La segnalazione intercellulare

L’evoluzione degli organismi multicellulari dipende dalla capacità delle cellule di comunicare una con l’altra.

La comunicazione intercellulare regola lo sviluppo e l’organizzazione dei tessuti,

controlla la crescita e la divisione cellulare, la lorosopravvivenza e coordina le diverse attività cellulari.sopravvivenza e coordina le diverse attività cellulari.

La comunicazione intercellulare negli animali superiori ècomplessa, suggerendo che molti geni in questi organismi

siano coinvolti nel suo controllo e coordinazione.

Discuteremo soprattutto dei meccanismi di comunicazione“indiretti”, cioè mediati da segnali chimici secreti,

dette “molecole segnale”.

Segnali chimici diversi controllano sopravvivenza e proliferazione

Tre strategie di segnalazione chimica:paracrina, sinaptica ed endocrina

Molte cellule secernono

una o più molecole

segnale,che funzionano

come mediatori chimici

locali

Le cellule endocrine

secernono gli ormoni

che influenzano cellule

bersaglio anche molto

lontane

Le cellule nervose

secernono i

neurotrasmettitori,

mediatori chimici a

corto raggio, che

agiscono nelle sinapsi

Per trasmettere informazioni agli organi, l'organismo, oltre che del sistema nervoso, si serve di speciali sostanze chimiche, gli ormoni, prodotte da particolari ghiandole dette endocrine. A differenza del sistema nervoso, dove le informazioni sono trasmesse molto rapidamente, l'apparato endocrino agisce lentamente. Gli ormoni che si diffondono nel sangue necessitano di 5-10 secondi per scatenare il primo effetto. Normalmente, agiscono nell'arco di 30 minuti fino a tre ore, mentre alcuni, come l'ormone della crescita, da effetti che sono visibili solo dopo alcuni mesi.

Gli ormoni diffondono a lunga distanza

attraverso il sangue, dove si diluiscono.

Agiscono a bassa concentrazione (10-

8M)

I neurotrasmettitori si riversano nelle

sinapsi a concentrazioni elevate

(5 x 10-4 M)

La segnalazione autocrina: alcune cellule secernono una o più molecole segnale, che funzionano come mediatori chimici locali sulle cellule stesse.

La segnalazione attraverso le giunzioni strette: esempio di segnalazione “diretta”

Le molecole segnale possono essere:

Idrosolubili: tutti i neurotrasmettitori, la maggior parte degli ormoni e dei mediatori chimici locali.

Sono idrofilici per cui non possono attraversare la membrana plasmatica e interagiscono quindi con le cellule rimanendo all’esterno.rimanendo all’esterno.

Liposolubili: gli ormoni steroidei e tiroidei. Sono idrofobici ed attraversano il doppio strato lipidico.

Per molecole segnale lipofiliche

Attraversa la membrana

intacellulare

Per molecole segnale idrofiliche

Espressione Genica

Gli ormoni idrosolubili viaggiano nel sanguee raggiungono le cellule bersaglio.

Gli ormoni idrosolubili viaggiano nel sangue legati a proteine di trasporto

Ormoni con struttura ad anelli steroidei: sono sintetizzati a partire dal colesterolo

I principali organi endocrini sono:- l’ipofisi,- la tiroide,- il timo,- le paratiroidi,- il pancreas endocrino,- il pancreas endocrino,- le ghiandole surrenali,- le ovaie e la placenta per le donne,- i testicoli per l’uomo.

Tre sono i meccanismi fondamentali con cui risponde la cellula target:- Meccanismo mediato da cAMP - Meccanismo mediato da cAMP - Meccanismo mediato da IP3/DAG - Aumento della biosintesi proteica

La capacità di una cellula di rispondere alle molecole segnale dipende dalla presenza di un “recettore”, cioè una proteina che riconosce e si lega alla molecola segnale.

Le molecole segnale che funzionano a basse concentrazioni (10-8

M), hanno recettori che li legano ad alta affinità, mentre i neurotrasmettitori (10-4 M) hanno recettori a bassa affinità.

Esistono recettori specifici per ogni molecola segnale.

