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La scoperta e lo sviluppo dei farmaci

La La scopertascoperta e lo e lo svilupposviluppo deidei farmacifarmaci

Marco Ercolani, MD

Trieste, 21 Maggio 2008

Ca2+

Glu Gly

FARMACOsostanza che modifica un processo fisiopatologicoper produrre un effetto terapeutico

attraverso la interazione con un bersaglio biologico

2

Ricerca Terapeutica

Sviluppo Esplorativo

RicercaEsplorativa

SviluppoCompleto

IDEA

PROCESSO DI SCOPERTA &SVILUPPO DI UN NUOVO FARMACO

Identificareil target

biologico

Identificarela

molecola

Potra’diventare

un farmaco?

Costruireil prodotto

FARMACO

12 anni

sviluppo clinico

sviluppo clinico

5-10.000 250 5 1Molecole:

TEMPO DI SVILUPPO DI UN FARMACO

TEMPO DI SVILUPPO DI UN FARMACO

1965 1975 1985 19950

2

4

6

8

10

12

14Anni

PERIODO2000

3

il targetil target

il compostoil composto

IL PROCESSO DI SCOPERTA DI UNFARMACO

IL PROCESSO DI SCOPERTA DI UNFARMACO

SELEZIONE DEL

CANDIDATO

OTTIMIZZAZIONEDEL

LEAD

Ricerca RicercaEsplorativaEsplorativa

Ricerca RicercaTerapeuticaTerapeutica

Sviluppo SviluppoEsplorativoEsplorativo

Sviluppo SviluppoCompletoCompleto

FARMACO

IDEA

SCOPERTA DEL

LEAD

IDENTIFICAZIONE TARGET

BIOLOGICO

4

RICERCA ESPLORATIVARICERCA ESPLORATIVA

ClinicaClinica

BiochimicaBiochimica

Biologia CellulareBiologia Cellulare

BiologiaMolecolareBiologiaMolecolare

FarmacologiaFarmacologia

Identificareil target

biologico

Genetica e Drug DiscoveryAnalisi funzionale del gene

Gene normale Gene alterato

RNA mRNA m alterato

proteinamodificata

proteinaassente

5

1999 - 500 target biologici2009 - 18 000 target biologici1999 - 500 target biologici2009 - 18 000 target biologici

Genomica - identificazionedi nuovi target biologici

Genomica - identificazionedi nuovi target biologici

il giusto target per la giustamalattia

il giusto target per la giustamalattia

Peter B Corr, 24.3.1999

RICERCA TERAPEUTICA RICERCA TERAPEUTICA

Screeningad alta capacita’

Screeningad alta capacita’

Chimica combinatorialeChimica combinatoriale

Drug DesignDrug Design

Farmacologiae tossicologiapreliminare

Brevetto

Identificarela

molecola

6

- un chimico- una settimana- una molecola

- un chimico- una settimana- una molecola

Chimica combinatorialeChimica combinatoriale

- un chimico- un computer- un robot- una settimana- 10.000 molecole

- un chimico- un computer- un robot- una settimana- 10.000 molecole

Scoperta di nuovi composti - NCEScoperta di nuovi composti - NCE

Modello Modello TradizionaleTradizionale

IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO

IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO

PROOF OF

CONCEPT

FASE 1VOLONTARIO

SANO

Ricerca RicercaEsplorativaEsplorativa

Ricerca RicercaTerapeuticaTerapeutica

Sviluppo SviluppoEsplorativoEsplorativo

Sviluppo SviluppoCompletoCompleto

FARMACO

IDEA

VALUTAZIONE DELLA

SAFETY

TECNICAFARMAC. -ANALITICA

7

SVILUPPO ESPLORATIVOSVILUPPO ESPLORATIVO

MetabolismoCinetica

Tossicologia

MetabolismoCinetica

Tossicologia

10kg

SviluppoChimico

SviluppoChimico

TecnicaFarmaceutica

TecnicaFarmaceutica

FarmacologiaClinica

FarmacologiaClinica

ComitatiEticiComitatiEtici

Potra’diventare

un farmaco?

