LA RIMOZIONE ARTIFICIALELA RIMOZIONE ARTIFICIALEDELLE CATENE LEGGERE NEL MIELOMADELLE CATENE LEGGERE NEL MIELOMA

Marco Manganaro

SC Nefrologia e Dialisi AO “SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”

ALESSANDRIA

Torino‐CTO, 21 Ottobre 2011“ LA TERAPIA SOSTITUTIVA RENALE IN AREA CRITICA “Corso di Aggiornamento per Personale Infermieristico

Proliferazione neoplastica di un clone plasmacellulare con aumentata sintesi di un singolo tipo di Ig (o sua parte) e produzione di sostanze inducenti rimaneggiamento osseo.

MIELOMA MULTIPLOMIELOMA MULTIPLO

EZIOLOGIA:  interazione fatt. genetici /fatt. ambientali (Rx, pesticidi, derivati petrolio).

SESSO:          rapporto M/F = 3/2.    

RAZZA:          rapporto black/white (USA) = 2/1. 

INCIDENZA GLOBALE: 5‐7 casi/105 ab/anno (ma 25‐30 casi/105 ab/anno nei >65 anni). Rappresenta il 10‐15% delle neoplasie ematologiche (al 2° posto tra esse dopo il LNH).

ETA’ MEDIA ALLA DIAGNOSI = 65‐70 anni (patologia tipica dell’anziano), ma in lieve aumento anche i casi osservati negli under 40 (2%). 

DIAGNOSI (3 criteri):  clone PC midollo > 10% + CM siero o urine + danno d’organo (sCa > 11.5 mg/dl; sCr > 2.0 mg/dl; anemia con Hb < 10 g/dl; lesioni ossee).

STADIAZIONE:  3 stadi in base ai livelli di sβ2microglobulina (< 3.5;  3.5‐5.5;  >5.5 mg/L) 

CLINICA:  anemia, infezioni, affaticabilità, dolori e fratture ossee, ipercalcemia, iperviscosità, malattia renale (disfunzione tubulare, proteinuria, IRA o IRC).

PROGRESSI TERAPEUTICI E PROGNOSIPROGRESSI TERAPEUTICI E PROGNOSI

TERAPIA                            STEROIDI                               NUOVI  CONVENZIONALE                     AD ALTE DOSI                         FARMACI

(melphalan + prednisone)            (desametasone) (bortezomib)   1960‐1990                            1990                             2000

Sopravv.media         2 anni                                     3 anni                                          5‐6 anniRisposta         10% (5% completa)               37‐51%  (18% completa)              74% (33% completa)Tempo                     12 mesi                                4 mesi                                          1 mese  

SCT:   resta la terapia più efficace (risposta completa nel 40% dei casi), ma l’elevatamortalità (15‐43%) impone rigorosi criteri di selezione dei candidati e consentequesta opzione terapeutica solo ad una ristretta minoranza di pazienti.

MIELOMA  E  RENE IN CIFREMIELOMA  E  RENE IN CIFRE

Il coinvolgimento renale nel mieloma si verifica nel: ‐ 25‐30% dei pazienti alla presentazione; Kyle 1975, Knudsen 1994, Eleutherakis‐Papaiakovou 2007.‐ > 50% dei pazienti (se si considera qualunque epoca di malattia). Alexanian et al, 1990. 

IRA nel 12‐20% dei casi, con 80‐90% di cronicizzazione.                                          Hutchison et al, 2007.

Il mieloma costituisce l’1.1% delle cause di ESRD (US Renal Data System Report 2004). Collins 2005.

MM/LCDD = 1.54% dei nuovi ingressi in dialisi in Europa dal 1986 al 2005 (Registro ERA‐EDTA) con incidenza in aumento da 0.7 pmp (1986‐1990) a 2.52 pmp (2001‐2005). Tsakiris et al, NDT 2010.

La sopravvivenza media in dialisi del paziente con paraproteinemia è nettamente inferiore a quella del paziente con uremia da cause differenti (0.91 anni vs 4.41 anni).  

Impatto della complicanza renale sull’evoluzione del mieloma: ‐mortalità precoce più elevata e sopravvivenza media ridotta;‐ possibilità che l’eventuale recupero della funzione renale riapra l’accesso a terapie più efficaci.

CMProlif. clonale

Dannorenale

SU

DA ESCREZIONE (cilindri) CAST NEPHROPATHY

A.A. PATOLOGIA DA CATENE LEGGEREPATOLOGIA DA CATENE LEGGERE

DA DEPOSIZ.TISSUTALE

DISIDRATAZIONE

B.  PATOLOGIA DA EVENTI CONCOMITANTI   LISI TUMORALE  (ipercalcemia/iperuricemia) 

FANS E ALTRI FARMACI NEFROTOSSICI

C. INFILTRAZIONE MIELOMATOSA DEL PARENCHIMA RENALE                 

TIPOLOGIE DI DANNO RENALE NEL MIELOMATIPOLOGIE DI DANNO RENALE NEL MIELOMA

• Proteinuria (nefrosica e non)• Insufficienza renale (acuta o cronica)          QUADRI CLINICIQUADRI CLINICI• Sindrome di Fanconi                                     CORRISPONDENTICORRISPONDENTI• Acidosi tubulare distale 

(cristalli) NTI CRONICA

(dep. granulari non strutt.) LCDD/HCDD

(dep. strutt. fibrillari o microtubulari)AMILOIDOSI GN IMMUNOTATTOIDE GN FIBRILLARI CRIO tipo I

CATENE LEGGERE: FISIOPATOLOGIACATENE LEGGERE: FISIOPATOLOGIA‐‐11Le  LC  sono  prodotte  dalle  plasmacellule separatamente e in lieve eccesso rispetto alle catene pesanti.