Ogni cellula possiede uno specifico set di recettori per rispondere ai segnali che sono necessari per le sue funzioni, a seconda della sua natura e del suo stato di differenziamento,.

Le molecole segnale idrofiliche hanno recettori sulla membrana plasmatica, mentre quelli lipofiliche hanno recettori intracellulari

L’interazione tra le molecole segnale ed i loro recettori impone cambiamenti conformazionali ai recettori che subiscono transizioni allosteriche.

L’interazione molecola segnale-recettore scatena una cascata di segnali intracellulari.

Segnali intracellulari

Molecola segnale – recettore

Cambiamento allosterico

Attivazione della segnalazione (ad esempio fosforilazione)

Risposte intracellulari (messaggeri secondari)

1) Modificazione del metabolismo

2) Attivazione della trascrizione genica

Recettori (7 segmenti transmembrana)� ββββ

• ββββ1> Cuore, aumenta frequenza e forza di

contrazione

> Adipociti, aumenta lipolisi

> Intestino, diminuisce motilità

• ββββ2 > Polmone, rilascio della muscolatura

> Fegato, aumenta glicogenolisi

> Intestino, diminuisce motilità

� Tirosin-chinasi – 1

�αααα• αααα1

> Iride dell'occhio, contrazione

> Intestino, diminuisce motilità

> Ghiandole salivari, secrezione di acqua e di potassio

• αααα2> Cellule pancreatiche B,

diminuisce secrezione

> Piastrine, causa aggregazione� Tirosin-chinasi – 1> Virus del sarcoma aviario, oncogene

> Epidermide, fattore di crescita

> Ubiquitario, recettore per insulina

> Piastrine, fattore di crescita

�Guanilato ciclasi – 1> Atrio cardiaco, omeostasi dei liquidi

corporei

> Endotelio, recettore per NO

> Piastrine, causa aggregazione

> Cellule adipose, diminuisce la lipolisi

> Stomaco, diminuisce motilità

• αααα?> Arteriole, costrizione

> Sfintere della vescica, contrazione

> Organi sessuali maschili, eiaculazione

Proteine G

Tipo Localizzazione Stimolo Effettore EffettoGs Fegato Adrenalina,

glucagoneAdenilato ciclasi Scissione

glicogeno

Gs Adipociti Adrenalina,glucagone

Adenilato ciclasi Lipolisi

Gs Rene ADH Adenilato ciclasi Ritenzioneacqua

Gs Follicolo LH Adenilato ciclasi ↑ estrogeniGs Follicolo LH Adenilato ciclasi ↑ estrogeni

Gi Cuore Acetilcolina Canale K ↓ forza

Gi/Go Neuroni Endorfine,oppioidi

Adenilato ciclasi Attivit$ elettrica

Gq Muscolo liscio Angiotensina Fosfolipasi C Contrazione

Golf Epitelio naso Molecoleodorose

Adenilato ciclasi Sensazioneolfattiva

Trasducina Coni ebastoncelli

Luce cGMPfosfodiesterasi

Segnali visivi

Proteina G (GTP-binding protein)

�Proteina G = αααα + ββββ + γγγγ

�αααα: unità catalitica• αααα -GDP, inattiva

• αααα -GTP, attiva

• ααααs, stimola l’effettore

• ααααi, inibisce l’effettore

• >20 isoforme αααα

GTP GDP

Complesso

ormone-

recettore

ββββ γγγγαααα

GTP

ATTIVO

Pi

ααααGDP

ββββ γγγγ

INATTIVO

• >20 isoforme αααα

�γγγγ: ancoraggio alla membrana • >6 isoforme γγγγ

�ββββ: alta affinità per subunità γγγγ, affinità variabile per subunità αααα• >4 isoforme ββββ

�Molte proteine G diverse, grande flessibilità di risposta

ααααGDP

Pi

GTPasi

INATTIVO

ββββ γγγγ

Effettore

Stimola o inibisce

Meccanismo dei recettori adrenergici mediato dalla proteina G

La fosforilazione: a) aggiunta di un gruppo fosfatob) addizione di un gruppo GTP

Le proteine GGli enzimi chinasi

La fosforilazione può avvenire sul gruppo -OH degli aminoacidi serina,

treonina e tirosina

Secondi messaggeri

cAMP; Fosfatidil inositolo difosfato; Fosfolipasi A2; Prostaglandine e leucotrieni;

cAMPSistema ββββ-adrenergico - proteina Gs

Meccanismo analogo per GTP →→→→ cGMP →→→→ GMP

Protein kinasi Aattivata da cAMP

�Target: residui Ser e Thr di altre proteine (fosforilazione)

�AUMENTA l’attività di alcuni enzimi• Glicogeno fosforilasi, citrato liasi, fosforilasi b chinasi, HMG-CoA chinasi, HMG-CoA reduttasi chinasi e altri...

