antagonists
Combination Therapy of First Choice
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007
E’ equivalente utilizzare un’associazione ACE-
inibitore/calcio antagonista o un’associazione
sartano/calcio-antagonista?
L’ efficacia di queste due classi di farmaci non
è la stessa!
Linee di indirizzo sulla terapia farmacologica
dell’ipertensione arteriosa Delibera Giunta Regionale n°802 del 6 giugno 2010
….la Commissione Terapeutica Regionale (CTR) ha sempre
indicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta rispetto
agli AT-1 antagonisti…..
Le evidenze scientifiche suggeriscono una superiorità
degli ACE-inibitori rispetto agli AT-1 antagonisti.
Effect of ACE-I and ARBs on total mortality
Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.
Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes
Composite outcome
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Cardiovascular death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
Myocardial infarction
%
0,11
0,7
0,5
0,9
New heart failure onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
All-cause death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Stroke
%
0,11
0,7
0,5
0,9 *
* * *
*
New diabetes onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
*
* * *
Savarese G et al, JACC 2012, in press
ACE-Is
ARBs
outcome significantly reduced as compared to placebo *
Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes
Composite outcome
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Cardiovascular death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
Myocardial infarction
%
0,11
0,7
0,5
0,9
New heart failure onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
All-cause death
%
0,11
0,7
0,5
0,9
OR
Stroke
%
0,11
0,7
0,5
0,9 *
* * *
*
New diabetes onset
%
0,11
0,7
0,5
0,9
*
* * *
Savarese G et al, JACC 2012, in press
ACE-Is
ARBs
outcome significantly reduced as compared to placebo *
Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata
Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan
Scompenso Val-HeFT ELITE-II HEAL
I-PRESERVE CHARM
Ipertensione VALUE
Val-SYST LIFE CHOICE
SCOPE TROPHY AMAZE
Post-IMA VALIANT VALVACE
OPTIMAAL
Diabete Insufficienza renale
MARVAL I MARVAL II
DROP SMART RENAAL
IDNT IRMA II
CALM DIRECT
DETAIL ROADMAP
Elevato rischio CV
JIKEI NAVIGATOR VAL-MARC
GISSI AF
ACCESS ONTARGET
TRANSCEND PRoFESS
Totale pazienti
100.000 22.400 14.600 17.500 30.00 4.400
Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei sartani
Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan
Ipertensione ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Scompenso Cardiaco ✔ ✔ ✔
Nefropatia diabetica ✔ ✔
Elevato rischio CV ✔ ✔ ✔
Olmesartan and Cardiovascular Death – Lessons from the ROADMAP and ORIENT Trials
Roadmap Orient
FDA 2010
Car
dio
vasc
ula
r D
eath
Olmesartan Olmesartan Placebo Placebo
L’ efficacia e il costo delle associazioni ACE-I/calcio-
antagonisti e ARB/calcio-anatgonista non sono gli stessi
Nessun studio clinico basato su eventi (tipo ASCOT o
ACCOMPLISH) ha valutato l’efficacia di
un’associazione sartano/calcio-antagonista
L’unica associazione sartano/calcio-antagonista al
momento attuale disponibile ha un costo DUE/TRE
volte superiore rispetto a tutte le associazioni ACE-
inibitore/calcio antagonista!!!!!!
Conclusioni
• La terapia di associazione è indispensabile per ottenere la normalizzazione dei valori pressori nella maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa
• I farmaci antiipertensivi possono essere associati se hanno caratteristiche farmacocinetiche simili, ma caratteristiche farmacodinamiche complementari
• La terapia di associazione deve aumentare l’ efficacia antipertensiva dei singoli componenti e ridurre l’ incidenza e/o gravità degli effetti collaterali
• I risultati degli studi controllati indicano che l'associazione ACE-inibitore/calcio-antagonista dovrebbe essere quella di prima scelta nella terapia del paziente iperteso.