La produzione di quelle “libere” o FLC (κ + λ) èdi  circa  170  mg/die    (pari  al  20%  della produzione totale quotidiana di LC).

Peso molecolare  =  22000 D se monomeri (κ)44000 D se dimeri (λ)

Emivita di 2‐6 ore.

Rapidamente    filtrate  dal  glomerulo,  per  cui  si  osservano  abitualmente  bassi  livelli plasmatici (2 mg/dl).

Riassorbite per endocitosi e catabolizzate dal tubulo prossimale, per cui si osservano anche bassi livelli urinari (5 mg/dl). 

Eliminazione ridotta nell’uremia  (più spiccata per λ che non per κ):Ratio κ/λ (sangue) = 0.26‐1.65 nel normale   

0.75‐3.1   nell’uremia

CATENE LEGGERE: FISIOPATOLOGIACATENE LEGGERE: FISIOPATOLOGIA‐‐22

Cause di↑ uFLC  =  ridotto catabolismo o aumentata produzione (poli o monoclonale).

Cause di↑ sFLC   =  ridotta filtrazione o aumentata produzione. 

Nel MM l’aumentata produzione di FLC satura la capacità di riassorbimento e catabolismo del tubulo prossimale con aumento delle uFLC e precipitazione nel tubulo distale in aggregati con la glicoproteina di TH (cast nephropathy) che determinano sia tubulopatia ostruttiva che tossicità diretta (danno ossidativo) sulla cellula tubulare.

La presenza di FLC monoclonali a pm più elevato  o con maggior tendenza a formare polimeri causa riduzione della loro filtrazione glomerulare con tendenza all’aggregazione e alla precipitazione nel mesangio (LCDD).

Henry Bence Jones

1813-1873

STRATEGIA TERAPEUTICA NELLA STRATEGIA TERAPEUTICA NELLA NEFROPATIA DA MIELOMANEFROPATIA DA MIELOMA

1.   CORREZIONE DEI FATTORI PRECIPITANTI(idratazione, alcalinizzazione, ipouricemizzanti, eritropoietine,  bifosfonati, furosemide, sospensione farmaci nefrotossici)

2.   SUPPORTO DIALITICO OVE NECESSARIO

3.   RIDUZIONE DELLE CATENE LEGGERE CIRCOLANTI

Riduzione della produzione (inibizione del clone mediante chemioterapia)  +  rimozione artificiale

PERCHE’ RIMUOVERE FLC MONOCLONALI NEL MIELOMA?Il mieloma‐LCO (che ha livelli più elevati di uFLC e maggior incidenza di insuff. renale)ha una sopravvivenza media inferiore ed una mortalità precoce maggiore (19% vs 12%) rispetto al mieloma‐IgG o IgA.                                                      

La sopravvivenza dei pazienti è migliore quando essi rispondono alla chemioterapia palesando una netta riduzione dei livelli circolanti di FLC.

E’ pertanto ipotizzabile che la rimozione delle FLC tossiche (intesa come riduzione delle sFLC e quindi del carico filtrato), nell’attesa che la chemioterapia agisca sulle plasmacellule che le producono, possa costituire un valido ausilio terapeutico nell’IRA da precipitazione intratubulare di FLC (cast nephropathy) tanto più efficace quanto più precocemente attuata. Nella LCDD e nell’amiloidosi, dove le LC si depositano nei tessuti, la rimozione dal circolo sembrerebbe invece di scarsa utilità.

RAZIONALE PER LA RIMOZIONE DI FLC POLICLONALI NELL’UREMIANell’uremia, le FLC policlonali (i cui livelli aumentano a causa della ridotta escrezione), 

sono  considerate  tossine  uremiche a  tutti  gli  effetti,  in  quanto  in  grado  di alterare la difesa immunitaria e di indurre uno stato infiammatorio cronico.

La  loro  rimozione  trova  quindi  uno  specifico  razionale  nel  tentativo  di  ampliare  lo spettro depurativo e di migliorare la correzione della condizione uremica.  

RIMOZIONE ARTIFICIALE DELLE FLC: RIMOZIONE ARTIFICIALE DELLE FLC: QUALE RAZIONALE?QUALE RAZIONALE?

RIMOZIONE ARTIFICIALE DELLE FLC: RIMOZIONE ARTIFICIALE DELLE FLC: QUALI SISTEMI?QUALI SISTEMI?

CONFRONTI‐ Plasma exchange  vs  Dialisi‐ Extracorporea       vs   Peritoneale‐ HD vs HDF‐ Confronti fra membrane‐ Differenze fra test in vitro ed in vivo

TIPOLOGIA DI LAVORI PUBBLICATITIPOLOGIA DI LAVORI PUBBLICATIStudi        Case report o studi        Tecniche di rimozioneclinici       efficienza membrana               studiateX                                                       PLASMA EXCHANGE X                                                       DIALISI CON FILTRI AD ALTO CUT OFF 

X                         HFR e SUPRA‐HFR                                                             X                         CPFAX                         Dialisi con filtri in PMMA                                          X                         Dialisi con filtri in PEPA                                          X                         CRRT con filtri in PS                                               X                         Dialisi peritoneale                                                 

I nuovi sistemi depurativi sembrano costituire 

alternative promettenti che consentono 

la rimozione delle FLC in percentuali variabili 

dal 30 all’80%.

RUOLO DELLA DIALISI PERITONEALE RUOLO DELLA DIALISI PERITONEALE NELLA RIMOZIONE DI FLCNELLA RIMOZIONE DI FLC

La DP rimuove CL in misura lievemente superiore rispetto alla HD low flux, ma comunque 10 

volte inferiore a quella di PE (2g di LC in 50 l di dialisato vs  17g di LC in 5 l di plasma).  Russell et al, Br Med J 1978.

