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La terapia di associazione nell ipertensione Stefano Taddei Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Università di Pisa

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La terapia di associazione nell’ipertensione

Stefano Taddei

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Università di Pisa

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ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007

Treatment guidelines (ESH/ESC)

Goals of therapy:

1. Uncomplicated hypertension: <140/90 mm Hg

2. Hypertension + high CV risk: <130/80 mm Hg

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La normalizzazione della pressione arteriosa e’

un obiettivo terapeutico molto difficile da

raggiungere!

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Efficacia delle terapie di combinazione nella pratica clinica

Corrao et al. Hypertension 2011

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2007 ESH/ESC Guidelines

Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione

Scegliere tra

Se non si riesce ad ottenere

l’obiettivo pressorio

Se non si riesce ad ottenere

l’obiettivo pressorio

Monoterapia

a basso dosaggio

Associazione di 2 farmaci

a basso dosaggio

Associare tra loro tre farmaci a

dosaggio pieno

Raggiungere il

dosaggio pieno Modifica del farmaco

iniziando a basso

dosaggio

Raggiungere il

dosaggio pieno

dell’associazione

Aggiungere un terzo

farmaco a basso

dosaggio

Associare tra loro 2-3

farmaci a dosaggio

pieno

Monoterapia

a dosaggio pieno

Lieve incremento pressorio

Rischio CV basso/moderato

Obiettivo pressorio

convenzionale

Marcato incremento

pressorio

Rischio CV elevato o molto

elevato

Obiettivo pressorio più

ambizioso

22

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2007 ESH/ESC Guidelines

Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di associazione

Scegliere tra

Se non si riesce ad ottenere

l’obiettivo pressorio

Se non si riesce ad ottenere

l’obiettivo pressorio

Monoterapia

a basso dosaggio

Associazione di 2 farmaci

a basso dosaggio

Associare tra loro tre farmaci a

dosaggio pieno

Raggiungere il

dosaggio pieno Modifica del farmaco

iniziando a basso

dosaggio

Raggiungere il

dosaggio pieno

dell’associazione

Aggiungere un terzo

farmaco a basso

dosaggio

Associare tra loro 2-3

farmaci a dosaggio

pieno

Monoterapia

a dosaggio pieno

Lieve incremento pressorio

Rischio CV basso/moderato

Obiettivo pressorio

convenzionale

Marcato incremento

pressorio

Rischio CV elevato o molto

elevato

Obiettivo pressorio più

ambizioso

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Dosaggio dei farmaci antipertensivi

• Dose alta

• Dose bassa

• Dose intermedia

• Per alcuni farmaci:

• Dose corretta

• Per altri farmaci:

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Dose-response curves of antihypertensive drugs

5 mg

10 mg

15 mg

20 mg

Duration of action (hrs)

A

0 6 12 18 24

5 mg

Duration of action (hrs)

B BP

0 6 12 18 24

15 mg 10 mg 20 mg

5 mg

10 mg

15 mg

Duration of action (hrs)

0 6 12 18 24

C

Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

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ACE-inhibitors

5 mg

Duration of action (hrs)

BP

0 6 12 18 24

15 mg 10 mg 20 mg

Enalapril

2.5 mg

Duration of action (hrs)

BP

0 6 12 18 24

7.5 mg 5 mg 10 mg

Ramipril

Taddei S et al Am J Cardiovasc Drugs 2011

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BP reduction and side effects* of thiazide diuretics

*hypokalemia, increase in total cholesterol and glycaemia

12,5 25 50 100

Dose (mg/day)

Hydrochlorothiazide

BP

reduction

adverse

metabolic

effect

adapted from Carter BL et al. Hypertension 2004

Questa dose corrisponde a:

Igroton ½ cpr

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Associazione “omeopatica”

Ramipril 2.5 mg / HTCZ 12.5 mg

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Associazioni razionali

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Le associazioni razionali sono realizzate tenendo conto del meccanismo d’ azione dei farmaci antipertensivi

Diuretici

Calcio antagonisti

Alfa-antagonisti SRA

ACE-inibitori

AT-1 antagonisti

Beta-bloccanti

Vasodilatatori SNS ACE-inibitori

AT-1 antagonisti

Beta-bloccanti

Simpatomodulatori

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2007 ESH/ESC Guidelines

Possibili combinazioni tra diverse classi di farmaci antipertensivi

Diuretici Tiazidici

ACE inibitori

Calcio-antagonisti

Bloccanti

recettoriali

dell’angiotensina II

ß-bloccanti

α-bloccanti

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VALUE: Disegno dello Studio

Titolazione secondo target pressorio (<140/90 mmHg)

