La gestione degli ambienti confinati" ASCHIMFARMA COMMISSIONE QUALITA' E NORMATIVE DI PRODOTTO...

La gestione degli ambienti confinati" ASCHIMFARMA COMMISSIONE QUALITA' E NORMATIVE DI PRODOTTO Milano 25.10.2001 1

LA GESTIONEDEGLI

AMBIENTI CONFINATI

dr.a Rita Brusa

Milano 25 ottobre 2001


LIVELLI DI PROTEZIONE

ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guides Volume 1: Bulk Pharmaceutical Chemicals

LEVEL I GENERAL An area with normal housekeeping and maintenance

LEVEL II PROTECTED

An area in which steps are taken to protect exposed drug substances from contamination

LEVEL III CONTROLLED

Area for which specific environmental conditions are defined, controlled and monitored to prevent contamination of exposed drug substances


AREA ESTERNA

AREE AUSILIARIE

CLEANROOM

CLEAN ZONE

PROCESS CORE TRASPORTO MATERIALI USCITA PRODOTTI

ING

RE

SS

O P

ER

SO

NA

LE

US

CIT

A P

ER

SO

NA

LE


CLEAN ROOM

Room in which the concentration of airborne particles is controlled, and which is constructed and used in a manner to minimize the introduction, generation, and retention of particles inside the room and in which other relevants parameters, e.g. temperature, humidity, and pressure, are controlled as necessary. ISO 14644-1:1999


CLEAN ZONE

Dedicated space in which the concentation of airborne particles is controlled, and in which is constructed and used in a manner to minimize the introduction, generation, and retention of particles inside the zone, and which other relevants parameters, e.g. temperature, humidity, and pressure, are controlled as necessary. ISO 14644-1:1999


CLASSIFICATION

Level (or the process of specifying or determining the level) of airborne particulate cleanliness applicable to a cleanroom or clean zone, espressed in terms of an ISO Class N, which represents maximum allowable concentrations (in particles per cubic metre of air) for considered size of particles Classification in accordance with this International Standard is limited to the range extending from ISO Class 1 through ISO Class 9 ISO 14644-1:1999


CLASSIFICAZIONE SECONDO FEDERAL STANDARD 209E

LIMITE DI CLASSE

0.1 m 0.2 m 0.3 m 0.5 m 5 m CLASSE

Unità di volume Unità di volume Unità di volume Unità di volume Unità di volume SI Inglese m3 ft3 m3 ft3 m3 ft3 m3 ft3 m3 ft3 M1 350 9,91 75,7 2,14 30,9 0,875 10 0,283 M 1,5 1 1240 35,0 265 7,50 106 3,00 35,3 1,00 M 2 3500 99,1 757 21,4 309 8,75 100 2,83 M 2,5 10 12400 350 2650 75 1060 30,0 353 10,0 M 3 35000 991 7570 214 3090 87,5 1000 28,3 M 3,5 100 26500 750 10600 300 3530 100 M 4 75700 2140 30900 875 10000 283 M 4,5 1 000 35300 1000 247 7,0 M 5 100000 2830 618 17,5 M 5,5 10 000 353000 10000 2470 70 M 6 1000000 28300 6180 175 M 6,5 100 000 3530000 100000 24700 700 M 7 10000000 283000 61800 1750


CLASSIFICAZIONE SECONDO ISO 14644-1

Maximum concentration limits (particles/m3 of air) for particles equal to and larger than the considered size shown below (concentration limits are calculated in accordance with equation (1) in 3.2

ISO classification number (N)

0.1 m 0.2 m 0.3 m 0.5 m 1 m 5 m ISO Class 1 10 2 ISO Class 2 100 24 10 4 ISO Class 3 1 000 237 102 35 8 ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83 ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29 ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293 ISO Class 7 352 000 83 200 2 930 ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300 ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000 NOTE Uncertainties related to the measurement process require that concentration data with no more than three significant figures be used in determining the classification level


