LA NUOVA INFORMAZIONECARDIOLOGICA

Editor: prof. Paolo RossiDirettore Responsabile: dott. Eraldo Occhetta (eraldo.occhetta@maggioreosp.novara.it)Direttore Scientifico: dott. Gabriele Dell’Era (gdellera@gmail.com)Progetto grafico e realizzazione: Studio27 Progetto Editoriale, Novara – www.studio27snc.it

Periodico di informazione cardiologica – Anno 35° – Marzo 2015

Foglio elettronico 3a generazione – n°59

contatti@nuovainformazionecardiologica.itwww.nuovainformazionecardiologica.it

SOMMARIOImaging in cardiologia 2

Impiego clinico di Regadenoson (dott.ssa Erinda Puta)

Editoriale 6

Energy Harvesting: soluzioni energetiche innovative in campo cardiovascolare (dott.ssa Michela Aquilano)

Leading article 9

Il ruolo della MIBG nella stratificazione prognostica del paziente con insufficienza cardiaca e nella selezione dei candidati all’ICD e al CRT. Riflessioni sul trial “ADMIRE-HF” (dott.ssa Lucia Leva)

Focus on… 16

Energia, radiazioni e dispositivi impiantabili (dott. Gabriele Dell'Era)

Medicina e morale 19

Il cuore sinonimo della vita. Parte IV (prof. Paolo Rossi)

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Impiego clinico di Regadenoson

Dott.ssa Erinda Puta

SOC Medicina Nucleare – AOU Maggiore della Carità, Novaraerinda.puta@maggioreosp.novara.it

IMAGING in cardiologia

L’imaging della perfusione miocardica (MPI) in Medicina Nucleare viene effettuato principal-mente con la tecnica non invasiva di tomogra-fia ad emissione di singolo fotone (SPECT) uti-lizzando prevalentemente traccianti tecneziati 99mTc in condizioni di stress (fisico o farmaco-logico) e in condizioni di riposo. La scintigrafia miocardica è indicata nei pazienti con sospetta o nota coronaropatia sintomatolo-gicamente stabili per documentare l’eventuale ischemia (sede, estensione e severità), stratifi-care il rischio, monitorare gli effetti della terapia e nella valutazione della vitalità miocardica con indicazione di classe I livello A nei pazienti con probabilità pretest intermedia (1,2).La tecnica SPECT, se sincronizzata sull’onda R dell’ECG (Gated) oltre che sulla perfusione mio-cardica fornisce informazioni su volumi, FE, cine-tica regionale e globale del ventricolo sinistro (3).Gli studi MPI con test farmacologici (tab.1) sono indicati nei pazienti che non sono in grado di eseguire un esercizio fisico adeguato. I vasodi-latatori utilizzati negli studi MPI agiscono di-rettamente o indirettamente sugli recettori di adenosina che sono di 4 sottotipi (A1, A2A, A2B

e A3). L’effetto vasodilatatore viene mediato tramite l’attivazione dei recettori (A2A) a livello delle cellule muscolari lisce della parete vasale delle coronarie. L’attivazione recettoriale sti-mola adenilato ciclasi causando un aumento di adenosina monofosfato e ridotta captazione di calcio da parte del sarcolemma e conseguente rilassamento muscolare (Fig. 1) inducendo un incremento di flusso miocardico 2-4 volte nelle coronarie sane mentre si ha un incremento limi-tato o nullo nelle coronarie stenotiche. Siccome i traccianti si distribuiscono nel miocardio pro-porzionalmente al flusso coronarico riflettendo la perfusione regionale, la disparità di flusso tra coronarie normali e stenotiche fa si che ci sia una disomogeneità e riduzione della captazio-ne del tracciante nei territori miocardici irrora-ti dalle coronarie compromesse rilevate con la gamma camera.Gli effetti collaterali dei comuni vasodilatatori sono dovuti all’attivazione di diverso grado dei recettori dell’adenosina (blocco atrioventricola-re (A1), vasodilatazione coronarica (A2A), vaso-dilatazione periferica (A2B), broncocostrizione (A2B e A3).

3

Figura 1. Meccanismo d’azione dei sottotipi dei reccetori dell’adenosina e gli effetti clinici. Springer and J Nucl Car-diol, 17, 2010, 494–497, The emerging role of the selective A2A agonist in pharmacologic stress testing, Gemignani AS, Abbott BG, Figure 1.23. Abbreviazioni ATP, adenosine trifosfato; cAMP, adenosina monofosfato ciclico.

Tabella 1. Stressor farmacologici. Abbreviazioni IMA=Infarto miocardico Acuto. BAV=blocco avrtioventricolare.

Adenosina Dipiridamolo Dobutamina Regadenoson

Meccanismo

d’azione

Vasodilatatore

diretto

Vasodilatatore

indiretto

Inotropo+;

cronotroppo+

Vasodilatatore

diretto

RischiIschemia, IMA,

broncospasmo

Ischemia, IMA,

broncospasmo

Ischemia, IMA, aritmie,

crisi ipertensivaIschemia, IMA

Gruppo pazientiNo se asma/COPD,

BAV

No se asma/COPD,

BAVAsma/COPD

Asma/COPD,

no se BAV

Somministrazione Infusione Infusione Infusione a stepIniezione ev

in 10 secondi

Dose

peso-dipendenteSì Sì Sì No

Iniezione

del tracciante

Al 3°min.

di infusione

2-3 min.

post infusioneVariabile

A 30 sec.

dopo Regadenoson

Antidoto Aminofillina Aminofillina Metoprololo Aminofillina

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CASO CLINICO

Uomo di 61 anni con infarto miocardico (IMA) non Q inferiore (2004), coronaropatia cronica trivasale pluritrattata con angioplastiche per-cutanee (PTCA), plurime sindromi coronariche acute, pacemaker DDD per blocco atrioventri-colare II grado, diabete, ipertensione, dislipide-mia, obesità, insufficienza renale cronica mo-derata con nefroangiosclerosi, BPCO con lieve danno ostruttivo in O2 terapia. Utlimo esame coronarografico 05/01/2012: re-stenosi intrastent del 70% ostio coronaria de-stra trattato con PTCA. Buon risultato di PTCA su discendente anteriore e circonflessa. Residua occlusione di D1 e ramo anterolaterale.Per ripresa di sintomi (dolore toracico non sfor-

zo-correlato e sensibile a carvasin) a partire dal marzo 2013 si decide di effettuare scintigrafia miocardica da stress, prima di procedere all'en-nesima coronarografia; questo anche per gui-dare l'eventuale procedura di rivascolarizzazio-ne (scelta della lesione ischemizzante), stante la complessità dell'anatomia coronarica.Il 18/12/2013 si procede peranto a Scintigra-fia miocardica con 99mTC-tetrofosmin (dopo stress farmacologico ed a riposo – Fig. 2a-2b): documentata una moderata ipoperfusione rever-sibile alla parete anteriore di possibile significato ischemico. Non segni di ischemia nelle restanti sezioni del miocardio con una funzionalità ven-tricolare sinistra ancora conservata (FE=68%).

Figura 2a. Studio perfusorio con 99mTc –Myoview dopo stress farmacologico si evidenzia moderato difetto perfusorio in sede anteriore reversibile nelle immagini ottenute in condizioni di riposo confermato anche dall’analisi semiquantitativa.

Figura 2b. Dati cinetica, volumi, FE e spessore miocardica ottenuti mediante SPECT-GATED 99mTc Myoview dopo stress con Regadenoson.

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COMMENTO

Nel caso del nostro paziente è stato utilizza-to come stressor il Regadenoson, un derivato dell’adenosina con affinità selettiva per i recet-tori A2A dell’adenosina. È stato approvato per gli studi MPI con radionuclidi nel 2008 in USA, nel 2010 in Europa mentre in Italia nel 2013.L’affinità del regadenoson per i recettori A1 è circa 13 volte inferiore rispetto al recettore A2A (4) e minima o nulla per i recettori adenosinici A2B e A3, rendendolo più vantaggioso rispetto agli altri vasodilatatori.L’elevata selettività e la bassa affinità per i re-cettori A2A inducono un potente e rapido effet-to vasodilatatore coronarico massimale che si mantiene per un breve arco di tempo (5,6).Le informazioni sulla perfusione miocardica ottenute con Regadenoson sono simili all’ade-nosina (ADVANCE MPI 1e2) e anche al dipirida-molo (7). È stato inoltre dimostrato la sicurezza dell’utilizzo di regadenoson anche nei pazienti affetti di asma e COPD lieve-moderata (8,9) e nei pazienti con insufficienza renale cronica an-che in stadio terminale.Tra le reazioni avverse più comunemente osser-vate sono dispnea ,dolore toracico, fastidio ga-strointestinale, cefalea, capogiri, rossore, altera-zioni del tratto ST (6,9) e l’antidoto da utilizzare è lo stesso degli altri vasodilatatori, agonisti dell’adenosina: l’aminofillina.Il protocollo per lo studio scintigrafico utilizzan-do come stressor il Regadenoson è il seguente: somministrazione di Regadenoson in dose sin-gola fissa di 400 mcg endovenosa in 10s, segui-to da un lavaggio di 5 mL cloruro di sodio 0.9%.