Per quanto attiene il suo utilizzo nel mieloma come puro supporto dialitico …

• nel paziente con nefropatia acuta da MM il più elevato rischio di infezioni (peritoniti), che può essere di grave intralcio alla chemioterapia, la rende poco consigliabile rispetto alla dialisi extracorporea;

• nel paziente con MM in dialisi cronica può conservare un suo ruolo, in quanto ha ‐ efficacia e sopravvivenza sovrapponibili a quelle dell’emodialisi;‐ maggior clearance delle paraproteine;  ‐ non rischio di perdite ematiche che aggravano l’anemia; ‐ non necessità di eparinizzazione che può aggravare la diatesi emorragica.

RIMOZIONE FLC:RIMOZIONE FLC:CRRT CON FILTRI IN POLISULFONE HIGH FLUXCRRT CON FILTRI IN POLISULFONE HIGH FLUX

Hanf et al – Lione (Francia), Clin Nephrol 2010Trattati con CVVHD due casi con MM e IRA (uno IgG/κ ed uno IgD/λ): significativo decremento delle FLC seriche solo nel primo caso.

Dana et al – Florida (USA), Clin Nephrol 2011In un paziente con IRA in corso di MM IgG/κ trattato con CVVH ed anticoagulazione con citrato secondo gli abituali protocolli che consentono la sopravvivenza del filtro per oltre 50 ore, si sono osservate ripetute coagulazioni del filtro ogni 2‐4 ore. I filtri esaminati con MO, IF e ME mostravano lesioni analoghe a quelle del rene (depositi proteici sulla superficie luminale delle fibre, positivi per IgG/κ alla IF e con struttura fibrillare alla ME)

Online highOnline high‐‐efficiency haemodiafiltration achieves higher serum free light efficiency haemodiafiltration achieves higher serum free light chain removal than highchain removal than high‐‐flux haemodialysis in multiple myeloma patients: flux haemodialysis in multiple myeloma patients: 

preliminary quantitative study preliminary quantitative study Granger VallGranger Valléée A, Chenine L, Leraye A, Chenine L, Leray‐‐Moragues H, Patrier L, Cognot C, Cartron G, Cristol JP, Canaud BMoragues H, Patrier L, Cognot C, Cartron G, Cristol JP, Canaud B ‐‐

University Hospital, Montpellier (France)University Hospital, Montpellier (France)NDT 2011NDT 2011

Analisi di 27 sedute dialitiche (10 HD + 17 HDF) eseguite in 6 pazienti con mieloma multiplo.

Impiego di un modello cinetico per il calcolo della riduzione percentuale effettiva di FLC (sia κ che λ) corretta per UF netta, clearances e Kt/V.

RISULTATICon l’HDF la clearance delle FLC (sia κ che λ) è circa il doppio di quella ottenuta con l’HD:

κFLC 59    vs  33.8  ml/min   p< 0.01λFLC 40.5  vs  19.7 ml/min    p= 0.02

HD highHD high‐‐flux   vs   HDF onflux   vs   HDF on‐‐lineline

RIMOZIONE DELLE FLCRIMOZIONE DELLE FLCCON  PLASMA EXCHANGECON  PLASMA EXCHANGE

SCHEMA DI TRATTAMENTO PRINCIPALMENTE UTILIZZATO• 5‐7 sedute in 10 giorni• scambio 50 ml/kg (50% fisiologica e 50% albumina umana)

TASSO DI RIMOZIONE FLC PER SEDUTA = 74%

• Rimozione rapida, ma non selettiva, di anticorpi (Ig), catene leggere di Ig, proteine, sostanze legate a proteine, immunocomplessi, tossine. 

• Reinfusione in post‐diluizione di plasma e/o sostituti del plasma (albumina).

FONTE:  S. Pasquali ‐ Esperienza Nefrologia Ospedale Malpighi ‐ Bologna

Role of plasmapheresis in the management Role of plasmapheresis in the management of myeloma kidney: a systematic reviewof myeloma kidney: a systematic reviewGupta D et al ‐ Hemodialysis International 2010; 14:355‐363.

University of Missouri and University of Pennsylvania 

Revisione sistematica delle letteratura sul ruolo della PE nellRevisione sistematica delle letteratura sul ruolo della PE nell’’IRA da mieloma:IRA da mieloma:‐‐ reperiti 56 articoli reperiti 56 articoli ‐‐ selezionati i 7 migliori studi pubblicati selezionati i 7 migliori studi pubblicati 

↓↓3 trial randomizzati controllati   +   4  studi retrospettivi  (3 trial randomizzati controllati   +   4  studi retrospettivi  (totale = 257 pz)totale = 257 pz)

•• Zucchelli et al (Bologna),  Kidney Int 1988Zucchelli et al (Bologna),  Kidney Int 1988•• Johnson et al (Rochester), Arch Intern Med 1990Johnson et al (Rochester), Arch Intern Med 1990•• Clark et al (Canadian Apheresis Group), Ann Intern Med 2005Clark et al (Canadian Apheresis Group), Ann Intern Med 2005•• Pozzi et al (Italian Renal Immunopathology Group), Clin NephroPozzi et al (Italian Renal Immunopathology Group), Clin Nephrol 1987l 1987•• Moist et al (Ontario), Am J Nephrol 1999Moist et al (Ontario), Am J Nephrol 1999•• Wahlin et al (Sweden), Acta Med Scand 1987Wahlin et al (Sweden), Acta Med Scand 1987•• Leung et al (Rochester), Kidney Int 2008 Leung et al (Rochester), Kidney Int 2008 

Role of plasmapheresis in the management Role of plasmapheresis in the management of myeloma kidney: a systematic reviewof myeloma kidney: a systematic reviewGupta D et al ‐ Hemodialysis International 2010; 14:355‐363.