Mese 0.5 0 1 2 3 4 6 * 72

A 10 mg + HCTZ 25 mg

A 5 mg

A 10 mg + HCTZ 12.5 mg

A 10 mg

V 80 mg

V 160 mg

V 160 mg + HCTZ 12.5 mg

V 160 mg + HCTZ 25 mg

Terapia a base di Amlodipina

V 160 mg + HCTZ 25 mg + Agg. “libera"

A 10 mg + HCTZ 25 mg + Agg. “libera"

Terapia a base di Valsartan

Screening Randomizzazione Fine della fase di

aggiustamento posologico

Randomizzazione (Pazienti già in trattamento 92%)

*Visite ai pazienti ogni 6 mesi per 6–72 mesi. Julius S et al. Lancet. 2004

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Andamento della Pressione Arteriosa

Valsartan (N= 7649)

Amlodipina (N = 7596)

135

140

145

150

155

mm

Hg

Mesi (o visita finale)

PAS nel tempo, per gruppo di trattamento

Basale 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

Julius S et al. Lancet. 2004

Valsartan (N= 7649)

Amlodipina (N = 7596)

mm

Hg

(o visita finale)

PAD nel tempo, per gruppo di trattamento

Basale 1 24 48 2 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

75

85

80

90

4.3 mmHg

2.5 mmHg

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100

105

110

115

120

PA

media

Placebo Nifedipina Clortalidone Nifedipina+

Clortalidone

107.3±1.2

108.9±0.9 108.4±1.1

117.5±1.5

* *

*

* p <0.05 vs placebo

Assenza di effetto additivo tra i

Calcio-Antagonisti e i Diuretici

Salvetti et al, J Hypertens 1989

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ALLHAT Study

Farmaco

Clortalidone

Amlodipina

Lisinopril

Associazione

Atenololo

Atenololo

Atenololo

Razionale

Razionale

Non razionale

Nello studio ALLHAT il controllo della PA è stato inferiore nel braccio

trattato con lisinopril!

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ASSOCIAZIONI NON RAZIONALI

DEI FARMACI ANTIPERTENSIVI

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Associazione di Farmaci con Differente Meccanismo di Azione

Senza Effetto Ipotensivo Additivo

- Diuretico + Ca-antagonista (possibile associazione con

diuretico dell’ ansa in pazienti con insufficienza renale)

- -bloccante + ACE-inibitore (ed AT1-antagonista)

- ACE-inibitore + AT1-antagonista

- 1-antagonista + clonidina

Associazione di Farmaci con Interazione Negativa

sull’Effetto Ipotensivo

- -bloccante + clonidina

- -bloccante + Ca-antagonista non diidropiridinico

Associazione di Farmaci Antiipertensivi Potenzialmente Pericolosa

Attenzione a queste associazioni di farmaci antipertensivi!

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ACE-inibitore (o AT-1 antagonista) + -bloccante

Benefici clinici di associazioni di farmaci antiipertensivi che

non hanno effetto additivo sulla pressione arteriosa

INDICAZIONE

•Pazienti con infarto del miocardio

•Pazienti con scompenso cardiaco

ACE-inibitore + AT-1 antagonista

INDICAZIONE

•Pazienti con proteinuria

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Usiamo le migliori strategie

terapeutiche?

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Possible combinations strategies according to Guidelines

ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007

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Effect of CCB’s and ACE-I on TOD

TOD CA-A ACE-I

LVH ↓ ↓

coronary calcifications and

atherosclerotic lesions ↓ =

restenosis after coronary

revascularization ↓ =

progression of carotid IMT ↓ ↓ =

Prevention or progression of

nephropaties =/↓ ↓

Microalbuminuria and

proteinuria =/↓ ↓

↓ positive effect; = no drug specific effect

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ASCOT investigators. Lancet. 2005

Atenolol/Thiazide

Total Mortality

-11%

Amlodipine/Perindopril

ASCOT study

Total mortality reduction

0

0

10

8

6

4

2

Events (%)

Years 1 2 3 4 5 6

19,257 hypertensive patients

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ACCOMPLISH study

Since both arms include the same ACE-inhibitor, ACCOMPLISH study was specifically disegned to compare a Ca-antagonist or a diuretic in combination with a RAS blocker

Jamerson K, et al. NEJM 2008

Treatment arms

Fix combination of

benazepril + amlodipina

Fix combination of

benazepril + HTCZ

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20% relative

risk reduction

ACCOMPLISH Study: Primary end-point (composite of cardiovascular event and death from cardiovascular event)

Jamerson K, et al. NEJM 2008

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Bertrand et al. Am Heart J 2010

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Primary endpoint in the EUROPA study population.