Il radiofarmaco viene somministrato 30s dopo l’iniezione di regadenoson e successiva acquisi-zione delle immagini tomoscintigrafiche. L’utilizzo è controindicato in caso di ipersensi-bilità al principio attivo/eccipienti, BAVII-III o disfunzione del nodo del seno, angina instabi-le, ipotensione grave e insufficienza cardiaca scompensata (6). Nel nostro caso Regadenoson ha permesso lo studio scintigrafico in condizioni di stress altri-menti non eseguibile né con dipiridamolo né con adenosina poiché controindicati per i loro effetti broncocostrittori, in quanto il paziente è affetto da BPCO, e neanche con dobutamina poi-ché il paziente era in terapia con betabloccanti (Carvedilolo 25mg 1cp*2 che si voleva mantene-re per valutare la presenza di ischemia miocardi-ca in corso di terapia farmacologica piena).La somministrazione del regadenoson è stata ben tollerata dal paziente il quale non ha pre-sentato sintomi o alterazioni ECG rispetto a quanto già presenti in basale.L’utilizzo del Regadenoson negli studi MPI in Medicina Nucleare è ben consolidato negli USA e sempre di maggior utilizzo nella pratica clini-ca anche in Europa offrendo diversi vantaggi rispetto agli altri stressor in quanto raggiunge velocemente la massima iperemia (1 min), ha breve durata d’azione, è di facile uso (dose fissa ev in 10sec) e si ha miglior tollerabilità rispetto all’adenosina ed a dipiridamolo anche nei pa-zienti con asma e BPCO. Inoltre permette studi MPI con radiofarmaci a breve emivita (es 82Rb, 13N-NH3).

BIBLIOGRAFIA

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3. Volterrani D, Erba P.a, Mariani G: Fondamenti di medicina nucleare. Doi 10.1007/987-88-470-1685-9 cap 18.

4. Gao Z, Li Z, Baker SP, et al. Novel short-acting A2A adenosine recep-tor agonists for coronary vasodilation: inverse relationship between affinity and duration of action of A2A agonists. J Pharmacol Exp Ther. 2001;298(1):209–218.

5. Al Jaroudi W, Iskandrian AE. Regadenoson: a new myocardial stress agent. J Am Coll Cardiol. 2009;54(13):1123–1130.

6. RAPISCAN®(regadenoson) 2014. Product information: www.ema.

europa.eu.7. Bravo PE, Pozios I, Pinheiro A et al: Comparison and Effectiveness

of Regadenoson Versus Dipyridamole on Stress Electrocardio-graphic Changes During Positron Emission Tomography Evaluation of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy http://dx.doi.or-g/10.1016/j.amjcard.2012.05.038.

8. Golzar Y, Doukky. R: Regadenoson use in patients with chronic ob-structive pulmonary disease: the state of current knowledge. Inter-national Journal of COPD 2014:9 129–137.

9. Brinkert M, Reyes E, Walker S , Latus K et al: Regadenoson in Europe: first-year experience of regadenoson stress combined with submaximal exercise in patients undergoing myocardial perfusion scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2014) 41:511–521.

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Energy Harvesting:soluzioni energetiche innovative

in campo cardiovascolare

EDITORIALE

Dott.ssa Michela AquilanoIstituto di BioRobotica – Scuola Superiore Sant’Anna, Pisa

m.aquilano@sssup.it

Negli ultimi decenni sono stati fatti enormi passi avanti nello sviluppo di dispositivi medici in cam-po cardiologico, quali i pacemaker e i defibrilla-tori impiantabili che oggi permettono a pazienti affetti da gravi patologie cardiache di condurre una vita normale e di migliorare le loro aspetta-tive di vita.Le attuali tecnologie hanno permesso di miniatu-rizzare questi dispositivi e di utilizzare materiali sempre più biocompatibili. Tuttavia un problema tecnico ancora aperto riguarda la durata: infat-ti gli attuali pacemaker devono essere sostituiti per scarica ogni 5-10 anni mentre i defibrillatori impiantabili durano dai 5 ai 9 anni.Negli ultimi anni la generazione e l’utilizzo dell’e-nergia è diventato un problema tecnologico mol-to importante che ha preso sempre più rilevanza in tutti gli ambiti applicativi e che comporta an-che importanti innovazioni in campo medico e, in particolare, cardiologico.In questo campo si sono sviluppati due impor-tanti filoni di ricerca: uno legato all’ottimizzazio-ne energetica, ovvero le strategie più efficienti

di gestione e utilizzo dell’energia generata dalle batterie (vedi per esempio il lavoro di Seoudi et al. [1] per la gestione ottimale degli stimoli forni-ti da pacemaker multi-elettrodi); e l’altro noto a livello internazionale con il termine “energy har-vesting” (=“raccolta di energia”) che ambisce a trasformare l’energia presente nel contesto am-bientale e corporeo in energia elettrica utile per l’alimentazione di dispositivi tecnologici (medi-cali e non). L’esempio più noto e comune di di-spositivo basato su energy harvesting è l’orologio automatico che converte l’energia generata dai movimenti del braccio in energia utile per ali-mentare i meccanismi dell’orologio.Il presente articolo presenta le potenzialità delle tecnologie di energy harvesting ed una breve re-visione dei principali risultati ottenuti in campo medico ed in particolar modo cardiologico.Tra le tante possibili fonti energetiche per l’e-nergy harvesting, varie ricerche affermano che il corpo umano è una delle migliori sorgenti in quanto sia il calore corporeo [2] (che può produr-re una densità di potenza superiore a quella dei

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pannelli solari) che l’energia cinetica prodotta da movimenti intenzionali e non [3], ma anche i movimenti del cuore, la variazione di pressio-ne arteriosa, il flusso sanguigno e la variazione di diametro delle arterie sono forme di energia che possono essere convertite in energia elettri-ca sfruttabile da dispositivi [4]. Per questo motivo molte ricerche sono attual-mente in corso per studiare e sviluppare circuiti e meccanismi da associare agli attuali dispositi-vi medici indossabili o impiantabili e in grado di convertire l’energia prodotta in maniera naturale dal corpo umano in energia utile per l’alimenta-zione del dispositivo.Alcune ricerche hanno puntato allo sviluppo di sistemi e circuiti in grado di convertire l’energia cinetica del corpo umano per alimentare sistemi indossabili o impiantabili per il monitoraggio di parametri fisiologici (per esempio il flusso san-guigno e la pressione sanguigna) [3], [5], [6].Inoltre sono stati condotti vari studi con ap-plicazioni più esplicitamente legate al campo cardiologico. Per esempio, Zurbuchen et al [7], partendo dai meccanismi di energy harvesting di un orologio automatico commerciale, hanno svi-luppato un dispositivo un grado di convertire il movimento della parete ventricolare in energia elettrica utile per l’alimentazione di dispositivi quali pacemaker e defibrillatori impiantabili. Gli esperimenti condotti sia in-vitro che in-vivo (su un cuore di pecora) dal gruppo di Zurbuchen hanno dimostrato che il loro prototipo è in grado di generare energia sufficiente per alimentare i moderni pacemaker. Un altro studio interessante è quello svolto da Pfenniger et al. [8] che hanno investigato lo sviluppo di un sistema di energy harvesting basato sull’espansione e contrazione delle arterie.Diversamente Karami e Inman [9] hanno proget-tato un sistema piezoelettrico per la conversione delle vibrazioni generate dal battito cardiaco in potenza per l’alimentazione di un pacemaker. Grazie alla struttura a zig-zag e alla configurazio-ne magnetica non lineare, tale circuito riesce a fornire l’energia necessaria al pacemaker nono-stante le sue dimensioni ridotte (inferiori a 4cm3).Inoltre negli ultimi anni sono stati fatti passi da gigante nella miniaturizzazione dei dispositivi cardiologici attivi impiantabili, come dimostra-no i pacemaker di nuova generazione a forma

di capsula Micra di Medtronic e Nanostim di St. Jude, che hanno dimensioni fortemente ridotte e si inseriscono all’interno del ventricolo destro tramite un catetere introdotto nella vena femo-rale, riducendo così altamente l’invasività dell’in-tervento.In linea con questi prototipi sono state condotte diverse ricerche per sviluppare circuiti di energy harvesting di dimensioni compatibili con quelle dei nuovi pacemaker. Ad esempio Rufer et al. [10] hanno studiato un nuovo sistema in grado di ali-mentare i nuovi pacemaker sfruttando le vibra-zioni cardiache.Un altro importante esempio nel campo cardio-logico è rappresentato dalle ricerche di Deterre et al. [11] alcuni anni stanno lavorando in que-sto settore e sono riusciti a sviluppare un dispo-sitivo miniaturizzato che può essere accoppiato a dispositivi intracardiaci attivi e che è in grado di convertire l’energia generata dalle variazioni della pressione arteriosa nella cavità ventricola-re e di trasferirla al dispositivo a cui è connesso. I pregi di questo sistema sono legati all’elevata efficienza nella trasduzione dell’energia in moda-lità quasi-statica, alle sue ridotte dimensioni (vo-lume 21mm3) e alla facilità di impianto (avendo diametro intorno ai 6mm è facilmente introdu-cibile nella cavità cardiaca per via transvenosa).Un altro approccio innovativo è quello studia-to da Haeberlin et al. [12] che hanno investiga-to un sistema di energy harvesting per pacema-ker basato su pannelli solari biocompatibili e impiantabili a livello transcutaneo. Secondo le loro ricerche e i test in-vivo condotti su un ma-iale, uno speciale modulo di pannello solare di area pari a circa 3.24 cm2 impiantato a livello sottocutaneo a una profondità di 3 mm è in grado di alimentare efficacemente un normale pacemaker.Tutte le ricerche qui presentate sono solo degli esempi di quanto si stia lavorando nel setto-re dell’energy harvesting e degli effetti positivi che possono avere queste tecnologie per il mi-glioramento di dispositivi cardiaci impiantabi-li. Va tuttavia chiarito che tali innovazioni sono ancora in fase di sperimentazione clinica e che quindi bisognerà aspettare ancora qualche anno per poter vedere questi sistemi innovati-vi di acquisizione e gestione dell’energia appli-cati a dispositivi in commercio.