University of Missouri and University of Pennsylvania 

REVISIONE SISTEMATICA 3 RCT + 4 STUDI RETROSPETTIVI (257 pz):  CREVISIONE SISTEMATICA 3 RCT + 4 STUDI RETROSPETTIVI (257 pz):  CONCLUSIONIONCLUSIONI

2/3 RCT non hanno mostrato differenze significative nella sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati con PE + chemio rispetto al gruppo dei controlli (solo chemio).

2/3 RCT hanno evidenziato una maggior percentuale di pazienti  che hanno potuto sospendere  la dialisi nel 1° gruppo  rispetto al 2°, ma  tale  risultato non è stato riprodotto nel 3° trial che contava un numero superiore di pazienti.

Tutti gli  studi hanno evidenziato un maggior  recupero del GFR nei pazienti  trattati anche con PE rispetto ai controlli, ma solo  in 2 RCT ed  in 1 studio retrospettivo tale differenza era statisticamente significativa. 

Questa  revisione non evidenzia, nei pazienti con  IRA da mieloma, benefici della PE indipendenti  dalla  chemioterapia,  in  termini  di  sopravvivenza,  possibilità di sospensione della dialisi e miglioramento della funzione renale.

MERITMERIT((MMyyEEloma loma RRenal enal IImpairment mpairment TTrial)rial)

RCT INGLESE PER PAZIENTI CON NUOVA DIAGNOSI DI IRA DA MIELOMARCT INGLESE PER PAZIENTI CON NUOVA DIAGNOSI DI IRA DA MIELOMA

2 cicli di desametasone (1° gruppo con 7 sedute PE   

vs  2° gruppo senza PE)

seguiti da 4 cicli VAD per tutti(vincristina ‐ adriamicina ‐ desmetasone)

Pianificato il reclutamento di 286pazienti, ma questo si è chiuso a settembre 2008 con soltanto 90 casi randomizzati !

Renal impairment in patients with multiple myeloma: Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of a consensus statement on behalf of 

the  the  International Myeloma Working GroupInternational Myeloma Working GroupDimopoulos MA et al    

J Clin Oncol 2010; 28(33): 4976‐4984. 

RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHERACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE

‐ Il rapido avvio della terapia è la chiave di volta per la reversibilità del danno renale.‐ Bortezomib + desametasone ad alte dosi costituiscono il trattamento di scelta.‐ L’aggiunta di thalidomide andrebbe effettuata con prudenza e soltanto nel contesto 

di RCT.‐ La  lenalidomide,  somministrata  a  posologia  ridotta  ed  adeguata  alla  funzione 

renale, può essere efficace nel trattamento dell’insufficienza renale.‐ Plasma exchange: il suo ruolo resta controverso     ‐ Alte dosi di melphalan + ASCT possono essere riservati solo ai pazienti più giovani

• I risultati degli studi effettuati non sono risultati del tutto convincenti.

• La scarsa selettività di rimozione impedisce di utilizzare PE in modo troppo ripetitivo.

• La necessità di evitare sindromi da deplezione e rischi infettivi aggiuntivi, rende quindi più opportuno tentare di trattare il plasma anziché sostituirlo.

• Sia per analogie dimensionali fra LC e mediatori della flogosi nella sepsi, sia per la frequente concomitante necessità di sottoporre i pazienti anche a dialisi, èpossibile prendere in considerazione altre tipologie di trattamento.

PLASMA EXCHANGE: PLASMA EXCHANGE: PERCHEPERCHE’’ GUARDARE OLTRE?GUARDARE OLTRE?

CPFA NEL MIELOMA MULTIPLOCPFA NEL MIELOMA MULTIPLOS. Pasquali S. Pasquali ‐‐ Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010) Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010) 

• 4 pazienti (3M, 1F)• Età 63.7 anni• MM con cast nephropathy (3 κ, 1λ)• Chemioterapia: 2 Tal‐Dex, 1 Dex, 1 VAD• CPFA:  5 sessioni da 5 ore per 5 gg consecutivi 

Paziente VALORI BASALI A TERMINE CICLO TRATTAMENTI

Creatinina sierica

(mg/dl)

Concent. catene leggere

(mg/dl)

Livelli Albumina 

(g/dl)

Creatinina sierica 

(mg/dl)

Concent. catene leggere

(mg/dl)

Livelli Albumina  (g/dl)

1 5.4 345 2.8 4.0 105 2.8

2 5.9 186 3.7 5.0 100 3.5

3 7.1 493 2.8 6.9 130 2.7

4 6.5 628 3.1 6.0 220 3.0

Rimozione selettiva con restituzione 

di nutrienti e albumina.TASSO RIMOZIONE FLCPER SEDUTA = 36%

RIMOZIONE DIALITICA DELLE FLC: RIMOZIONE DIALITICA DELLE FLC: CONFRONTO FRA MEMBRANECONFRONTO FRA MEMBRANE

Cohen et al, NDT 2002Cohen et al, NDT 2002

Studio su 71 pz in HD e 33 pz in HDF

• HD:    polisulfone (high e low flux), triacetato cellulosa (high e low flux), 

poliacrilonitrile (AN69) e polimetilmetacrilato (PMMA)

• HDF:  polisulfone, triacetato di cellulosa, polimetilmetacrilato

solo HD o HDF con PMMA ha indotto una significativa riduzione delle sFLC (λ > κ)

Classe           Ditta      Modello    Membr.   Superf.    Cut off       Riduzione %        Conc % media(m2)          (kD)          media sFLC             FLC in UF

κ λ κ λ

High flux        B.Braun  Hi‐PeS 18       PES           1.8            10              54     39            17          12    