?

• Evidenze di tollerabilità nel volontario sano

• Sintesi e formulazione soddisfacenti

FARMACOLOGIA CLINICA

FTIM- First Time In Man prima somministrazione nell’ uomo

DECISIONE DI PROCEDERE AL PoC(primo studio di fase 2)

8

STUDI DI FASE 1

• POPOLAZIONE DI SOGGETTI STUDIATA– Soggetti sani, adulti, di sesso

maschile– Occasionalmente, donne sane in

eta’ post-menopausale oppure sterili (es. legature di tube)

PAZIENTI O VOLONTARI?

REGOLA GENERALE

VOLONTARIO SANO PAZIENTE

STUDI DI FASE 1 STUDI DI FASE 2, 3, 4

9

ECCEZIONI ALL’USO DEI VOLONTARI SANI NELLA FASE 1

1) tossicita’ del nuovo farmaco•chemioterapici antiblastici•terapie anti-HIV 2) Pazienti pediatrici

Fase 1 : obiettivi

• coinvolgimento di circa 40 - 50 volontari sani • valutare la tollerabilita’ del nuovo composto

– reazioni di tipo A• frequenti• prevedibili• solitamente non gravi

• valutare la farmacocinetica– assorbimento– distribuzione– metabolismo – eliminazione

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Fase 1 : obiettivi

• Valutare la farmacocinetica• tipologia di studi

– studi a dose singola – studi a dose singola ascendente– studi a dosi multiple

• parametri valutati– biodisponibilita’

• AUC (concentrazioni nel sangue vs tempo), Cmax, Tmax

– tempo per raggiungere lo steady-state– distribuzione– metabolismo ed escrezione

• via epatica, via renale

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IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO

IL PROCESSO DI SVILUPPO DI UNNUOVO FARMACO

FASE 4POST

MARKETING

VALUTAZIONEREGOLATORIA

Ricerca RicercaEsplorativaEsplorativa

Ricerca RicercaTerapeuticaTerapeutica

Sviluppo SviluppoEsplorativoEsplorativo

Sviluppo SviluppoCompletoCompleto

FARMACO

IDEA

FASE CLINICA

3

FASECLINICA

2

Costruireil prodotto

ProduzioneProduzione Fase I IFase I I Fase I IIFase I II

AIC

RISCHIBENEFICI

Sviluppo Chimico e Farmaceutico

Sviluppo Chimico e Farmaceutico

GR99 99

SVILUPPO COMPLETO

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SVILUPPO CLINICO DEI FARMACI

Il processo attraverso il quale vengonoselezionati, tra i composti sperimentali, uno o piu’ che possono diventare un farmaco

mediante la dimostrazione della efficacia, tollerabilita’ e possibilmente del VALORE del composto sperimentale in rapporto alleindicazioni proposte.

Procede attraverso 3 fasi fino allaautorizzazione alla immissione in commercio e successivamente prosegue con la fase 4.

Fasi dello sviluppo clinico

Fase 1: farmacologia clinica e tollerabilita’Fase 2: verifica preliminare della efficaciaterapeuticaFase 3: valutazione confirmatoria e comparativadell’ efficacia e tollerabilita’Fase 4: fase post-registrativa

Fase 2Paziente

Fase 3allargata

Fase 1volontario sano

Fase 4Post Market

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EFFICACIA, TOLLERABILITA’,VALORE

• efficacia: capacita’ di raggiungere l’ obiettivo terapeutico proposto

• tollerabilita’: capacita’ di non provocare effetti non desiderati

• valore: capacita’ di aumentare la aspettativa di vita, di migliorare la qualita’ della vita, di modificare la storia naturale della malattia, di ridurre il consumo di risorse sanitarie