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BIBLIOGRAFIA

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12. Haeberlin A, Zurbuchen A, Schaerer J, et al, Successful pa-cing using a batteryless sunlight-powered pacemaker. Europace. 2014;16(10):1534-9.

Figura 1. Il principio dell'energy harve-sting: il calore corporeo, la contrazione cardiaca, l'onda pressoria, il movimento arterioso, i movimenti del corpo possono essere convertiti in energia elettrica per alimentare dispositivi impiantabili.

Figura 2. a) il pacemaker miniaturizzato endocavitario Micra Medtronic; b) il pace-maker miniaturizzato endocavitario Na-nostim St Jude; c) il rotore ed il sistema di carica di un orologio meccanico auto-matico impiantato in sede (ventricolo di pecora) da Zurbrucken et al, ed in grado di alimentare un pacemaker; d-e) ipotesi di accoppiamento di un sistema di ener-gy harvesting basato sulla contrazione cardiaca ai pacemaker miniaturizzati en-docavitari (eliminando uno dei potenziali limiti di questi sistemi avanzati, ovvero la difficoltà di sostituzione a distanza di tempo).

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Il ruolo della MIBG nella stratificazione prognostica del paziente con insufficienza cardiaca

e nella selezione dei candidati all’ICD e al CRT Riflessioni sul trial “ADMIRE-HF”

LEADING ARTICLE

Dott.ssa Lucia LevaSOC Medicina Nucleare – AOU “Maggiore della Carità”, Novara

lucia.leva@maggioreosp.novara.it

INTRODUZIONE

L’insufficienza cardiaca (IC) è una sindrome ad an-damento progressivo e peggiorativo che rappre-senta il punto di arrivo di numerose malattie car-diovascolari strutturali e/o funzionali. Nonostante i sostanziali progressi terapeutici e gestionali con-seguiti in questo particolare setting patologico la mortalità resta inaccettabilmente elevata e tra tutte le possibili cause la morte aritmica improvvi-sa (MCI) è la più frequente . Sicuramente la terapia farmacologica rappresen-ta, nello specifico con i B-boccanti e gli ACE- Inibi-tori, un’arma efficace per controllare la sintomato-logia, la progressione della disfunzione cardiaca e per ridurre le reospedalizzazioni. (1)Ma la necessità di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita di questi pazienti ha posto l’atten-zione da parte dei sistemi sanitari mondiali su altri approcci terapeutici. Questo approccio è stato individuato nella terapia elettrica con defibrillatore impiantabile (ICD) e la resincronizzazione cardiaca (CRT-P) . (2)Utilizzate singolarmente o in associazione (CRT-D) queste terapie hanno consentito di migliorare

significativamente la sopravvivenza dei pazienti con IC riducendo in particolare la complicanza più fatale ovvero la morte aritmica.Non a caso sono state inserite nelle linee guida americane (3) ed europee (4) che identificando due classi di pazienti con IC candidati all’impianto di ICD, quelli che hanno già avuto eventi (preven-zione secondaria per episodio di morte aritmica/arresto cardiaco abortiti) ove non vi sono dubbi sulla necessità di impiantare il defibrillatore, e quelli che non hanno avuto eventi ma presenta-no elevata probabilità di svilupparli (prevenzione primaria).Tutte le linee guida concordano sulle ben note indicazioni all’impianto in pazienti con IC (FE <=35%, classe NYHA II-III e IV ambulatoriale in te-rapia medica ottimizzata).I criteri di selezione inclusi nelle linee guida pe-raltro non sono stati fino ad oggi in grado di di-rimere con sufficiente precisione i pazienti che possono beneficiare della terapia elettrica o che abbisognano di CRT-P piuttosto che dell’ICD o della CRT-D.

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I dati di letteratura infatti calcolano che il 20 -40 % dei pazienti non tragga alcun beneficio dalla tera-pia elettrica.Effettivamente diversi studi, tra cui quello del gruppo italiano di Macchia et al, hanno documen-tato l’esistenza di una relazione lineare tra pro-gressivo peggioramento della FE e l’aumento del rischio di morte (5).Tuttavia la FE , pur rimanendo il più importante parametro nell’indicazione all’impianto di ICD, presenta numerosi limiti sia di calcolo sia di sensi-bilità e specificità nel predire il rischio di MCI.In considerazione di questi aspetti molti autori hanno individuato nuovi parametri di rischio per MCI:• l’eterogenicità della ripolarizzazione ventri-

colare• L’Heart rate variability, che valuta lo squilibrio

del tono autonomico• l’estensione del danno miocardico, con partico-

lare interesse a quella cicatriziale • l’ectopia ventricolareNumerosi studi conseguiti non hanno peraltro portato ancora risultati conclusivi sulla reale utili-tà di questi parametri (5).

Ma...

Di recente e particolare interesse è stata introdot-ta una tecnica scintigrafica basata sulla sommini-strazione di un tracciante , analogo inattivo della norepinefrina (NE) denominato iobenguano/ io-dio- 123-metaiodobenzilguanidina (MIBG).

Questa metodica, innovativa in campo car-diologico, valuta l’innervazione cardiaca sim-patica nei pz con IC, fornendo informazioni

utilizzabili ai fini prognostici ma, soprattutto, sembrerebbe in grado di individuare tra i pa-zienti con ridotta FE quelli realmente ad alto rischio di morte aritmica improvvisa e quindi con indicazione all’impianto di ICD.

Scintigrafia con MIBG il razionale

Fisiologicamente la NE determina un incremento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e dell’inotropismo cardiaco.È stato dimostrato che nei pazienti con IC si ha un aumento del rilascio di questo neurotrasmettito-re, dovuto alla deplezione dei depositi e alla man-cata ricaptazione, con riduzione della sua concen-trazione nello spazio presinaptico.Le immagini scintigrafiche ottenute con MIBG (analogo inattivo della NE) evidenziano lo stato di deposito delle catecolamine a livello presinap-tico nelle fibre simpatiche miocardiche, identi-ficando quindi la ridotta ricaptazione della NE (Fig.1).La MIBG permette quindi un valutazione se-mi-quantitativa dello stato di attivazione del siste-ma nervoso simpatico cardicaco.Nell’analisi del paziente con IC la tecnica scintigra-fica consiste nelle somministrazione lenta (circa 2 minuti) di MIBG con acquisizioni planari e tomo-grafiche di 15 minuti (precoci) e 4 ore (tardive) dall’iniezione del tracciante e il calcolo successivo del rapporto Heart/Mediastinum (H/M) e del Wa-sh-out del radio farmaco.Nei pazienti con IC si osserverà una ridotta cap-tazione di MIBG con accelerato Wash-out, conse-guenza della ridotta captazione di NE nei neuroni presinaptici (Fig. 1).

Vediamo qui schematizzato quanto avviene a livello delle sinapsi miocardiche; a sx in un soggetto normale, a dx in un soggetto dove il meccanismo di uptake è alterato, con “rista-gno” di noradrenalina tra il terminale nervoso ed il miocita e conseguente possibile insorgen-za di aritmie.

Figura 1

11

Più precisamente i pazienti con IC con Cut-off H/M < 1.6 sono quelli prognosticamente ad alto rischio di eventi cardiaci avversi (ACE).Con l’analisi semiquantitativa (H/M) altamente ri-producibile è quindi possibile monitorare la pro-

gressione dello SC a livello molecolare (Fig. 2).La misura della distribuzione 3D della MIBG nel ventricolo sinistro permette invece di stabilire con esattezza la sede, la estensione e la severità del danno sinaptico.

Figura 2

Se poi si introduce un test di perfusione mio-cardica a riposo è possibile avere una stima del-la estensione dell’area denervata rispetto alla estensione dell’area ipoperfusa (mismatch in-

nervazione /perfusione) oltre alla possibilità di misurare il livello di dissincronia di contrazione, i volumi ventricolari e la frazione di eiezione con elevata riproducibilità.

LE EVIDENZE SCIENTIFICHE... E CLINICHE

Il primo e più importante lavoro condotto sul ruolo prognostico del parametro H/M è quello pubblicato con l’acronimo ADMIRE-HF (Adreviw Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure) di Jacobson et al (6).È uno studio prospettico che ha coinvolto 96 cen-tri americani ed europei arruolando961 pazienti con insufficienza cardiaca in classe NYHA II-III e disfunzione ventricolare sinistra (LVEF<- 35 %) in corso di terapia ottimale con be-

ta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e/o sartanici.(Fig. 3)Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scintigrafia miocardica con MIBG (Adreview) con il calcolo del rapporto H/M e seguiti con un follow-up variabile tra 2 giorni e 30 mesi.L’obiettivo primario dello studio è stato quello di identificare i pazienti a più alto rischio di eventi avversi quali la progressione della IC, eventi arit-mici e la morte cardiaca.