Asahi     APS‐1050       PS             2.1            10              71      65            30          18

Nikkiso    FLX 8GWS    PEPA          1.8 10             68         45             12          11 

Idemsa    200 MHP       PES            2.0            10             67         59            21         16

Super flux       Toray       BK‐F 2.1     PMMA        2.1            20             88         73 0.1         0.2

Toray       BG 2.1        PMMA       2.1            20             71          41            0.1       0.1 

High cut off   Gambro  HCO 1100     PAES          1.1            45             96          94 62.5         90

Efficient removal of immunoglobulin free light chains by Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studieshemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studiesHutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead GP, Harrison Hutchison CA, Cockwell P, Reid S, Chandler K, Mead GP, Harrison J, Hattersley J, Evans ND, J, Hattersley J, Evans ND, Chappell MJ, Cook M, Goehl H, Storr M, Bradwell AR  Chappell MJ, Cook M, Goehl H, Storr M, Bradwell AR  ‐‐ J Am Soc Nephrol 2007; 18: 886J Am Soc Nephrol 2007; 18: 886‐‐895.895.

University Hospital of Birmingham (UK)University Hospital of Birmingham (UK)

RIMOZIONE DELLE FLC RIMOZIONE DELLE FLC CON MEMBRANE AD ELEVATO CUT OFFCON MEMBRANE AD ELEVATO CUT OFF

Cut off ≈ 40‐45 kD

Aumento:‐ dimensione pori‐ omogeneità distribuzione pori

Aumento permeabilità a soluti di grande pmTransfer di soluti legati a proteinePerdita di albumina (> 40 g/seduta)

J Am Soc Nephrol 2007  esperienza preliminareHCO‐1100: in vitro il più efficiente nella rimozione di FLC tra 7 membrane testate. Usato in daily extended hemodialysis (+ chemioterapia) in 5 pz con cast nephropathy ha ridotto le sFLC del 35‐70% in 2 ore (poi rebound post‐dialitico).                                                  

3/5 pz ritornati dialisi‐indipendenti; in 1 caso rimossi 1.7 kg di FLC in 6 settimane.

Artif Organs 2008  studio variazioni schema dialitico2 filtri in serie vs 1 filtro solo:  > rimozione sia κ che λ (anche se decresce durante la seduta).1 filtro solo con cambio durante la seduta: > rimozione λ, ma < rimozione κ.Aumento dell’UF durante HD:  > rimozione κ, ma non λ.Utilizzo in HDF: > rimozione sia κ che λ.

Trials 2008  avvio trial e scelta protocollo ottimaleStudio controllato randomizzato chemio (bortezomib/dex/doxorubicina) + HCO‐HD vs  chemio +

bHD con filtri high flux:  bortezomib nei giorni 1‐4‐8‐11;  dialisi 8 ore con 2 filtri HCO in serie nei giorni 0‐2‐3‐5‐6‐7‐9‐10, poi a dì alterni. Albumina 60 gr ev nell’ultima ora di dialisi.  

Clin J Am Soc Nephrol 2009  recupero funzione renale > 70% dei casi19 pz con IRA da cast nephropathy (biopsia) trattati con chemio (no bortezomib) + HCO‐HD.6 chemio inficiate da infezioni  5 pz rimasti dialisi‐dipendenti + 1 pz dialisi‐indip. dopo 105 gg.13 trattati con successo:     ‐ precoce riduzione FLC (media 85%, range 50‐97%)

‐ tutti dialisi‐indipendenti dopo media 27 gg (range 13‐120)

ESPERIENZE CON FILTRO AD ALTO CUT OFFESPERIENZE CON FILTRO AD ALTO CUT OFFColin A. HutchisonColin A. Hutchison

Department of Nephrology, University Hospital Birmingham (UK)Department of Nephrology, University Hospital Birmingham (UK)

Efficient removal of immunoglobulin free light chains by Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studieshemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies

Hutchison CA et al Hutchison CA et al ‐‐ J Am Soc Nephrol 2007; 18: 886J Am Soc Nephrol 2007; 18: 886‐‐895.895.University Hospital of Birmingham (UK)University Hospital of Birmingham (UK)

Risultati preliminari dell’utilizzo di HCO‐1100

HCO‐1100 (polyarylethersulfone): in vitro si è dimostrato il più efficiente nella rimozione di FLC tra 7 membrane testate. 

Valutato in vivo in 8 pazienti  con mieloma ed insufficienza renale ha ridotto le sFLC del 35‐70% in 2 ore (poi rebound post‐dialitico).        

Utilizzato in 5 ulteriori pz con cast nephropathy (in associazione alla terapia con desametasone) in daily extended hemodialysis (da 13 a 48 sedute di durata fino a 12 ore), dapprima con 1 filtro solo, poi con 2 filtri in serie:  ‐ 3/5 pz (60%) ritornati dialisi‐indipendenti;‐ in 1 caso rimossi 1.7 kg di FLC in 6 settimane.

Risultati dello studio pilota sull’impiego di HCO‐HD

19 pz con IRA da cast nephropathy (diagnosi bioptica) trattati con chemio + HCO‐HD

Chemio utilizzata = desametasone (tutti) + ciclofosfamide (7 pz), thalidomide (14 pz), vincristina/doxorubicina (1 pz) o bortezomib (3 pz) 

13/19 trattati con successo:            ‐ precoce riduzione FLC (media 85%, range 50‐97%)‐ tutti dialisi‐indipendenti dopo media 27 gg (range 13‐120)

6/19 chemio inficiate da infezioni  non riduzione precoce delle FLC 5 pz rimasti dialisi‐dipendenti + 1 pz divenuto dialisi‐indipendente dopo 105 gg

Totale 14/19 (=73.7%) pazienti  hanno potuto sospendere la dialisi.