�DIMINUISCE l’attività di altri enzimi• Acetil-CoA carbossilasi, glicogeno sintasi, piruvato deidrogenasi, HMG-CoA reduttasi e altri...

Fosfodiesterasi (PDE)termina il segnale di cAMP e cGMP

�cAMP →→→→ 5’-AMP, cGMP →→→→ 5’-GMP

�Target di interventi farmacologici• Metilxantine

• Teofilline

• Milrinone (cardiotonico)

• Attivazione delle piastrine, tono dei muscoli lisci (broncodilatatori, vasorilassanti etc), contrazione cardiaca(broncodilatatori, vasorilassanti etc), contrazione cardiaca

• Sildenafil (Viagra)

Fosfatidil inositolo difosfato (PIP2)

IP3 →→→→ reticolo endoplasmicoMobilizzazione di Ca++

DAG, Attiva protein kinasi C

Sistema fosfolipasi C, PIP2 →→→→ DAG + IP3

�DAG: protein kinasi C →→→→ mitosi →→→→ crescita

�IP3: rilascio Ca++ da vescicole

�Li+ (farmaco per depressione nervosa)

�IP3 + ATP →→→→ IP4 + ADP risposte prolungate (memoria?)

Fosfolipasi - idrolizzano fosfogliceridi generando lipidi come secondi messaggeri

�Fosfolipasi A2 →→→→ acido arachidonico (20C, 4 doppi legami)• Mediatore dell’infiammazione

• Precursore degli eicosanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrieni)

Prostaglandine

�Derivano da acido arachidonico via cicloossigenasi (COX)• COX1 costitutivo, inibito da antiinfiammatori steroidei (cortisone)

• COX2 in risposta a mediatori dell’infiammazione (citochine), inibito da antiinfiammatori non-steroidei (aspirina e ibuprofen)

�Agiscono come ormoni (via proteina G)• Inattivate nei polmoni• Inattivate nei polmoni

• Precursori dei trombossani (coagulazione)

• Infiammazione (artrite reumatoide), sensazione di dolore e apparato riproduttivo

• Inibiscono secrezione gastrica (ulcera)

Leucotrieni

�Derivano da acido arachidonico via lipoossigenasi (LOX)• Deficit di LOX in disordini mieloproliferativi (↑↑↑↑ trombossano), immunologici e coagulativi

• 3 tipi di acido monoidroperossieicosatetraenoico (HPETE)

• Leucotrieni (LTA4)> T1/2=4h

> Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità

> Responsabili di reazioni anafilattiche: contrazione protratta dei muscoli lisci (trachea e del tratto GI) e aumento della permeabilità capillare

Ormone steroideoOrmone tiroideo

Trasduzione del segnale per ormoni steroidei e tiroidei

�Lipofilici, attraversano la membrana e legano recettori intracellulari (fattori di trascrizione)

�Il complesso ormone-recettore lega una regione del DNA e ne modifica l’espressione

Recettore dell’ormone steroideo

Recettore dell’ormone tiroideo

DNA

Nucleo

Sintesi degli ormoni steroidei

ACTH: ormone adreno corticotrofico

PK: protein chinasi

STAR: Steroido-genesis acuteregulatorgenesis acuteregulator

Convertito a pregnenolone da citocromo P450

Colesterolo →→→→ Ormoni steroidei

Biosintesi degli ormoni steroidei

Colesterolo

Pregnenolone

Progesterone

17-OH pregnenolone

17-OH progesterone

deidroepiandrosterone

Androstenedione

Estrogeni, 18C

Androgeni,19C

Glucocorticoidi, 21C

Mineralocorticoidi, 21C

11-deossi corticosterone

Corticosterone

Aldosterone

Estradiolo

11-deossi cortisolo

Cortisolo

Testosterone

Secrezione degli ormoni steroidei

�Non immagazzinabili, liberati nel plasma appena sintetizzati

�Liposolubili, richiedono proteine di trasporto:• Glucocorticoidi: αααα-globulina (la sua presenza determina la permanenza in circolo)