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Figura 3. Caratteristiche basali dei pazienti arruolati.

RISULTATI:

Il principale risultato di questo studio è stato di identificare nel rapporto H/M in fase tardiva un fattore prognostico indipendente nello stratifi-care pazienti ad alto rischio di ACE.In sintesi , i pazienti con captazione miocardica relativamente conservata espressa in termini quantitativi da un valore di H/M in fase tardiva >= 1.6 presentavano un basso rischi di ACE ri-spetto ai pazienti con captazione miocardica ri-dotta espressa di un valore di H/M <= 1.6. (Fig.4)L’importanza prognostica del rapporto H/M in fase tardiva è stata messa in evidenza dalla com-binazione di questo dato con i valori di FE (Fig .5) ed i valori serici di peptide natriuretico atriale (BNP) (Fig 6).Per quanto riguarda L’FE i risultati confermano che la probabilità di ACE e di morte sono più alti nei pazienti con valori di FE < al 30 %.Tuttavia il rapporto H/M tardivo permette di strati-

ficare ulteriormente questa popolazione in 4 clas-si di rischio:• rischio molto alto di ACE pz con H/M < 1.6 e con

FE< 30 %

Figura 4.

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• rischio alto (inferiore al precedente) pazienti con H/M < 1.6 e FE>= 30 %

• rischio moderato pz con H/M >1.6 = ma FE <30%• rischio basso pz con H/M>= 1.6 e FE >=30% Questo risultato evidenzia la potenzialità della scintigrafia con MIBG di individuare sia tra i pa-

zienti con FE < 30%, sia tra quelli con FE > 30%, i soggetti realmente ad alto rischio di eventi maggiori.Analogalmente lo studio evidenzia come la pro-babilità di ACE e l’incidenza di morte cardiaca si-ano più elevati in pazienti con BPN elevato (BPN>

Figura 5. Stima degli ACE nei 4 gruppi di pazienti: basso rischio per pazienti con FE > o = 30% e H/M >1,60, elevato rischio per pazienti con FE <30% e H/M <1,60).

Figura 6. Stratificazione del rischio in base a valori di BNP e H/M (dif-ferenze tra i gruppi statisticamente significative).

140 ng/l) rispetto ai pazienti con bassi valori di BNP (BNP < 140 ng/l).Questo ha permesso di stratificare i pazienti ulte-riormente in 4 classi di rischio:• rischio molto alto di ACE pz con H/M < 1.6 e con

BNP> 140 ng/l• rischio alto (inferiore al precedente) pz con H/M

<= 1.6 e NBP<= 140 ng/l

• rischio moderato pz con H/M >= 1.6 ma BNP> 140 ng/l

• rischio basso pz con H/M>= 1.6 e NBP<= 140 ng/l

Questi dati dimostrano il valore aggiunto della scintigrafia con MIBG nel prevedere i pazienti più a rischio di progressione della IC, di morte cardia-ca e, soprattutto, di morte improvvisa su base arit-

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mica e di scariche appropriate dell’ICD.La metodica scintigrafica traccia le alterazioni molecolari della funzione simpatica cardiaca durante IC e risulta pertanto superiore per accu-ratezza prognostica rispetto agli altri parametri attualmente utilizzati, che valutano le conse-guenze di tali alterazioni sulla funzionalità car-diaca e sulla clinica .Lo studio ha infatti evidenziato come classi NYHA II/III con valori simili di FE e BNP possano presen-tare diversa captazione di MIBG e quindi differenti classi di rischio.Pertanto la combinazione del livello di captazione espresso come H/M tardivo e i valori di FE e BNP permette di stratificare il rischio di ACE in pazienti con IC in classe NYHA II/IIII in 4 gruppi e di riserva-re la scelta della terapia elettrica con ICD e CRT nei pazienti a rischio più elevato.

ULTERIORI RIFLESSIONI

Altro parametro oltre al H/M tardivo che può ave-re un importante valore prognostico è l’estensio-ne del deficit di innervazione nei pazienti con IC.Sulla base di risultati di studi precedenti che in-dicano una correlazione tra suscettibilità aritmica ed estensione della denervazione simpatica valu-tata con MIBG, Boorges et (7) al hanno indagato il ruolo della MIBG –SPECT per predire la presenza di aritmie ventricolari per le quali è appropriato l’impianto di ICD.Sono stati arruolati 116 pz con SC in fase avanzata e impiantati con ICD e seguiti nel follow-up (23 +/-15 mesi).I risultati hanno evidenziato che maggiore è l’e-stensione del difetto di innervazione (Summed score > 26) maggiore è il rischio di aritmie ventri-colari e più appropriata è la terapia con ICD.Pertanto gli autori concludono che il parametro relativo all’estensione della denervazione simpati-ca cardiaca rilevata mediante MIBG-SPECT poteva avere un ruolo nella stratificazione del rischio di morte aritmica in pazienti eleggibili ad ICD.

Gerson et al (8) invece in una recente revisione hanno evidenziato l’importanza del valore pro-gnostico del parametro relativo al mismatch tra perfusione e innervazione.Partendo dal presupposto che una zona dener-vata che si estende oltre la zona ischemica/ne-

crotica costituisce un potenziale substrato per la presenza di aritmie ventricolari rientranti e di morte aritmica gli autori hanno evidenziato che tanto maggiore è l’estensione del mismatch tan-to più alta è la probabilità di andare incontro ad aritmie ventricolari e morte improvvisa aritmica e quanto sia quindi più appropriata in questi casi la terapia con ICD.

COMMENTO

Il ruolo della cardiologia nucleare nella selezione dei candidati alla CRT e nelle valutazione alla ri-sposta terapeutica è attualmente strategico.Per quanto concerne l’indicazione della terapia con CRT e la medicina nucleare è stato ormai as-sodato con diversi studi in letteratura (9) che la dissincronia ventricolare rilevata con lo studio di perfusione con al Gated-Spect abbia un valore prognostico favorevole circa la risposta alla tera-pia con CRT.La perfusione e la Gated SPECT rappresentano la metodica più accurata per la valutazione di alcuni dati di funzionalità ventricolare infatti ol-tre alla possibilità di rilevare la dissincronia si ag-giunge anche la possibilità di rilevare nello stes-so studio di altri parametri predittivi per al CRT come la vitalità del miocardio la presenza di scar e quindi la possibilità di posizionamento efficace degli elettrodi.

La metodica della MIBG sola e associata a SPECT miocardica di perfusione è in grado di identificare i pazienti con IC caratterizzati da elevato rischio di ACE (eventi cardiaci avversi).L’imaging con MIBG, tracciando le alterazioni mo-lecolari della funzione simpatica cardiaca duran-te SC, ha tutte le credenziali per aiutare il clinico nell’approccio terapeutico corretto e sembrereb-be infatti in grado di selezionare i pazienti che effettivamente potrebbero trarre beneficio dalla CRT o dall’impianto di ICD.Esso infatti sembrerebbe in grado di superare la relativa indeterminatezza della FE e di meglio spe-cificare la probabilità di morte improvvisa/aritmie ventricolari.Sono assolutamente necessari ulteriori studi pro-spettici multicentrici per validarne l’introduzione nella routine clinica , ma è già possibile affermare che questo test non invasivo e relativamente ac-

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cessibile possa essere impiegato dal cardiologo nei casi in cui la valutazione della stratificazione prognostica e quindi la scelta terapeutica non sia sufficientemente adeguata e appropriata con le attuali tecniche convenzionali disponibili e rico-nosciute dalle linee guida.È necessario pertanto che il cardiologo conosca come per tutte le altre tecniche di imaging l’ap-propriatezza della metodica per poter indivi-duare e selezionare i pazienti che effettivamen-

te potrebbero avere beneficio dalla metodica con MIBG.

Da Jacobson AF, Senior R, Cerqueira MD et al; ADMIRE-HF investigators. Myocardial iodine -123 meta-iodobenzylguanidine imaging and cardiac events in heart failure . Results of the prospective

ADMIRE-HF (Adreview Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart failure) study.

J Am Coll Cardiol 2010;55:2212-21.

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Energia, radiazioni e dispositivi impiantabili

FOCUS ON...

LA TOMOGRAFIA CARDIACA AD EMISSIONE DI POSITRONI MIGLIORA LA VALUTAZIONE PROGNOSTICA DI PAZIENTI CON SOSPETTA SARCOIDOSI CARDIACA

Obiettivi: questo studio ha cercato di correlare i reperti alla tomografia ad emissione di positroni (PET) agli eventi avversi cardiaci in pazienti inviati a valutazione per sarcoidosi cardiaca nota o sospetta.

Contesto: sebbene la PET sia utilizzata comune-mente per valutare pazienti con sarcoidosi cardia-ca, la relazione tra i reperti PET e gli eventi clinici non è stata riportata.

Metodi: abbiamo studiato 118 pazienti consecuti-vi senza storia di malattia coronarica, inviati a PET, utilizzando [(18)F]fluorodeossiglucosio (FDG) per valutare l'infiammazione e rubidio-82 per valuta-re deficit di perfusione (PD), dopo una dieta ricca in grassi e povera in carboidrati per sopprimere la normale captazione miocardica di glucosio. La lettura cieca dei dati PET ha categorizzato i reperti cardiaci in normali, positività per PD o FDG, posi-tività per PD e FDG. Le immagini sono anche state usate per identificare se fossero presenti reperti di sarcoidosi extracardiaca. Gli eventi avversi (AE) – morte o tachicardia ventricolare sostenuta (VT) – sono stati valutati mediante archivi elettronici di referti, interrogazione di defibrillatore, questiona-ri paziente e interviste telefoniche.