Sopravvivenza significativamente superiore (p < 0.012) nei pz usciti dalla dialisi rispetto agli altri.

Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cutwith chemotherapy and extended high cut‐‐off hemodialysisoff hemodialysis

Hutchison CA et al  Hutchison CA et al  ‐‐ Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(4): 745Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(4): 745‐‐754.754.University Hospital of Birmingham (UK)University Hospital of Birmingham (UK)

Avvio RCT multicentrico europeoPianificato il reclutamento, a partire da maggio 2008, di 90 pazienti con IRA dialisi‐dipendente da 

cast nephropathy in corso di mieloma di nuova diagnosi.

Chemio = bortezomib         1 g/m2 nei giorni 1‐4‐8‐11, ciclo di 21 giornidoxorubicina   9 mg/m2 nei giorni 1 e 4desametasone    40 mg  nei giorni 1‐2‐3‐4, 8‐9‐10‐11, 15‐16‐17‐18 del 1° ciclo e nei giorni

1‐2‐3‐4 dei cicli successivi 

Gruppo 1 (45 pz): in associazione con HCO‐HD Gruppo 2 (45 pz): in associazione con bicarbonato‐dialisi con filtri high flux

Nel gruppo 1, sedute dialitiche di 8 ore, con 2 filtri HCO in serie, nei giorni 0‐2‐3‐5‐6‐7‐9‐10, poi  a dìalterni; albumina 60 gr ev nell’ultima ora di dialisi. 

dopo quasi 3 anni (al 15.2.2011) arruolati solo una ventina di casi

European trial of free light chain removal by extended hemodialyEuropean trial of free light chain removal by extended hemodialysis sis in cast nephropathy (EuLITE): a randomised control trialin cast nephropathy (EuLITE): a randomised control trial

Hutchison CA et al  Hutchison CA et al  ‐‐ Trials 2008;9:55Trials 2008;9:55‐‐61.61.University Hospital of Birmingham  and  University Hospital of TUniversity Hospital of Birmingham  and  University Hospital of Tüübingenbingen

ESPERIENZE CON FILTRO AD ALTO CUT OFFESPERIENZE CON FILTRO AD ALTO CUT OFFS. Pasquali S. Pasquali ‐‐ Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010)Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010)

1562

8991111

450,6

848 655

570,6353

0

500

1000

1500

2000

Inizio 4 ore 8 ore Rebound

Media Lambda Media Kappa

Kappa: ‐ 68% Lambda: ‐ 58%Urea: ‐ 73.6%

Creatinina: ‐ 66.3%   

β2‐micro: ‐ 42%

Flusso sangue: 200 ml/minTempo di trattamento: 8 ore

mg/dl

80828486889092949698100

inizio fine

HD

HDF

FILTRO AD ALTO CUT OFF E FLC: HD vs HDFFILTRO AD ALTO CUT OFF E FLC: HD vs HDFPasquali et al, Am Soc Nephrology 2008.Pasquali et al, Am Soc Nephrology 2008.

HD           HDFParametri operativi

Qb (ml/min) 200            200

Qd (ml/min)                 500            500

Qinf (ml/min) ‐ 33

Durata (ore) 8 8‐70

‐60

‐50

‐40

‐30

‐20

‐10

0

HD HDF

PERDITA DI ALBUMINA (%)

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000

HD 8600 U

HDF: 10.900 U

U eparina utilizzate per singola seduta (8 ore)

CONSUMO EPARINA

DIALISI CON FILTRO AD ALTO CUT OFF NEL MIELOMADIALISI CON FILTRO AD ALTO CUT OFF NEL MIELOMAS. Pasquali S. Pasquali ‐‐ Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010)Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010)

16 pz con IRAda mieloma

10 pazienti

Terapia “estrema”6 pazienti

Età, anni 66 (46 to 82)

Maschi (%) 62

Creatinina, mg/dl 5.3 (2 to 13)

GFR, ml/min 13 (3 to 25)

Catene K/λ 56%  ‐ 44%

Catene leggere, mg/L 1600 (400 ‐ 4300)

Trattamenti di 8 ore con filtro ad alto cut off per 5 gg consecutivi,poi trattamenti 3 gg/settimana dal 7° al 15° giorno

RISULTATI GENERALIRISULTATI GENERALIS. Pasquali S. Pasquali ‐‐ Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010)Nefrologia Ospedale Malpighi Bologna (Gardone Riviera 2010)

0123456789

10

0 14 30 Ultimaosservazione

Risposta ematologica e insufficienza renale

Mieloma e insufficienza renale

Risposta ematologica e renale

giorni

pazien

ti +

(periodo medio di osservazione = 27.5 mesi)(periodo medio di osservazione = 27.5 mesi)

FILTRI AD ALTO CUT OFF: SINTESIFILTRI AD ALTO CUT OFF: SINTESI

• Efficacia depurativa per le FLC vicina a quella della plasmaferesi

• Possibilità di effettuare in contemporanea sia la rimozione di FLC che la dialisi  (si evita un trattamento a parte)

• Non depauperamento di alcune sostanze nobili (vitamine, fattori  della coagulazione, anticorpi, ecc), ma …

necessario rimpiazzo di albumina

costo molto elevato

HFR E RIMOZIONE FLC HFR E RIMOZIONE FLC E’stata testata la rimozione di FLC durante una singola sessione di HFR sia in un gruppo di pazienti cronici con FLC policlonali, sia in un gruppo di pazienti acuti con FLC monoclonali:

HFR rimuove significativamente FLC in entrambi i gruppiκFLC vengono rimosse (30‐35%) in misura superiore alle λFLC (10‐20%) in entrambi i gruppila rimozione di κFLC è significativa in entrambi i gruppi, quella di λFLC solo nel primo gruppo. 