LIMITI DI CLASSE SECONDO GMP

a riposo in operatività

quantità massima ammissibile di particelle/m3 pari o superiore a CLASSE

0.5 m 5 m 0.5 m 5 m

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 non definita non definita


LIMITI DI CONCENTRAZIONE PARTICELLARE 0,5 m

CLASSE ISO

ISO 14644-1 FS 209E CLASSE FS 209E

1 == == == 2 4 == == 3 35 35,3 1 4 352 353 10 5 3 520 3 530 100 6 35 200 35 300 1 000 7 352 000 353 000 10 000 8 3 520 000 3 530 000 100 000 9 35 200 000 == ==


PROGETTAZIONE DI UNA CLEAN ROOM

PARAMETRI CRITICI• CLASSE DI APPARTENENZA• N° DI RICAMBI / ORA• TIPO DI FLUSSO (UNIDIREZIONALE – NON UNIDIREZIONALE)

• SEPARAZIONE LOCALI• SISTEMA INDIPENDENTE O CENTRALIZZATO• LOCALI DOTATI DI BUSSOLA• SISTEMA DI PRESSIONI DIFFERENZIALI• HR E T ADOTTATE


PRESSIONI A SANDWICH

BUSSOLA IN SOVRAPRESSIONE ARIA ESTERNA ARIA ESPULSA HEPA HEPA HEPA

CORRIDOIO PRECAMERA BOX FILTRO HEPA

+ + + +


PRESSIONI A SANDWICH

BUSSOLA IN DEPRESSIONE ARIA ESTERNA ARIA ESPULSA HEPA HEPA HEPA


+ + + + +


PRESSIONI IN CASCATA

LOCALE IN SOVRAPRESSIONE ARIA ESTERNA ARIA ESPULSA HEPA HEPA HEPA


+ + + + + +


SCHEMA DI FILTRAZIONE CONSIGLIATO

• Prefiltro per aria immessa nel condizionatore• Filtro secondario a protezione del filtro finale• Filtro terminale

PROBLEMI • Difficoltà a rientrare nella classe desiderata• Alta frequenza di cambio filtri finali con costi

inaccettabili


CLASSIFICAZIONE FILTRIsecondo EN 1822

CLASSE DEL FILTRO

EFFICIENZA

%

PENETRAZIONE

% H 10 85 15 H 11 95 5 H 12 99,5 0,5 H 13 99,95 0,05 H 14 99,995 0,005 U 15 99,9995 0,0005 U 16 99,99995 0,00005 U 17 99,999995 0,000005

HEPA High Efficiency Particulate Air H ULPA Ultra Low Penetrations Airfilters U


CLASSIFICAZIONE FILTRIsecondo EUROVENT

CLASSE DEL

FILTRO

SECONDO EUROVENT

EFFICIENZA INIZIALE

Ei %

PENETRAZIONE

P %

EFFICIENZA DI FILTRAZIONE

EU 10 95 Ei < 99.9 5 P > 0.1 AS EU 11 99.9 Ei < 99.97 0.1 P > 0.03 AS EU 12 99.97 Ei < 99.99 0.03 P > 0.01 HEPA EU 13 99.99 Ei < 99.999 0.01 P > 0.001 HEPA EU 14 99.999 Ei 0.001 P HEPA

EFFICIENZA INIZIALE (Ei %) Capacità di ritenzione % di particelle di diametro 0.3 m filtro

pulito PENETRAZIONE (P %) Penetrazione % di particelle di diametro 0.3 m filtro pulito AS Alta efficienza HEPA High Efficiency Particulate Air


SERVIZI AUSILIARI

Entrata e uscita materiali Entrata ed uscita personale

numero di persone procedure di vestizione

abiti in dotazione frequenze di cambio collocazione degli abiti

Spazi tecnici


PARAMETRI DA MONITORARE

• Umidità relativa

• Temperatura

• Pressione differenziale

Misura continua (aggiornamento costante della misura)