Risultati: tra i 118 pazienti (età 52±11 anni; 57% maschi; frazione di eiezione media 47±16%), 47 (40%) avevano reperti PET normali e 71 (60%) pa-tologici. Durante un follow-up medio di 1,5 anni, si sono verificati 31 (26%) eventi avversi (27 VT e 8 morti). I reperti PET risultavano predittivi di AE e la presenza di positività sia per PD che per FDG (29% dei pazienti) era associata ad un tasso di rischio di 3,9 (p<0,01), che rimaneva significa-tivo anche dopo aggiustamento per frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e parametri clinici. La captazione di FDG extracardiaca (26% dei pazienti) non era associata a AE.

Conclusioni: la presenza di PD focali e captazio-ne di FDG alla PET cardiaca identifica pazienti a rischio più elevato di morte o VT. Questi risultati aggiungono ulteriore valore prognostico rispetto ai criteri clinici Japanese Ministry of Health and Welfare, alla presenza di sarcoidosi extracardiaca ed alla LVEF.

Blankstein R, Osborne M, Naya M, et al, Cardiac positron emission to-mography enhances prognostic assessments of patients with suspected cardiac sarcoidosis, J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 4;63(4):329-36

A cura di Gabriele Dell'Era SSC Universitaria di Cardiologia, AOU Maggiore della Carità, Novara

gdellera@gmail.com

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LA COMPROMISSIONE DELLA PERFUSIONE MIOCARDICA IPEREMICA È ASSOCIATA ALL'INDUCIBILITÀ DI ARITMIE VENTRICOLARI

NELLA CARDIOMIOPATIA ISCHEMICA

Contesto: la stratificazione del rischio per arit-mie ventricolari (Vas) è importante per rifinire i criteri di selezione per la terapia di prevenzione primaria con defibrillatore-cardiovertitore im-piantabile. La compromissione della perfusione miocardica (MBF) iperemica è associata a una mortalità aumentata nella cardiomioatia ische-mica e non ischemica, che potrebbe essere attri-buita all'instabilità elettrica determinante Vas. Lo scopo di questo studio pilota è stato valutare se la compromissione di MBF iperemica possa esse-re correlata all'inducibilità di VA in pazienti con cardiomiopatia ischemica.

Metodi e risultati: 30 pazienti con cardiomio-patia ischemica candidati a prevenzione prima-ria con defibrillatore-cardiovertitore impian-tabile sono stati prospetticamente inclusi (26 uomini; 65±8 anni di età; FE 29±6%). È stata eseguita una tomografia [15O]H2O ad emissio-ne di positroni per quantificare la MBF a riposo, la MBF iperemica e la riserva di flusso corona-rico. Sono state valutate con risonanza magne-tica cardiaca le dimensioni ventricolari sinistre, la funzione ed il carico cicatriziale. È stato ese-guito uno studio elettrofisiologico per valutare l'inducibilità di VA. I pazienti con studio elet-trofisiologico positivo (n=12) mostravano una

MBF iperemica (1,25±0,30 versus 1,66±0,38 mL min(-1)*g(-1); p<0,01) ed una riserva di flusso coronarico (1,59±0,49 versus 2,12±0,48; p<0,01) ridotte a confronto dei pazienti con studio elet-trofisiologico negativo (n=18). Nei pazienti con studio elettrofisiologico positivo, il numero di segmenti con più del 75% di transmuralità era maggiore (p<0,05), sebbene la dimensione della cicatrice e della zona di confine non differissero. La curva ROC (receiver-operating characteristic) indicava che una MBF iperemica (area sotto la curva, 0,84; CI 95% [0,69-0,99]) ed una riserva di flusso coronarico (area sotto la curva 0,77; CI 95% [0,57-0,96]) compromesse erano associate ad inducibilità di VA.

Conclusioni: in questo studio pilota, la MBF ipe-remica compromessa e la riserva di flusso co-ronarico erano associate all'inducibilità di VA in pazienti con cardiomiopatia ischemica. Questi risultati stimolano un ruolo potenziale delle im-magini di perfusione ottenute con tomografia ad emissione di positroni quantitativa nella stratifi-cazione del rischio per Vas.

Rijnierse MT1, de Haan S, Harms HJ, et al, Impaired hyperemic myocar-dial blood flow is associated with inducibility of ventricular arrhythmia in ischemic cardiomyopathy, Circ Cardiovasc Imaging. 2014 Jan;7(1):20-30.

RIUTILIZZO DI DISPOSITIVI ELETTRONICI IMPIANTABIL CARDIACII: CARICA RESIDUA DI DISPOSITIVI ESPIANTATI IN UN CENTRO TERZIARIO

Introduzione: studi precedenti hanno suggeri-to che il riutilizzo di pacemaker potrebbe esse-re un'alternativa ragionevole nei Paesi a reddito basso e intermedio. Abbiamo valutato l'indica-zione all'espianto e la carica residua dei disposi-tivi elettronici impiantabili cardiaci (CIED) in un centro medico terziario.

Metodi e risultati: abbiamo condotto una re-visione retrospettiva di tutti i CIED espiantati all'Università del Michigan tra il 2007 ed il 2011. I dispositivi sono stati considerati riutilizzabili se

la carica residua era ≥48 mesi o >75% della ca-rica della batteria, se non c'era evidenza di mal-funzione elettrica e se i CIED non erano oggetto di avvertenza o richiamo. Erano stati espiantati 801 CIED: 454 Medtronic (MDT, Medtronic Inc, Minneapolis, MN, USA), 255 Boston Scientific (BS, Boston Scientific Corp, Natick, MA, USA)/Gui-dant (GDT, Guidant Corp, St Paul, MN, USA), 73 St Jude Medical (SJM, St Paul, MN, USA) e 15 Bio-tronik (BTK, Biotronik GmBH, Berlin, Germany). Dopo aver eliminato i dispositivi espiantati per ERI (elective replacement indicator, indicatore

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di sostituzione elettiva), il 51,9% dei pacemaker (41/79), il 54,2% dei defibrillatori impiantabili (ICD, 64/118) ed il 47,6% dei defibrillatori biven-tricolari (CRT-D, 30/63) presentavano una durata residua di batteria ed una assenza di malfunzioni elettriche tali da essere considerati per il riutiliz-zo. Un'analisi di regressione logistica ha rilevato che l'indicazione per l'espianto del dispositivo prediceva indipendentemente la possibilità di riutilizzo: upgrade a ICD (OR 162,8, p<0,001) o CRT-D (OR 63,8, p<0,001), infezione (OR 110,7, p<0,001), trapianto di cuore o posizionamento di dispositivo di assistenza ventricolare (OR 56,6,

p<0,001) e rimozione del dispositivo su richiesta del paziente (OR 115,4, p<0,001).

Conclusioni: la maggior parte dei CIED espianta-ti per ragioni diverse dall'ERI presenta una durata residua adeguata e, in caso di provata sicurezza, potrebbe essere riutilizzata per la stimolazione cardiaca di base in nazioni ove l'accesso a queste terapie salvavita è limitato.

Gakenheimer L1, Romero J, Baman TS, et al, Cardiac implantable electronic device reutilization: battery life of explanted devices at a tertiary care center, Pacing Clin Electrophysiol. 2014 May;37(5):569-75.

RISCHIO DI MALFUNZIONAMENTO DEL DISPOSITIVO IN PAZIENTI NEOPLASTICI CON DISPOSITIVO CARDIACO IMPIANTABILE SOTTOPOSTI A RADIOTERAPIA:

UNO STUDIO DI COORTE BASATO SU POPOLAZIONE

Contesto: i pacemaker (PM) e i defibrillatori im-piantabili (ICD) possono sviluppare malfunzio-ne durante radioterapia con fasci esterni (RT). Abbiamo cercato di descrivere la pratica corren-te in pazienti con PM/ICD sottoposti a RTP e di valutare i tassi ed i predittori di malfunziona-mento del dispositivo.

Metodi: abbiamo revisionato i referti di tutti i pazienti con PM/ICD sottoposti a radioterapia in quattro centri della Danimarca occidentale dal 2003 al 2012. È stata applicata una regressione logistica per identificare i predittori di malfunzio-namento di PM/ICD.

Risultati: sono stati inclusi 560 pazienti. Il tasso annuale di cicli di RT nei pazienti con PM/ICD è au-mentato del 199% da 1,45 trattamenti per 100000 persone/anno nel 2003 a 4,33 nel 2012. Le misu-re di sicurezza comprendevano controlli supple-mentari del PM/ICD (38,3%), riprogrammazione (1,5%), riposizionamento del dispositivo (3,5%) ed applicazione del magnete all'ICD durante RT (10,8%). Alla valutazione del dispositivo dopo RT

(n=453) sono stati rilevati malfunzionamenti in 10 (2,5%) PM e 4 (6,8%) ICD. Reset elettrici costituiva-no 11 (78,6%) dei malfunzionamenti; nessun mal-funzionamento è risultato pericoloso per la vita o ha determinato rimozione del PM/ICD. I fattori associati a malfunzionamento del dispositivo alla regressione logistica erano una energia del fascio ≥ 15 MV (OR 5,73; CI 95% 1,58-20,76) e la localiz-zazione sottodiaframmatica del tumore (OR 4,31; CI 95% 1,42-13,12). Tuttavia, l'effetto della sede del tumore declinava (OR 2,27; CI 95% 0,65-7,95) dopo aggiustamento per l'energia del fascio.