Testa A et al, Blood Purif 2010

“La cartuccia adsorbente viene saturata dopo 1 ora di trattamento: probabilmente la sua geometria va rivista”.“Nel confronto con HCO 1100 c’è minor perdita di albumina e Ig, ma anche minor efficienza di rimozione”.

Testa A ‐ Granada 2009

MODIFICHE ATTUATE: SUPRAMODIFICHE ATTUATE: SUPRA--HFRHFR• Sostituita la membrana Diapes con una (Polyphenylene SHF) a più elevatocut off (45 kD). 

• Sostituita la cartuccia adsorbente con una nuova cartuccia (SupraAdsorb)contenente il↑ 20% resina.

Polyphenylene SHFDiapes HF Rene nativo

Peso molecolare (Da)

Siev

ing

coef

ficie

nt

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

00 1000 10000 100000

CONFRONTO FRA I CONFRONTO FRA I SIEVING COEFFICIENTSSIEVING COEFFICIENTSLucchi L. Lucchi L. ‐‐ Granada 2009Granada 2009

RIMOZIONE % DI RIMOZIONE % DI κκFLC CON SUPRAFLC CON SUPRAS. Bove S. Bove ‐‐ Montichiari (BS): caso clinico (dati preliminari)Montichiari (BS): caso clinico (dati preliminari)

ID FD0

10002000300040005000600070008000

mg/

l

RR = 37%

Qb= 300 ml/min

Quf = 70 ml/min

TMPh= 250 mmHg

Tempo di dialisi = 4 h

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

1 2 3 4 5 6 7 8

numero sedute

k m

g/L

HCO1100SUPRA

CONFRONTO TEORICO HCO vs SUPRACONFRONTO TEORICO HCO vs SUPRAS. Bove S. Bove ‐‐ Montichiari (BS)Montichiari (BS)

PARAMETRI STIMATIRIMOZIONE HCO1100: 60%RIMOZIONE SUPRA: 40%REBOUND: 40%

8 sedute SUPRA‐HFR (4 h)  risultati sovrapponibili a quelli di 5 sedute HCO (6 h)

SUPRASUPRA‐‐HFR E FLC: SINTESIHFR E FLC: SINTESI

Dati teorici ed esperienze preliminari evidenziano la  possibilità che questo trattamento sia in grado di consentire la rimozione di FLC:

• in maniera ripetuta; 

• contemporaneamente ad una dialisi efficace e di durata standard;

• senza deplezione di albumina, nutrienti e vitamine (che vengono recuperati e reinfusi grazie alla selettività della cartuccia adsorbente);

• rimuovendo nel contempo anche fattori dell’infiammazione;

• a costi nettamente inferiori rispetto ai materiali utilizzati da Hutchison,   anche se in tempi lievemente più dilatati.

CASI CLINICI CON PMMACASI CLINICI CON PMMA

MO MO -- 72 anni 72 anni -- MM DM tipo 2 ed ipertensione arteriosa da oltre un decennio; sovrappeso;      IRC preesistente (sCr 1.9 mg/dl  nel 2009. Eco: rene sx ok e rene dx di 8 cm).

Giunge il 15.2.10 con sCr 19 mg/dl (MM IgD/λ + λ libere), sFLC λ = 8500 mg/L, BJ λ = 0.48 g/24h, sβ2micro = 29.5 mg/L,  25% plasmacellule midollari con restrizione clonale λ, non lesioni osteolitiche. No biopsia renale. Avviato trattamento con cicli desametasone e bortezomib e supporto dialitico (HD con Toray BK‐2.1F)  stop dopo 120 gg per parziale ripresa funzionale 

Febbraio‘10 Marzo ‘10 Maggio ’10 Agosto ’10sλ (mg/L)             8500                 1429                  210                    9.5                  (VN< 26)

DM DM -- 62 anni 62 anni -- FF IRA in MM trasferita il 23.3.11 dalla Sicilia in Ematologia subito dopo la diagnosi e l’avvio della dialisi. All’ingresso sFLC λ = 2900 mg/L. No biopsia renale. 

Avviato trattamento con cicli desametasone e bortezomib e proseguito supporto HD usando filtro in PMMA Toray BK‐2.1F   stop dopo 12 giorni per ripresa funzione. Dopo 3 mesi sCr 2.1 mg/dl. 

Marzo ‘11 Aprile ’11 Maggio ’11sλ (mg/L)                                       2900             15.5                  11.1                    (VN< 26)

RIMOZIONE FLC CON FILTRI IN PMMARIMOZIONE FLC CON FILTRI IN PMMA

Fabbrini et al (Monza) – 52° congresso SIN, Genova 2011

Studi in vitro di mostrano che le membrane in PMMA possono rimuovere fino a 2 g di FLC attraverso un meccanismo di adsorbimento, ma l’applicazione in vivo ha dimostrato risultati variabili.

Trattati 7 pz con IRC da MM (4 λ e 3 κ ) ed elevati valori di FLC.

Eseguite 24 sedute dialitiche di 4 ore con un filtro PMMA e 10 sedute di 4 ore con sostituzione bioraria del filtro stesso.

Nel primo gruppo di sedute, rimozione media di FLC del 23% (3‐76%) con evidenza di rimozione efficace solo nelle prime due ore (con rate di 12%/ora).

Nel secondo gruppo di sedute, rimozione del 50.9% (33‐69%) con stesso rate.