• Mineralocorticoidi: albumina (rapidamente eliminati)

• Androgeni: captati da gonadi e trasformati in altri ormoni sessuali

�

sessuali

�Il livello di ormone circolante è determinato da• Velocità di sintesi

• Presenza della proteina di trasporto

�Semivita nel plasma più lunga degli ormoni non-steroidei e non-tiroidei (non hanno proteine di trasporto)

I recettori di membranaper molecole idrofiliche

ed i recettori intracellulariper molecole liposolubili

I recettori intracellulari degli ormoni steroidei: legano l’ormone nel citoplasma, subiscono una transizione allosterica e si spostano nel nucleo dove mediano la trascrizione genica.

I recettori intracellulari degli ormoni steroidei attivano risposteprimarie e risposte secondarie: ad una prima ondata di trascrizionesegue una risposta più tardiva, indotta dai prodotti della prima risposta.

Glucocorticoidi e cortisolo

�Sotto controllo di ACTH• Ritmo diurno (10x la mattina vs la sera)• Proteina di trasporto: Cortisol binding protein (CBG)• T1/2=100 min

�EFFETTI:• Aumento di gluconeogenesi, glicogeno, lipolisi, biosintesi proteica (come glucagone, ma più lento)

> Può causare diabete> Può causare diabete

• Soppressione di risposta immunitaria ed infiammatoria (specialmente cortisone)

�PATOLOGIE PRINCIPALI• Morbo di Addison: insufficienza surrenalica →→→→ ipoglicemia, intolleranza a stress, debolezza, ipotensione

• Sindrome di Cushing: eccesso di glucorticoidi (somministrazione farmacologica o adenoma delle surrenali) →→→→iperglicemia, catabolismo delle proteine, perdita di massa corporea

Catecolamine: Ormoni della midollare surrenalemediano l’adattamento allo stress

�Tyr: precursore (anche Phe)• Tyr idrossilasi: Reazione limitante

�DOPA, diidrossifenilalanina (carente in Parkinson)• Passa la barriera emato-encefalica e funge da farmaco

�Dopammina: non passa la barriera emato-encefalicaencefalica• In caso di deficit: DOPA

• In caso di eccesso: metil-DOPA

�Adrenalina e noradrenalina• Accumulo nei granuli cromaffini

• Rilasciati con stimolazione ββββ-adrenergica

• Metabolizzati rapidamente nel plasma> catecolo metiltransferasi (COMT) e monoamina

ossidasi (MAO)

> Inibitori di COMT e MAO: eccitatori nervosi

Aumenta il

glucosio

ematico

Diminuisce il

glucosio

ematico

InsulinaGlucagone

Pancreas

Cellule ββββCellule αααα

Ormoni pancreatici: insulina, glucagone e somatostatina

Fegato

↑↑↑↑ Glicolisi↓↓↓↓ Gluconeogenesi

↓↓↓↓ Glicolisi↑↑↑↑ Gluconeogenesi

↓↓↓↓Glucosio↑↑↑↑ Glicogeno

↑↑↑↑ Glucosio↓↓↓↓ Glicogeno

Maturazione di insulina

+ peptide C

Insulina

�Cellule ββββ delle isole di Langerhans• Agonisti αααα-adrenergici inibiscono

• Agonisti ββββ-adrenergici e i derivati della sulfonilurea (tolbutammide) stimolano

�Fortemente conservata: insulina bovina e suina usabili nell’uomo

�Pro-insulina dà reazioni crociate con insulina�Pro-insulina dà reazioni crociate con insulina