Conclusioni: sebbene il tasso di RT in pazienti con PM/ICD sia in crescita, l'effetto dannoso del-la RT sui dispositivi sembra essere generalmente transitorio. I nostri dati suggeriscono che un'ele-vata energia del fascio giochi il ruolo chiave nel danno di questi dispositivi.

Zaremba T1, Jakobsen AR, Søgaard M, et al, Risk of device malfunction in cancer patients with implantable cardiac device undergoing radiothe-rapy: a population-based cohort study, Pacing Clin Electrophysiol. 2015 Mar;38(3):343-56

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Il cuore sinonimo della vitaIV parte

MEDICINA e MORALE

L'unicità del termine cuore per designare l'inte-ro complesso della vita interiore rappresenta, insomma, uno dei migliori attestati linguistici per ribadire che nella Bibbia non si trova nessun rigido dualismo tra intelletto e volontà, tra sen-timento e ragione, tra scienza e virtù, tra anima e corpo. Pertanto, quando l'uomo pio viene in-vitato ad amare Dio con tutto il cuore, con tutta l'anima, con tutta la mente e con tutta la forza, la sequenza cuore-anima-mente-forza non va intesa come una successione di facoltà distin-te, autonome, eterogenee e quindi irriducibili tra loro, ma va interpretata piuttosto come una “esplicitazione” dei diversi aspetti di un'unica e oggettiva individualità profonda, detta cuore, la quale, in definitiva, designa, come ha rilevato W. Eichrodt1, «complessivamente la personalità tutta intera, la sua vita interiore il suo carattere [.] l'at-tività spirituale cosciente e volitiva dell'io umano nella sua totalità». Nell'idea biblica di «amare con tutto il cuore» non c'è dunque nessuna emotività irrazionale; non c'è nessuna esclusiva insistenza sul puro sentimentalismo, ma c'è piuttosto tanto un  amor Dei intellectualis quanto l'emozionante gratitudine per le meraviglie che Dio fa ascoltare e fa conoscere al cuore e alla mente di tutti gli uo-mini: c'è, insomma la logica di un cuore-ragione coinvolto da Dio in un dialogo d'amore infinito.

La vicinanza, riscontrata nei testi biblici, tra con-cetti come leb (cuore) e nefesh (anima), eviden-ziata talvolta anche dalla loro interscambiabilità, accentua ancor più la valenza spirituale del con-cetto biblico di cuore. D'altra parte, negli scritti veterotestamentari risulta ben evidenziata la dif-ferenza tra il soffio vitale (ruah) che Dio infonde in tutti i viventi e il soffio vitale (nishmat) donato all'uomo. Nella creatura umana Dio immette una «nishmat di vita»: «allora il Signore Dio plasmò l'uomo con polvere del suolo e soffiò nelle sue narici un alito di vita e l'uomo divenne un essere vivente» (Gen 2,7). Nell'Antico Testamento questo termine è usato solo per Dio e per l'uomo. L'esegesi cri-stiana successiva, sotto l'influenza di un'antropo-logia di stampo greco, gli ha attribuito il signifi-cato di anima razionale e spirituale. La «nishmat di vita» è invece definita nel libro dei Proverbi in questo modo: «Lo spirito (nishmat) dell'uomo è una fiaccola del Signore che scruta tutti i segreti recessi del cuore» (20,27). Questa definizione, tra le altre cose, sembra alludere alla presenza nel cuore di qualcosa che è molto simile all'autoco-scienza, al potere di introspezione e alla capacità di conoscersi e di giudicarsi.Nel Nuovo Testamento il termine greco kardía compare in ben 148 passi, conservando sempre l'accezione veterotestamentaria di centro dell'at-

Prof. Paolo Rossi

1. Eichrodt, Walther,1890 Gernsbach (Baden, D), 1978 Münchenstein, cittadino teddesco. Fu professore straordinario (1922-34) e ordinario di Vecchio Testamento e storia delle religioni all'Università di Basilea (1934-60 Vecchio Testamento.

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tività spirituale cosciente e volitiva dell'intera persona, ma accentuando quella di centro fo-cale della vita religiosa. Cuore e mente non solo restano termini semanticamente vicini: «Ma le loro menti furono rese ottuse; infatti, sino al gior-no d'oggi, quando leggono l'antico patto, lo stes-so velo rimane, senza essere rimosso, perché è in Cristo che esso è abolito. Ma fino a oggi, quando si legge Mosè, un velo rimane steso sul loro cuore; però quando si saranno convertiti al Signore, il velo sarà rimosso. Ora, il Signore è lo Spirito; e dove c'è lo Spirito del Signore, lì c'è libertà. E noi tutti, a viso scoperto, contemplando come in uno specchio la gloria del Signore, siamo trasformati nella sua stes-sa immagine, di gloria in gloria, secondo l'azione del Signore, che è lo Spirito» (2Cor 3,14-18), ma tal-volta ricorrono anche come sinonimi 6 Non sia-te in ansietà per cosa alcuna, ma in ogni cosa le vostre richieste siano rese note a Dio mediante preghiera e supplica, con ringraziamento.«E la pace di Dio, che sopravanza ogni intelligen-za, custodirà i vostri cuori e le vostre menti in Cristo Gesù.» (Fil 4,7). Ma il cuore, oltre che sede dell'incredulità, di cat-tivi pensieri e di concupiscenze «Poiché di dentro, cioè, dal cuore degli uomini, procedono pensie-ri malvagi, adulterii, fornicazioni, omicidii, furti, cupidigie, malizie, frodi, lascivie, occhio maligno, bestemmia, alterezza, stoltizia. Tutte queste cose malvagie escon di dentro l’uomo, e lo contamina-no.» (Mc 7,21-23), è anche il luogo della fede e della conversione, che consente allo Spirito Santo di effondere in esso la sua carità e di inabitarvi: «1 Giustificati dunque per la fede, noi siamo in pace con Dio per mezzo del Si-gnore nostro Gesù Cristo; 2 per suo mezzo abbiamo anche ottenuto, mediante la fede, di accedere a que-sta grazia nella quale ci troviamo e ci vantiamo nella speranza della gloria di Dio. 3 E non soltanto questo: noi ci vantiamo anche nelle tribolazioni, ben sapen-do che la tribolazione produce pazienza, la pazienza una virtù provata 4 e la virtù provata la speranza. 5 La speranza poi non delude, perché l'amore di Dio è stato riversato nei nostri cuori per mezzo dello Spi-rito Santo che ci è stato dato. 6 Infatti, mentre noi eravamo ancora peccatori, Cristo morì per gli empi nel tempo stabilito. 7 Ora, a stento si trova chi sia disposto a morire per un giusto; forse ci può essere chi ha il coraggio di morire per una persona dab-bene. 8 Ma Dio dimostra il suo amore verso di noi perché, mentre eravamo ancora peccatori, Cristo è morto per noi. 9 A maggior ragione ora, giustificati per il suo sangue, saremo salvati dall'ira per mezzo

di lui. 10 Se infatti, quand'eravamo nemici, siamo stati riconciliati con Dio per mezzo della morte del Figlio suo, molto più ora che siamo riconciliati, sa-remo salvati mediante la sua vita. 11 Non solo, ma ci gloriamo pure in Dio, per mezzo del Signore no-stro Gesù Cristo, dal quale ora abbiamo ottenuto la riconciliazione.» (Rm 5,1-11). Anche i due vocaboli composti tipici del Nuovo Testamento traducono fedelmente espressioni ricorrenti negli scritti veterotestamentari:• il termine kardioghnôstes  riafferma l'idea ve-

terotestamentaria secondo cui Dio è colui che conosce ed esamina le profondità del cuore; «Poi in preghiera dissero: “Tu, Signore, che cono-sci i cuori di tutti, indicaci quale di questi due hai scelto”» (At 1,24)

• il vocabolo sklerokardía  , a sua volta, traduce l'equivalente ebraico orlat lebab e sta ad in-dicare la durezza di cuore di colui che, chiu-dendosi egoisticamente in se stesso, rifiuta di amare Dio e il suo prossimo.