Misura frequente (aggiornamento ogni 60 minuti)


QUALIFICHE E TEST

STADIO DI SVILUPPO STATO “OCCUPAZIONALE” TEST

DESIGN QUALIFICATION

Concetti di base Disegni e specifiche

nessuno Non applicabile

INSTALLATION QUALIFICATION

Installazione completata Servizi collegati e

funzionanti

As Built Test di tenuta sui filtri

OPERATIONAL QUALIFICATION

Apparecchiature installate

At Rest Portata aria e ricambi Temperature ed umidità

relativa Classe di contaminazione Tempo di recupero P Carica batterica Smoke test

PERFORMANCE QUALIFICATION

(Processo in funzione) (Personale presente)

Operational Temperature ed umidità relativa

Classe di contaminazione Carica batterica P


OPERATIONAL QUALIFICATION

STADIO DI SVILUPPO

STATO “OCCUPAZIONALE” TEST

Apparecchiature installate At Rest

Portata aria e ricambi Temperature ed umidità

relativa Classe di contaminazione Tempo di recupero P Carica batterica Smoke test


RIQUALIFICA“CONDITION OF CONTINUED COMPLIANCE”

ISO 14644-1

CONTA PARTICELLARE

CLASSE INTERVALLO DI TEMPO MASSIMO ISO 5 6 MESI > ISO 5 12 MESI

TEST ADDIZIONALI

TEST INTERVALLO DI TEMPO MASSIMO VELOCITÁ DELL’ARIA 12 MESI PORTATA DELL’ARIA 12 MESI

PRESSIONE 12 MESI

TEST OPZIONALI

TEST INTERVALLO DI TEMPO MASSIMO TENUTA DEI FILTRI 24 MESI

VISUALIZZAZIONE DEL FLUSSO 24 MESI TEMPO DI RECUPERO 24 MESI


OCCUPANCY STATES

AS BUILT Condition where the installation is complete with all ser-vices connected and functioning but with no production equipment, materials, or personnel present. AT-REST Condition where the installation is complete with equip-ment installed and operanting in a manner agreed upon by the customer and supplier, but with no personnel present OPERATIONAL Condition where the installation is functioning in the speci-fied manner, with the specified number of personnel present and working in the manner agreed upon ISO 14644-1:1999


VERIFICA CLASSE DI CONTAMINAZIONE

Nel protocollo devono essere definiti:

A. il metodo secondo ISO 14644 secondo FS209E

B. lo stato di occupancy as built at rest operational

C. lo strumento D. i parametri adottati


VERIFICA CLASSE DI CONTAMINAZIONESTRUMENTAZIONE

Per determinare la concentrazione della contaminazione particellare aeroportata deve essere utilizzato un contatore ottico di particelle (O.P.C. = Optical Particle Counter) a misura della luce diffusa. Nella scelta del conta particelle si dovrà tener conto di:

sorgente luminosa campo di misura volume di campionamento efficienza di conteggio massima concentrazione di particelle


VERIFICA CLASSE DI CONTAMINAZIONE DEFINIZIONE PARAMETRI DI PROVA

• Determinazione dei punti di campionamento• Minimo volume aria da campionare• Durata delle misure• Quante volte ripetere le misure• Intervallo tra le misure• Dimensioni delle particelle• Limite di accettabilità• Limiti di allerta e azione


VERIFICA CLASSE DI CONTAMINAZIONE REPORT RISULTATI

• Identificazione e posizione della clean room• Identificazione contatore e stato di calibrazione• Rumore di fondo del contatore• Tipo di misura: classificazione o monitoraggio• Classe di contaminazione• Dimensione della(e) particella(e)• Portata d’aria della sonda• Posizione dei punti di campionamento• Dati grezzi


VERIFICA INTEGRITA’ DEI FILTRI

SCOPO: scopo del test è quello di verificare che un sistema di filtri sia installato correttamente e che non si verifichino trafilamenti.