�Livello di peptide C discrimina insulina eso- ed endogena

Reticoloendoplasmico

Pre-pro-insulina

Apparato di Golgi

Pro-insulina

Insulina + C

Circolazione

Pro-insulina

Insulina + C 95%

5%

Recettore per insulina

�Risposte metaboliche veloci (tendenti a diminuire la glicemia)• Aumento del trasporto di glucosio con GLUT-4

• Aumento di glicolisi

• Inibizione di gluconeogenesigluconeogenesi

• Inibizione di lipolisi

�Risposte lente o a lungo termine• Aumento della sintesi proteica

• Stimolazione della replicazione cellulare

Altri effetti di insulina

Nel 2001, insulina alterava:

�L’attività di >50 proteine attraverso modificazioni covalenti

�L’espressione di >100 mRNA

�Principale responsabile del diabete• Insulino-dipendente (10%, o giovanile, bassa secrezione di insulina)

• Non-insulino-dipendente (90% o dell’età adulta, bassa • Non-insulino-dipendente (90% o dell’età adulta, bassa espressione del recettore)

�Resistenza all’insulina: bassa espressione, degradazione o internalizzazione del recettore, causa obesità

Altri effetti (!!!) di insulina

Altri enzimi pancreatici

Glucagone

�Antagonista di insulina• Stimola gluconeogenesi e

lipolisi

• Rallenta glicolisi

�Cellule αααα delle isole di Langerhans

�Secreto come pro-glucagone

Somatostatina

�Cellule γγγγ delle isole di Langerhans

�Inibisce la secrezione di insulina e glucagone

�Diminuisce la secrezione di gastrina

• Prolunga il tempo di �Secreto come pro-glucagone

�Agisce tramite recettori e cAMP

�Inattivato nel fegato• Breve T1/2

• Prolunga il tempo di svuotamento gastrico

• Rallenta l’assorbimento intestinale degli zuccheri

• Riduce il passaggio dei nutrienti in circolo

Tre tipi di recettori:

a canali ionici

legati alle proteine G

I recettori di membrana

ad attività enzimaticaintrinseca

Un recettore tipo a 7 domini transmembranaassociato alle proteine G:

non ha proprietà enzimatiche, si modifica in risposta al ligando, attivando le proteine G eterotrimeriche.

Le proteine G eterotrimeriche: 3 subunità αααα, ββββ e γγγγ. La subunità αααα è dotata di attività GTPasica. Quando sono legate al GDP sono inattive.

Il legame della molecola segnale con il recettore attiva la proteina G, la subunità αααα si lega al GTP ed attiva enzimi a valle

Una delle vie attivate è l’attivazione dell’adenilato ciclasi e la produzione di AMP ciclico. L’idrolisi del GTP a GDP ripristina lo stato inattivo della proteina G e spegne il segnale

A) L’attivazione dell’adenilato ciclasi e la produzione di AMP ciclico porta all’attivazione della PROTEINA CHINASI A.

B) L’attivazione della fosfolipasi e la produzione di diacil glicerolo, inositol-tri-fosfato e rilascio di ioni Ca2+ porta all’attivazione della rilascio di ioni Ca2+ porta all’attivazione della PROTEINA CHINASI C

C) AMP ciclico, ioni Ca2+ sono definiti messaggeri secondari

cAMP Ca2+

L’AMP ciclico attiva la proteina chinasi A

La via cAMP/PKA porta alla mobilizzazione del glicogeno in glucosio tramite

l’attivazione della glicogeno fosforilasi e l’inibizione della glicogeno sintetasi

Le fosfatasi sono regolate in modo simile

Le proteine G e gli ioni Ca2+ come secondi messaggeri.La fosfolipasi C taglia il PIP3 a DAG ed inositolo tri fosfato, che a sua volta rilascia ioni Ca2+ dai depositi intracellulari: attivazione della proteina chinasi C (Ca2+ dip.)

La concentrazione degli ioni Ca2+ viene mantenuta bassa nel citoplasma con sistemi attivi e passivi, spostando il Ca2+ verso l’esterno della cellula o in compartimenti intracellulari

Antiporto Na+/Ca2+

Pompa del Ca2+

I recettori a tirosin chinasi

I recettori a tirosin chinasi

Dominio chinasico

Segnali intracellulari

YYY

Y- P

Y- P

Y- P

La desensibilizzazione dei recettori

Le vie di segnalazione si disattivano per :

1) regolazione negativa del recettore: il recettore viene spostato dalla membrana e portato negli endosomi. Qui può essere riciclato sulla membrana, o condotto nei lisosomi dove viene degradato.