Nella spiritualità cristiana assumono particolare rilevanza i passi neotestamentari che si riferisco-no al cuore di Gesù. Gesù si propone come Salva-tore e Maestro in questi termini: «imparate da me che sono mite e umile di cuore e troverete ristoro per le vostre anime». (Mt 11,29) In questo invito, ricalcato su quelli della Sapienza stessa di Dio, Gesù si propone come la Sapienza personifica-ta e come modello per tutti i «poveri di spirito», cioè per tutte quelle menti semplici, bisognose di conoscenza e verità ed esenti da orgoglio, che saranno ristorate dall'ascolto del Salvatore. Il co-stato trafitto di Gesù, da cui sgorga subito «ma uno dei soldati gli forò il costato con una lancia, e subito ne uscì sangue e acqua» (Gv  19,34) risulta l'autentica fonte dell'«acqua della vita». «Gesù le rispose: “Se tu conoscessi il dono di Dio e chi è che ti dice: 'Dammi da bere', tu stessa gliene avresti chiesto, ed egli ti avrebbe dato dell'acqua viva”. La donna gli disse: “Signore, tu non hai nulla per attin-gere, e il pozzo è profondo; da dove avresti dunque quest'acqua viva?”» (Gv  4,10-11) che instaura la nuova alleanza dell'uomo con Dio. Teologi e mistici, fin dal Medioevo, attribuiranno al cuore di Gesù tutto ciò che il Vangelo di Gio-vanni afferma del costato trafitto del Redentore. In questo modo il cuore-costato trafitto del Cro-cifisso assume il significato di centro focale del mistero di un amore totale, che si dona attraver-so la morte di croce, affinché tutti possano bere l'acqua della vita e ricevere lo Spirito che Dio ri-versa nei loro cuori.

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IV. IL CUORE DA IPPOCRATE AD HARVEY

La nascita della mentalità scientifica in Grecia de-termina una delle più grandi rivoluzioni di pen-siero della storia umana. La prospettiva scienti-fica porta ad impostare in termini naturalistici lo studio della fisiologia umana, avanzando schemi esplicativi tutt'altro che neutrali rispetto alle pro-blematiche antropologiche e psicologiche. Alcmeone di Crotone (VI sec. a.C.), il padre dell'a-natomia, sulla base della scoperta di connessioni tra occhio e cervello, propone un modello fisio-logico encefalocentrico che poneva nel cervel-lo, e non più nel cuore, la sede delle sensazioni, dell'intelligenza e dell'anima. Questo paradigma fisiologico monocentrico induceva alcuni medici ippocratici a fare del cervello il punto di origine del sistema vascolare. Anche se il filosofo Empedocle (V sec. a.C.) ave-va avanzato una concezione emocentrica, che sosteneva che il «sangue che circonda il cuore è il pensiero», l'encefalocentrismo fu ampiamente accettato nel V secolo a.C. ed esercitò una no-tevole influenza nella celebre scuola medica di Ippocrate di Cos (ca. 460- 377 a .C.). In questa scuola la ricerca biomedica compì il cruciale pas-saggio dalla fase mitico-prescientifica (in cui le malattie, ritenute di origine divina, erano curate con incantesimi e riti magici) alla fase scientifica o naturalistico-razionale (in cui le malattie risul-tano fenomeni naturali prodotti da cause natu-rali e quindi curabili con tecniche di ripristino dell'equilibrio naturale fra gli umori).Al Corpus hippocraticum appartiene il Perì kardies, l'opera che offre la prima descrizione scientifica dell'anatomia del cuore. «Il cuore – scrive Ippo-crate nel primo capitolo di questo celebre tratta-to – quanto alla forma è come una piramide, ha un colore rosso cupo ed è rivestito da una tunica liscia». Alla base della fisiologia del Perì kardies si trova la fondamentale equazione fra cuore e ca-lore, fra calore e vita. Il principio attivo che muo-ve il cuore è il «fuoco innato». Le pulsazioni car-diache sono provocate dalla forza di espansione di questo fuoco interno e il tessuto cardiaco offre soltanto una resistenza passiva. Il polmone, con-

siderato l'organo freddo per natura, attraverso la respirazione dà luogo ad un processo di refri-gerazione cardiaca, determinando così un'alter-nanza ritmica di riscaldamenti e raffreddamenti che regolano il meccanismo delle pulsazioni car-diache2. Comparando le orecchiette ai mantici dei forni dei fabbro il Perì kardies delinea un para-digma cardiologico termo-dinamico a cui attin-gerà quasi tutta la cardiologia antica. In questo quadro teorico il ventricolo sinistro appare come l'ignea sede in cui arde una fiamma di natura ce-leste. Ovviamente, come qualsiasi altra fiamma, anche il fuoco ardente nel cuore emette dei rag-gi, che hanno la funzione di raffinare il sangue per farne un «residuo puro e trasparente» adat-to ad alimentare il ventricolo sinistro, sede del fuoco innato. Il sangue trasporta il caldo prove-niente dal cuore e lo distribuisce, come i canali di irrigazione degli orti distribuiscono l'acqua alle zolle, a tutte le parti dell'organismo.Platone (427- 347 a .C.) ridimensiona lo schema cardiocentrico del Perì kardies, delineando un pa-radigma fisiologico tricotomico, modellato sulla struttura triadica dell'anima: la base della pira-mide è accupata dal plesso visceri-fegato, sede dell'anima vegetativa; al cuore, sede dell'anima irascibile, è riservata la zona centrale; al cervello, sede dell'anima razionale, spetta invece l'onore di occupare il vertice della piramide, cioè la testa. Nonostante le puntuali corrispondenza fra que-sto schema tripartito e la rigida divisione della società in tre classi, la parte più interessante del-la cardiologia platonica è costituita dalla ripresa della fitta rete di analogie fra la ciclicità dei pro-cessi biologici e la circolarità dei moti astrali.«Ogni animale – afferma Platone nel Timeo – ha caldissimo il suo interno presso il sangue e le vene, come se avesse in sé una sorgente di fuoco». Sfruttando il calore di questa sorgente interiore, il sangue viene formato nello stoma-co-intestino per decomposizione termica degli alimenti. Il suo colore rosso è dovuto proprio al riscaldamento subito ad opera del fuoco inter-no. Una volta prodotto, il sangue arriva al cuore,

2. Nell'isola giapponese di Okinawa, in cui vive la popolazione più longeva del mondo, gli abitanti si alzano tutte le mattine cantando "Il calore del cuore impedisce al corpo di invecchiare". Non é un mantra miracoloso, ma una filosofia di vita che risponde alla domanda "Dobbiamo avere paura di diventare anziani?" con un sonoro "No". Certo, il corpo é destinato a indebolirsi, ma l'età porterà anche conquiste importanti: tempo, maturità, ricchezza interiore. La solitudine non è affat-to l'unico destino, anzi: più tempo a disposizione migliora la vita di relazione, le amicizie e perché no, anche il sesso. E la generazione delle attuali sessantenni, cresciuta nel mondo dell'immagine, deve ribellarsi alla dittatura estetica del corpo "eternamente giovane", perché accettarsi è il primo passo per sconfiggere le paure e mettersi in cerca di una soluzione capace di garantire dignità e autonomia a se stessi e alla propria famiglia.

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«nodo delle vene» e vigile sentinella che control-la attraverso l'apparato vascolare tutti gli organi. «I raggi del fuoco interiore» sono, in ogni caso, i veri fattori che, seguendo il ritmo della respira-zione, innescano tutti gli altri processi fisiologici, conferendo loro un andamento ciclico. Grazie a questa configurazione ciclica di tutte le funzio-ni biologiche, l'intera fisiologia antica assume la struttura di una “biologia della ciclicità”, in cui ogni processo periodico è interpretato come un'imitazione dei moti circolari degli astri.Aristotele (384-322 a .C.), il più grande biologo dell'antichità, esplicita chiaramente le ragioni di-namiche di questa imitazione del moto degli astri da parte dei processi ciclici vitali, delineando uno schema fisiologico monocentrico che riconduce al cuore tutte le funzioni che l'encefalocentrismo attribuiva al cervello. Grazie a questa riduzione, il cardiocentrismo ari-stotelico risulta, soprattutto per gli aspetti psico-logici e antropologici, la concezione cardiologica greca più vicina a quella biblica. Tutto deriva dal cuore. Da esso proviene anche lo sperma, che non solo è «residuo di alimento sanguigno» e vei-colo dell'anima, ma è anche composto di acqua e di uno pneuma di natura «analoga all'elemento di cui sono costituiti gli astri», cioè analoga all'e-tere, alla materia astrale che ha la proprietà di correre sempre. Grazie a questo pneuma stellare proveniente dal cuore e trasportato dallo sper-ma, nel processo embriogenetico l'organo che si forma per primo è proprio il cuore, che risulta pertanto quel primum movens dell'intero orga-nismo destinato, come l'etere stellare da cui si è formato, a muoversi sempre per tutta la dura-ta della vita. Fin dal terzo giorno d'incubazione dell'uovo è infatti visibile nell'embrione di pollo, scrive Aristotele, «il cuore come macchia rossa nel bianco dell'uovo. Questa macchia palpita e si muove come se fosse dotata di vita».L’antropologia emocardiocentrica pone alle proprie antichissime origini l’ente umano: vitale è il calore, il flusso caldo e vivo del sangue e il suo focolare cardiaco. Il cuore, dunque, sede del san-gue e produttore di calore, rappresenta il princi-pio della vita animale: se esso smette di pulsare, viene meno la produzione del calore e dunque sopravvengono il freddo e la morte.