COMPARISON OF FREE LIGHT CHAIN REMOVAL COMPARISON OF FREE LIGHT CHAIN REMOVAL BY FOUR BLOOD PURIFICATION METHODSBY FOUR BLOOD PURIFICATION METHODS

Kanayama K et al Kanayama K et al –– Therapeutic apheresis and Dialysis 2011Therapeutic apheresis and Dialysis 2011

COMPARAZIONE IN VITRO TRA COMPARAZIONE IN VITRO TRA METODICHEMETODICHE

Test in vitro allestito utilizzando plasma filtrato da PE ed urine di pazienti con MM, miscelati in modo da ottenere livelli di FLC analoghi ai livelli serici dei pazienti con MM; quindi testati: ‐ HD con membrana high cut off Theralite 2100 (Gambro)‐ HDF con membrana protein leaking PES210Dα (Nipro)‐ HD con plasmaseparatore Evacure 1A‐20 (Kawasumi)‐ adsorbimento su colonna LixelleS‐35 (Kaneka)

RISULTATIIl maggior tasso di rimozione di FLC si ottiene con Theralite 2100 (95‐96%), che è anche quello che 

induce la maggior perdita di albumina; al 2° posto come capacità di rimozione il PES (76‐86%).La maggior rimozione per 1 g di albumina persa  si ottiene con PES: 691 mg/g (FLC) e 260 mg/g (FLC).

RIMOZIONE FLC: METODICHE A CONFRONTO RIMOZIONE FLC: METODICHE A CONFRONTO Pasquali et al, Congresso SIN 2009Pasquali et al, Congresso SIN 2009

8 pz con MM e alti livelli FLC (5λ e 3κ).

Ogni paziente, controllo di se stesso, èstato trattato (ad intervalli di 48 h) con:‐ 1 seduta PE  (4 h/3 L)‐ 1 seduta CPFA (5 h)‐ 1 seduta HD con filtro ad alto cut off‐ 1 seduta HDF con filtro ad alto cut off

Eseguito dosaggio FLC a inizio, metà e finetrattamento.

Tutte le metodiche sono risultate efficaci nel  rimuovere FLC, anche se in misura variabile (41‐72%). 

PE resta il meglio, ma HCO‐HDF ha dato risultati di poco inferiori.

FCL (mg/dl)inizio               fine          riduz. %       

PE               2590+1721      693+444     72.5+3.4CPFA          2288+1222    1341+571     41.4+5.7*HCO‐HD    2716+266       1160+8         57.1+4.5**HCO‐HDF  1990+155         653+513     66.1+28.5***

* PE vs CPFA         p<0.05      ** PE vs HCO‐HD   p<0.04*** PE vs HCO‐HDF  p = ns

ANALISI APPROSSIMATIVA DEI COSTIANALISI APPROSSIMATIVA DEI COSTI

A

D

C

E

B

HCO‐1100 (1.1 m2)    885 €/filtro  x   2 filtri in serie  =           1770 €/seduta

60 g albumina  =              100 €/sedutaaltri materiali dialisi  =                 20 €/seduta

1890 € x 16 sedute  =  30240 € TOTALE   Theralite  (2.1 m2)     885 €/filtro + 100 € albumina  =              985 €/seduta

altri materiali dialisi  =                20 €/seduta Theralite  (2.1 m2)   1005 € x 16 sedute  =   16080 € TOTALE    

PEPE:                    300 €/seduta x  7 sedute  =  2100 € (dialisi esclusa)

PMMA‐HD:   26 €/filtro x 16 sedute x 2 filtri  =  800 €altri materiali dialisi  x 16 sedute  =  320 € PMMA‐HD

1120 € TOTALE

SUPRA‐HFRSUPRA‐HFR:   90 €/seduta x 16 sedute  =  1440 € TOTALE

CPFACPFA:             1400 €/seduta x   5 sedute  =  7200 €/settimana

METODICHE A CONFRONTO: METODICHE A CONFRONTO: SINTESI CONCLUSIVASINTESI CONCLUSIVA

METODICA                     VANTAGGI                    SVANTAGGI

Plasma exchange          Efficiente rimozione      Terapia breve (rebound)Sottrazione proteineEffetti collaterali

Theralite  Efficiente rimozione      Sottrazione proteineAlto costo

CPFA   Non sottrae proteine    Rimozione meno efficiente

HFR (Supra)                    Non sottrae proteine    Rimozione meno efficiente

PMMA  Non sottrae proteine    Efficienza intermediaMinor costo

da G. Canepari ‐ Alessandria 2010 (modificata).

Le odierne strategie terapeutiche del mieloma con interessamento renale si basano sulla messa a fuoco sia delle caratteristiche individuali di ciascun paziente che delle possibili differenti espressioni di malattia, così da orientare il clinico, anche considerate le opzioni disponibili, verso la progressiva personalizzazione dei trattamenti (intensivi, convenzionali o conservativi).In questo rinnovato contesto terapeutico le tecniche di rimozione artificiale delle FLC possono trovare un loro ruolo ed un loro razionale d’impiego, MA …

… la rimozione artificiale delle FLC non costituisce oggi un’alternativa alla chemioterapia del MM, bensì solo un eventuale beneficio aggiuntivo;

… la possibile utilità di questa  rimozione  riguarda  soltanto  la cast nephropathy e non altre forme di danno renale da paraproteine;

… mancano  comunque  studi  controllati,  su  casistiche  sufficientemente numerose,  che       confermino la superiorità dell’associazione alla chemioterapia della rimozione artificiale delle FLC,  piuttosto che non del semplice supporto dialitico;

… mancano  inoltre  studi in  cui  la  suddetta  chemioterapia,  in  entrambi  i  gruppi  da      confrontare,  sia  per  tutti  i  pazienti  la  migliore  oggi  possibile (regimi  basati  sul bortezomib);

… anche in considerazione degli elevati costi di talune di queste metodiche, resta infine non  ancora  chiarito  se  e  quale  di  esse,  possa  essere  giustificata  da  un  sostenibile rapporto costo/efficacia.

CONCLUSIONICONCLUSIONI