SVILUPPO CLINICO: Obiettivi

• Valutare e documentare l’ efficacia, la tollerabilita’ ed il valore del farmaco neltrattare, prevenire o diagnosticare unamalattia– registrazione– rimborso

• Bilanciare i benefici verso i rischi• Confrontare il nuovo farmaco con il

“gold standard”

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VALORE: cosa è e come lo si misura?AIFA: Gruppo di Lavoro sull’innovatività dei farmaci

• Valore correlato al grado di Innovazione del nuovo farmaco

Un nuovo trattamento è innovativo quando

offre al paziente benefici maggiori rispetto

alle opzioni precedentemente disponibili

EFFICACIA TOLLERABILITA’

CONVENIENZA PER IL PAZIENTE

VALORE: cosa è e come lo si misura?AIFA: Gruppo di Lavoro sull’innovatività dei farmaci

• Valore correlato al grado di Innovazione del nuovo farmaco

A. importante

B. moderata

C. modesta

A. importante

B. moderata

C. modesta

Grado di Innovazione Terapeutica

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impiego dello strumento AIFA

• classificazione dei farmaci

– ai fini della assegnazione alla fascia di rimborsabilità

– ai fini della contrattazione del prezzo

• valorizzazione dei farmaci che rappresentano

reali innovazioni terapeutiche

Modello per graduare l’innovatività terapeutica di un nuovo farmaco

Tre parametri principali

• Gravità della malattia

• Disponibilità di trattamenti pre-esistenti

• Entità dell’effetto terapeutico

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Suddivisione preliminare dei farmaci in base alla natura delle malattie bersaglio

Farmaci per il trattamento di :

A. malattie gravi (causano morte, provocano

ospedalizzazione, mettono in pericolo di vita o

creano una inabilità permanente)

B. fattori di rischio per malattie gravi

C. malattie non gravi

impatto clinico e socialeimpatto clinico e sociale

Disponibilità di trattamenti preesistenti

A. Malattie prive di adeguata terapia o destinati a sottogruppi di pazienti portatori di controindicazioniassolute all’uso di farmaci già in commercio e per i quali rappresentano l’unica opzione terapeutica praticabile

B. Malattie in cui sottogruppi di pazienti sono resistenti o non responsivi alla terapia di prima linea

C. Malattie già adeguatamente trattate, ma il nuovo farmaco apporta benefici maggiori rispetto alle terapie disponibili

Farmaci per il trattamento di

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Entità dell’effetto terapeutico

A. Maggiore su end-point clinici (mortalità, morbilità) o su end-point surrogati validi

B. Parziale sulla malattia (end-point clinici o surrogati validi) o evidenze limitate di un beneficio maggiore (risultati inconsistenti)

C. Minore o temporaneo su alcuni aspetti della malattia (es sollievo sintomatico parziale in una malattia grave)

Beneficio

Sviluppo del farmacoSviluppo del farmaco

• Dossier per la richiesta della AIC - Autorizzazione alla Immissione in Commercio

RCPRiassunto Caratteristiche del Prodotto -RCP

Foglio Istruzioni - FI

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Fase II : obiettivi

• trial clinici controllati su pazientistrettamente monitorati

• dimostrare l’efficacia e la tollerabilita’• identificare la posologia ottimale

- Dose, via di somministrazione, formulazione• circa 200 - 1000 pazienti• centri ospedalieri specializzati o accademici

Fase IIItrials clinici di ampie dimensioni, multicentricirandomizzati, doppia cecita’controllati con confronto attivoforniscono la prova della tollerabilita’ e della efficacia del farmaco per le autorita’ regolatorie : pivotal data o daticonfirmatoriforniscono informazioni sulle modalita’ di impiego ottimaledel farmaco

- controindicazioni- interazioni con altri farmaci

da diverse centinaia a diverse migliaia di pazientiin ospedale o in medicina generale o in pediatria di liberascelta