Con Empedocle si organizza una vera e propria codificazione di questa teoria: il sangue, vaporo-so, fluido, denso e caldo, risulta essere una mi-scela perfetta dei quattro elementi e costituisce il facitore primo di vita in quanto principio di movi-mento, come lo Stagirita stesso richiama («coloro che pongono il caldo e il freddo, o il fuoco e la terra [...] fanno uso del fuoco come se avesse una natura atta a muovere» [Metaph., I3, 984 b 7-8]), e nella vita si attua un particolare tipo di movimento. È tuttavia assente in Empedocle una teoria positi-va del rapporto tra sangue, sistema vascolare e cuore, mentre viene determinatamente puntua-lizzato, com’è ovvio, l’accostamento tra sangue e cuore ed è già esplicita anche la formulazione di quei caratteri che rappresenteranno la parte basilare delle future posizioni riassumibili nell’e-mocentrismo: prima fra queste il co-estendersi della sensazione e della conoscenza a tutta la na-tura (e non soltanto il loro erigersi a prerogative di un organo specializzato, che i sostenitori della teoria encefalocentrica localizzavano nel cervel-lo). Sensazione e conoscenza, secondo la teoria dell’agrigentino, sono ottimamente condensate nel sangue, la parte del corpo in cui sono meglio miscelate le quattro ρχαί, le quali costituiscono gli autentici soggetti ultimi della conoscenza e della sensazione3. Vengono così stabilite le iden-tità fra vita e sensazione, fra sensazione e pensie-ro, fra natura e uomo, e dunque, in ultima analisi, fra soggetto e oggetto. La vita è in funzione del-la conoscenza: ogni uomo possiede pertanto le doti ricettive di percezione/conoscenza per l’in-dagine; si tratta soltanto di affinarle. Nella teoria emocentrica tutte o quasi le attribu-zioni del cervello vengono trasferite al sangue, che è il fluido che riproduce nel corpo la perfe-zione del cosmo perché possiede in mescolanza ottimale tutti e quattro gli elementi (acqua, aria fuoco e terra). Dalla sua struttura dipendono per-tanto il pensiero, il linguaggio, le capacità tecni-che, la salute, la malattia, il temperamento degli uomini. Ecco allora che la teoria emocentrica semplifica e chiarisce, laddove quella encefalo-centrica aveva lasciato margini oscuri, riuscendo in particolare a proporre una mediazione assai più convincente tra il centro da cui, nel corpo, partono i comandi e la periferia. Il sangue fluido,

3. La polemica con i sostenitori dell’encefalocentrismo qui è evidente: con Alcmeone, laddove pone nel cervello il principio della percezione sostenendo che esso costituisce il principio unitario dell’organismo e del processo gnoseologico in quanto si carica via via di valenze sempre più accentuate (DK A 5); con Anassagora (DK A 108), nella cui embriologia il cervello ricopre il ruolo di primum vivens; con i medici ippocratici, per il ruolo di centro della vita intellettuale che essi assegnano al cervello.

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caldo e mobile persua natura ha a disposizione un intero sistema vascolare che gli permette di diramarsi e insinuarsi in ogni parte del corpo e rappresenta quindi in se stesso l’unità di centro e periferia4. Anche per questo la teoria di Empedo-cle ebbe una grande fortuna, che toccherà l’api-ce quando Aristotele farà di essa parte integran-te della sua teoria cardiocentrica, decretando al contempo anche l’eclissi, dal panorama scientifi-co del IV sec., dell’encefalocentrismo.La critica aristotelica della teoria encefalocentri-ca è testimonianza eclatante della grave scon-fitta subita dalla speculazione che ne stava alla base e di cui essa rappresentava uno dei prodotti più emblematici per opera dell’altra teoria scien-tifica, la quale poneva il principio della vita nel cuore. Del resto l’encefalocentrismo si era già in-debolito in certi aspetti teorici che ne evidenzia-no il rapporto con parallele istanze, altrettanto teoriche, intorno a cui si articolava la concezione della società. Il fatto si è che già prima della fine della guerra del Peloponneso si era verificato un progressivo estenuarsi delle strutture fino ad allora costitu-tive della πόλις, presso cui i medici ippocratici, grandi sostenitori delle τέχναι, godevano di mol-to prestigio. Apparve allora ardua l’idea di far as-surgere il concetto di τέχναι, così com’era stato elaborato dagli ippocratici, a un livello tale da poter incidere sulla πιστήμη. La scienza ippocratica, che è scienza della φύσις5, veniva allora a contrasto con altre forme di sape-re che avevano anch’esse per oggetto la natura, ma utilizzavano una metodologia che aspirava a istituire una gerarchia del sapere e, soprattutto, si contraddistingueva per il carattere più propria-mente filosofico della ricerca proposta. I medici-filosofi studiavano la natura nella tota-lità dei suoi aspetti, indagando il visibile e cer-

cando, parallelamente, di risolvere anche i que-siti inerenti all’invisibile, ossia al trascendente. Il criterio ispiratore di questo tipo d’indagine è l’a-nalogia, globalmente rivolta allo studio di tutta la φύσις, dove la natura «assume l’aspetto di un unico, grande e completo processo organico le cui leggi sono sempre identiche, sia che si tratti del co-smo e dell’uomo, degli animali o dei vegetali, del visibile dell’invisibile»6. L’analogia si pone come vero e proprio strumento metodologico di que-sta scienza onnicomprensiva in quanto fornisce il criterio principe, perché più idoneo, per passare dal visibile (la medicina, il mondo naturale) all’in-visibile (la mantica7, la ieroscopia, la predizione), sul presupposto che entrambe le realtà si basano sulla natura. Ecco pertanto che il metodo analo-gico è maggiormente adattabile al tipo di inda-gine physiologica. Empedocle è il personaggio più emblematico della physiologia. È il sapien-te legato all’arte della parola (giacché in questa s’innesta il valore taumaturgico sia della medici-na che della mantica) e rappresenta anche il sag-gio che conosce i misteri della natura. Oggetto di tale rivelazione è l’unità della natura, concetto che sta alla base della speculazione empedoclea e che coinvolge fortemente i fenomeni biologici: se l’uomo è un organismo naturale, l’indagine su di lui sarà analoga a quella sulla natura perché analoghe sono le leggi di odio e amore che li go-vernano; e se lo studio dell’uomo va impostato secondo un criterio omogeneo, anche il proble-ma medico-biologico presenta analogie con un problema umano come la conoscenza8. La ricerca del principio vitale sarà, quindi, la ricer-ca del principio razionale, e dunque la possibilità di traguardare continuamente dall’uomo alla na-tura, dalla medicina alla mantica e alla filosofia, raggiungendo così la capacità di costruire una fisiologia del corpo umano che sia al contempo

4. La teoria encefalocentrica, per quanto affascinante, incontrava un grosso ostacolo nel fatto che, non essendo ancora nota la nozione di sistema nervoso, risultava meno convincente la spiegazione di come realmente il cervello potesse diramare i comandi al resto del corpo.

5. Ne L’antica medicina (cap. 20, in IPPOCRATE, Opere) si criticano aspramente i medici-filosofi che aderiscono all’emocentrismo: «essi» si dice «hanno scritto sulla natura descrivendo dal principio ciò che è l’uomo e di come in origine è apparso e di quali elementi sia formato». Questi medici-filosofi, un po’ ironicamente, sono raggruppati sotto il nome di Empedocle.

6. Paola Manuli - Mario Vegetti, Cuore, sangue e cervello. Biologia e antropologia nel pensiero antico, Editore: Petite Plaisance 2009, pag. 57.7. La divinazione risponde a una delle esigenze umane primitive: dissipare l'incertezza del futuro e conoscere l'ignoto; la funzione sociale della divinazione (che

è o dovrebbe essere religiosa) si basa su due presupposti: che l'informazione cercata sia a disposizione di qualche entità o forza soprannaturale e che questa informazione possa essere trasferita nel mondo naturale.

8. Il criterio analogico è uno strumento metodologico usato da Empedocle nell’indagine sulla natura: questa viene considerata come inserita in un grande processo organico, sia che tratti dell’uomo, degli animali, delle piante o del cosmo. Attraverso di essa si può procedere da ciò che è noto all’indagine di quello che ci è sconosciuto. Tale metodo, però, si regge su di un duplice presupposto: la rivelazione e, a monte di questa, il possedere già la scienza, che viene concessa al saggio dopo un lungo processo iniziatico, frutto di contemplazione, cui arriva coadiuvato da un intermediario nella persona del sacerdote.

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teoria gnoseologica e teoria generale del pro-cesso vitale. Ora, il principio organico in grado di poter soddisfare tutti questi requisiti è il sangue, il quale opera attraverso il calore da esso stesso prodotto. In Empedocle l’atteggiamento analogico con-duce verso una teoria in cui il sangue è l’uni-co operatore di tutte queste funzioni, poiché è strutturalmente composto dalla perfetta κρ σις dei quattro elementi, e quindi riproduttore della omogeneità e della integrità sostanziale dell’uo-mo. Anche il tema gnoseologico in Empedocle viene immediatamente ricondotto al sangue e diventa subito un elemento pregnante nella te-oria emocentrica: «noi conosciamo soprattutto in

virtù del sangue perché in esso sono mescolati al massimo gli elementi delle parti»9. Il corpo ha una struttura identica a quella del cosmo, ed è quindi riconducibile alle quattro ρχαί – l’acqua, l’aria, la terra e il fuoco– e alle leggi che le governano, le quali, a loro volta, determinando il ciclo della generazione e della corruzione, rappresentano le forze estrinseche alla natura delle stesse ρχαί: sono forze di repulsione e di attrazione (Amore e Odio), repulsione del dissimile e attrazione del simile. Queste leggi, che agiscono a ogni livello e grado della realtà naturale, sono i criteri stessi che delimitano il processo conoscitivo.

(continua)

9. Teofrasto, De sensibus, 10.