2) desensibilizzazione per fosforilazione con 2) desensibilizzazione per fosforilazione con fosforilazione su più residui.

La calmodulina e la regolazioneda ioni Calcio: il Ca2+ come secondo messaggero

In cellule bersaglio diverse la stessa molecola segnale può avere effetti diversi:

l’acetilcolina stimola la contrazione delle cellule muscolari scheletriche, mentre diminuisce la forza di contrazione delle cellule muscolari cardiache. Inoltre stimola la secrezione di cellule secernenti. stimola la secrezione di cellule secernenti.

Il recettore può essere lo stesso, ma differiscono le risposte a valle del recettore.

L’ AMP ciclico

Vie attivate dall’AMP ciclico:1) La mobilizzazione del glucosio nelle cellule del fegato

Glucagone o adrenalina///recettore/proteina G

cAMP

PKA (nel citoplasma)PKA (nel citoplasma)

Fosforilazione della glicogeno sintetasi = blocco della sintesi del glicogeno

Fosforilazione della fosforilasi chinasi = fosforilazione della glicogeno fosforilasi = degradazione del glicogeno a glucosio 1P

Vie attivate dall’AMP ciclico:2) Attivazione del fattore trascrizionale CREB nelle cellule

di fegatoGlucagone o adrenalina----recettore/proteina G

cAMP

PKA (nel nucleo)PKA (nel nucleo)

Fosforilazione di CREB, che diventa capace di legare il DNA nella sequenza CRE (cAMP Responsive Element)

Attivazione trascrizionale di geni coinvolti nella gluconeogenesi, per produrre enzimi anabolici necessari per formare glucosio da piccoli precursori.

Gli ioni Ca2+ rilasciati dai depositi intracellulari attivano la proteina chinasi C (Ca2+ dipendente).

La proteina chinasi C è costituita da una subunità catalitica ed una subunità regolatrice, che è una calmodulina, cioè una proteina regolata dagli ioni Ca2+.

Inoltre la proteina chinasi C si associa al DAG sulla membrana. Quindi sia gli ioni Ca2+ che il DAG contribuiscono all’attivazione della PKC.contribuiscono all’attivazione della PKC.

La PKC può attivare molte vie intracellulari.

Negli epatociti fosforila la glicogeno sintetasi e la inattiva, contribuendo alla regolazione del metabolismo del glicogeno.

Inoltre fosforila ed attiva fattori trascrizionali.

Proliferazione

Alcune tossine batteriche inibiscono il normale shutt-off delle proteine G: l’attività GTPasica viene bloccata risultando in una persistente attivazione delle vie a valle, per esempio dell’adenilato ciclasi.

Es. nelle cellule epiteliali intestinali, la tossina del colera blocca la proteina G alfa legata al GTP, aumenta i livelli di cAMP e provoca rilascio di ioni colera blocca la proteina G alfa legata al GTP, aumenta i livelli di cAMP e provoca rilascio di ioni Na+ e acqua nell’intestino, con conseguente diarrea e squilibrio degli elettroliti.

Recettori ad attività enzimatica intrinseca

Sono proteine di membrana monopasso che posseggono un dominio catalitico, in particolare sono delle tirosino chinasi, cioè in grado di fosforilare l’aminoacido tirosina.

Sono recettori per fattori di crescita, mitogeni ed ormoni quali:

PDGF (platelet-derived growth factor) fattore di crescita

Insulina: rimozione del glucosio dal sangue

Il recettore del PDGF (fattore di crescita piastrinica)

in risposta al ligando: Due recettori si associano (dimerizzazione) ed avviene la transfosforilazione, cioè ogni recettore fosforila le tirosine presenti sul recettore associato

Il recettore fosforila se stesso e altre proteine citoplasmatiche , che sono suoi substrati.

Le tirosine fosforilate servono da punti di attacco per domini particolari, chiamati SH2 (da Src homology 2).