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Studi Clinici di Fase IVStudi Clinici di Fase IV

• Dopo la commercializzazione delfarmaco

• Fornisce nuove ulteriori informazioni– sul confronto con altri farmaci specifici

utilizzati maggiormente a livello locale– sull’interazione tra farmaci– sulla durata della terapia– sul meccanismo d’azione

• Dopo la commercializzazione delfarmaco

• Fornisce nuove ulteriori informazioni– sul confronto con altri farmaci specifici

utilizzati maggiormente a livello locale– sull’interazione tra farmaci– sulla durata della terapia– sul meccanismo d’azione

No molecole sintetizzate

No molecole sintetizzate

66

3.63.62.42.4

1.21.211

ScreeningScreeningPreclinicaPreclinica

Fase IFase I

Fase IIFase IIFase IIIFase III

AICAIC

~10.000~10.000

RISCHI DEL PROCESSO R&SRISCHI DEL PROCESSO R&S

Scrip Magazine Nov95Scrip Magazine Nov95

motivi di interruzione dei progettimotivi di interruzione dei progetti• Tossicologia 40% • Farmacocinetica 10%• Profilo clinico 25%• Fattori commerciali 25%

• Tossicologia 40% • Farmacocinetica 10%• Profilo clinico 25%• Fattori commerciali 25%

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COSTI DI SVILUPPO DI UN FARMACOCOSTI DI SVILUPPO DI UN FARMACO

0

100

200

300

400

500

600

1950 1960 1970 1980 1990 1995ANNI

Mil. $

2000

fase 2 e 3

800

FARMACOGENETICA

valutazione delgenotipo nel corso

della sperimentazioneclinica

relazione tra genotipoe risposta clinica

(efficacia etollerabilita’)

FARMACOGENETICA

valutazione delgenotipo nel corso

della sperimentazioneclinica

relazione tra genotipoe risposta clinica

(efficacia etollerabilita’)

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FARMACOGENETICAFARMACOGENETICA

il giusto farmaco

per il giusto pazienteidentificazione del genotipo cheassicura la maggior efficacia e

tollerabilita’

il giusto farmaco

per il giusto pazienteidentificazione del genotipo cheassicura la maggior efficacia e

tollerabilita’

utilizzo dei farmaci-2

.0-1

.00.

01.

0

0 4 8 12 16 20 24

Placebo RSG 2mgRSG 4mg RSG 8mg

Mea

n ch

ange

in A

DA

S-c

og s

core

Weeks of Treatment

-2.0

-1.0

0.0

1.0

2.0

0 4 8 12 16 20 24

E4-, placebo E4+, placeboE4-, RSG 2mg E4+, RSG 2mgE4-, RSG 4mg E4+, RSG 4mgE4-, RSG 8mg E4+, RSG 8mg

Mea

n ch

ange

in A

DA

S-c

og s

core

Weeks of Treatment

SENZA ANALISI FARMACOGENETICA CON L’ANALISI FARMACOGENETICA

COME LA FARMCOGENETICA PUO’ AIUTARE LO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI:

l’esempio del Rosiglitazone nell’Alzheimer

LA FARMACOGENETICA HA PERMESSO DI NON BLOCCARE LO SVILUPPODI ROSIGLITAZIONE NELL’ALZHEIMER

The Pharmacogenomics Journal, 31 January 2006

22

Qualita’della Vita

Preferenze

misure disoggettivita’del paziente

Qualita’della Vita

Preferenze

misure disoggettivita’del paziente

VALUTAZIONE

ECONOMICA

DEI FARMACI

dimostrazionedel valore delfarmaco

VALUTAZIONE

ECONOMICA

DEI FARMACI

dimostrazionedel valore delfarmaco

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target composto

candidato sperimentazione animale

prova del concetto

target composto

candidato sperimentazione animale

prova del concetto

sperimentazioneclinica

sperimentazioneclinica