Role of combination Perindopril + CCB

EUROPA study patients

Primary end point : Mortality, MI, Cardiac arrest

Bertrand et al. Am Heart J 2010

Placebo/Ca-ant - n=3095

Placebo/Ca-ant +

n=3095

Perindopril/Ca-ant - n=3095

Perindopril/Ca-ant +

n=3095

Ca-ant -

Ca-ant +

Placebo

Perindopril

% di eventi

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ACE-Inhibitors and Calcium antagonists

Combination Therapy of First Choice

ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007

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E’ equivalente utilizzare un’associazione ACE-

inibitore/calcio antagonista o un’associazione

sartano/calcio-antagonista?

L’ efficacia di queste due classi di farmaci non

è la stessa!

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Linee di indirizzo sulla terapia farmacologica

dell’ipertensione arteriosa Delibera Giunta Regionale n°802 del 6 giugno 2010

….la Commissione Terapeutica Regionale (CTR) ha sempre

indicato gli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta rispetto

agli AT-1 antagonisti…..

Le evidenze scientifiche suggeriscono una superiorità

degli ACE-inibitori rispetto agli AT-1 antagonisti.

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Effect of ACE-I and ARBs on total mortality

Van Vark LC, Bertrand M, Fox K, Mourad JJ, Boersma E, et al. Eur Heart J 2012; published online April 17.

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Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes

Composite outcome

%

0,11

0,7

0,5

0,9

OR

Cardiovascular death

%

0,11

0,7

0,5

0,9

Myocardial infarction

%

0,11

0,7

0,5

0,9

New heart failure onset

%

0,11

0,7

0,5

0,9

All-cause death

%

0,11

0,7

0,5

0,9

OR

Stroke

%

0,11

0,7

0,5

0,9 *

* * *

*

New diabetes onset

%

0,11

0,7

0,5

0,9

*

* * *

Savarese G et al, JACC 2012, in press

ACE-Is

ARBs

outcome significantly reduced as compared to placebo *

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Effect of ACE-Is or ARBs on outcomes

Composite outcome

%

0,11

0,7

0,5

0,9

OR

Cardiovascular death

%

0,11

0,7

0,5

0,9

Myocardial infarction

%

0,11

0,7

0,5

0,9

New heart failure onset

%

0,11

0,7

0,5

0,9

All-cause death

%

0,11

0,7

0,5

0,9

OR

Stroke

%

0,11

0,7

0,5

0,9 *

* * *

*

New diabetes onset

%

0,11

0,7

0,5

0,9

*

* * *

Savarese G et al, JACC 2012, in press

ACE-Is

ARBs

outcome significantly reduced as compared to placebo *

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Trial con ARBs: numerosità della casistica trattata

Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan

Scompenso Val-HeFT ELITE-II HEAL

I-PRESERVE CHARM

Ipertensione VALUE

Val-SYST LIFE CHOICE

SCOPE TROPHY AMAZE

Post-IMA VALIANT VALVACE

OPTIMAAL

Diabete Insufficienza renale

MARVAL I MARVAL II

DROP SMART RENAAL

IDNT IRMA II

CALM DIRECT

DETAIL ROADMAP

Elevato rischio CV

JIKEI NAVIGATOR VAL-MARC

GISSI AF

ACCESS ONTARGET

TRANSCEND PRoFESS

Totale pazienti

100.000 22.400 14.600 17.500 30.00 4.400

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Confronto tra le indicazioni terapeutiche dei sartani

Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan

Ipertensione ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Scompenso Cardiaco ✔ ✔ ✔

Nefropatia diabetica ✔ ✔

Elevato rischio CV ✔ ✔ ✔

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Olmesartan and Cardiovascular Death – Lessons from the ROADMAP and ORIENT Trials

Roadmap Orient

FDA 2010

Car

dio

vasc

ula

r D

eath

Olmesartan Olmesartan Placebo Placebo

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L’ efficacia e il costo delle associazioni ACE-I/calcio-

antagonisti e ARB/calcio-anatgonista non sono gli stessi

Nessun studio clinico basato su eventi (tipo ASCOT o

ACCOMPLISH) ha valutato l’efficacia di

un’associazione sartano/calcio-antagonista

L’unica associazione sartano/calcio-antagonista al

momento attuale disponibile ha un costo DUE/TRE

volte superiore rispetto a tutte le associazioni ACE-

inibitore/calcio antagonista!!!!!!

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Conclusioni

• La terapia di associazione è indispensabile per ottenere la normalizzazione dei valori pressori nella maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa

• I farmaci antiipertensivi possono essere associati se hanno caratteristiche farmacocinetiche simili, ma caratteristiche farmacodinamiche complementari

• La terapia di associazione deve aumentare l’ efficacia antipertensiva dei singoli componenti e ridurre l’ incidenza e/o gravità degli effetti collaterali

• I risultati degli studi controllati indicano che l'associazione ACE-inibitore/calcio-antagonista dovrebbe essere quella di prima scelta nella terapia del paziente iperteso.