Il recettore del PDGF: le tirosine fosforilate sul recettore servono da attacco per i domini SH2

La via delle chinasi MAP e l’attivazione dei fattori trascrizionali.

Le MAP chinasi sono una famiglia di enzimi che si fosforilano e si attivano in cascata in risposta a proteine G/PKC o alla via di Ras, tipica dei recettori ad attività enzimatica intrinseca.recettori ad attività enzimatica intrinseca.

L’ultimo elemento della catena, dopo fosforilazione, entra nel nucleo, e fosforila fattori trascrizionali, attivandoli, cioè rendendoli capaci di legare il DNA e di montare l’apparato di trascrizione.

PDGF-R

Proliferazione

La proteina Ras è una proteina G monomerica, che si attiva per legame di GTP ed ha attività GTPasica: è attivata a valle dei recettori tirosino chinasici

L’IPOFISIÈ detta anche ghiandola PITUITARIA, ha forma ovoidale. È situata nella testa entro la sella turcica dell’osso sfenoide; collegata all’Ipotalamo mediante un peduncolo, può essere distinta in due parti:- la neuroipofisi, che per la sua struttura è detta anche pars nervosa o lobo nervoso, costituisce la porzione posteriore della ghiandola, deriva dalle pareti del terzo ventricolo, viene considerata, anche funzionalmente una parte dell’Ipotalamo, non è che la sede in cui gli ormoni prodotti da nuclei dell’Ipotalamo (ADH e Ossitocina) vengono messi in circolo;- l’adenoipofisi, che è una vera ghiandola endocrina, tra gli ormoni adenoipofisari vi è anche l’ormone della crescita.adenoipofisari vi è anche l’ormone della crescita.La produzione degli ormoni ipofisari è sottoposta a regolazione:- dell’Ipotalamo, che secerne fattori stimolanti la produzione degli stessi;- degli ormoni prodotti dagli organi bersaglio.La secrezione di ormoni è regolata in genere da processi di retroazione, i quali permettono che la secrezione di un ormone ipofisario venga inibita da determinate concentrazioni di ormone prodotto dall’organo bersaglio. A sua volta, la successiva diminuzione di ormone dell’organo bersaglio porterà ad un nuovo incremento del rilascio di ormone stimolante da parte dell’Ipofisi.

Il sistema endocrino è composto da vari organi che espletano mansioni di regolazione per le diverse funzioni corporee mediante messaggi di tipo ormonale. Gli ormoni giungono a destinazione per mezzo dell’apparato sanguigno. Questa maniera di comunicare riguarda cellule distanti tra loro ed è detta “indiretta” per distinguerla dalla comunicazione tra cellule vicine chiamata “diretta”. Esistono anche altri tipi di messaggi, quelli relativi a:- segnalazioni neuroendocrine, in cui sono le cellule nervose che rilasciano segnali chimici nel sangue;- segnalazioni autocrine, in cui le cellule rispondono a sostanze rilasciate da loro stesse.sostanze rilasciate da loro stesse.I messaggi ormonali, trasportati dal sangue, possono agire su organi e cellule in qualsiasi parte dell’organismo, la comunicazione può richiedere anche diverse ore.Per l’apparato endocrino non si può parlare di continuità anatomica, ma di continuità funzionale, infatti spesso gli ormoni modulano la loro azione o sono modulati da quelli prodotti da un altro organo o da altre cellule.- le gonadi (ovaio e testicolo).

ormoni adenoipofisari

della crescita o somatotropo, (GH o STH)

stimola l’accrescimento, in particolare dello scheletro e dei tessuti molli

corticotropo (ACTH)stimola trofismo e attività delle ghiandole surrenali

tireotropo (TSH)stimola trofismo e attività della tiroide

consente la maturazione del follicolo ooforo e la produzione di

FSHfollicolo ooforo e la produzione di estrogeni nell’ovaio; stimola la spermatogenesi nel testicolo

LH

nella femmina provoca l’ovulazione, mentre nel maschio stimola le cellule interstiziali del testicolo a produrre testosterone

prolattina

mantiene attivo il corpo luteo, che secerne progestinici, durante la gravidanza; dopo il parto stimola la produzione di latte