FREQUENZA tutte le volte che si deve avviare una camera bianca in occasione della sostituzione dei filtri METODO: fotometro con areosol contatore di particelle

con certificato di calibrazione valido (< 12 mesi) I due metodi non sono comparabili Il metodo che utilizza il contatore di particelle è meno contaminante

REGISTRAZIONE DATI:

Metodo di test Identificazione strumento e data di calibrazione Classe della camera bianca e condizioni operative Posizione dei punti Dati grezzi


VERIFICA PORTATA ARIA

SCOPO: verificare l’uniformità della velocità e la portata d’aria fornita. La misura della velocità è opzionale in installazione di flussi non unidirezionali. La misura della portata viene effettuata per valutare i ricambi d’aria.

METODO: Misura a valle dei filtri terminali

Misura nei canali di mandata STRUMENTO: anemometri o a filo caldo o a ventolina

con certificato di calibrazione valido (< 12 mesi) REGISTRAZIONE DATI:

Identificazione operatore Identificazione strumento e data di calibrazione Tipo di test e condizioni Posizione dei punti Dati grezzi


VERIFICA TEMPERATURA

SCOPO: scopo del test è quello di verificare la capacità del sistema di mantenere la temperatura entro limiti definiti

METODO: Generale (1 solo punto di misura)

Globale (per aree con requisiti ristretti, almeno 3 punti di misura) STRUMENTO: Termometri Termistori


Identificazione operatore Identificazione strumento e data di calibrazione Tipo di test e condizioni Valore da mantenere Posizione dei punti Dati grezzi


VERIFICA UMIDITA’

SCOPO: scopo del test è quello di verificare la capacità del sistema di condizionamento di mantenere il livello dell’umidità entro limiti definiti, espressa come umidità relativa o punto di rugiada

METODO: almeno un punto di misura per area

La misura dovrà essere effettuata per almeno un’ora e per ciascun punto la misura dovrà essere letta e registrata almeno ogni 6 minuti

STRUMENTO: Sensore del punto di rugiada Condensatore con sottile strato dielettrico sensibile all’umidità




VERIFICA PRESSIONI DIFFERENZIALI

SCOPO: scopo del test è quello di verificare la capacità del sistema di mantenere una determinata differenza di pressione tra gli ambienti

STRUMENTO: micromanometro elettronico manometro inclinato sonda per la misura della differenza di pressione




RECOVERY TESTSCOPO: verificare la capacità di una camera bianca ad eliminare le particelle aerotrasportate. DEFINIZIONE Viene misurato come

cambiamento percentuale di concentrazione delle particelle tempo di recupero 100:1 (tempo richiesto per diminuire di un fattore 100 il livello di concentrazione iniziale di particelle Deve essere eseguito in condizioni “as built” o “at rest”

METODO: misurazione diretta del tempo di recupero valutazione della capacità di recupero STRUMENTI: Contatore di particelle Generatore di aerosol


Identificazione dell’operatore Identificazione strumenti e data di calibrazione Classe della camera bianca e condizioni operative Posizione dei punti Dati grezzi


SMOKE TESTVISUALIZZAZIONE DI FLUSSO

SCOPO: scopo del test è quello di verificare le caratteristiche spaziali e temporali del flusso

METODO: Iniezione di un tracciante Viene generato un fumo atossico che permette di visualizzare i flussi

dell’aria Devono essere evidenziate eventuali flussi secondari o stagnanti Il test può essere supportato da documentazione fotografica o filmata REGISTRAZIONE DATI:

Identificazione operatore Identificazione strumento e data di calibrazione Tipo di test e metodo di visualizzazione Posizione dei punti Dati e immagini grezzi


CONTROLLI MICROBIOLOGICI

• Verifica della contaminazione dell’aria immessa

• Verifica della contaminazione delle superfici


MANUTENZIONE

PROGRAMMA

• Specificare azioni da seguire quando si raggiungono o si superano i limiti dei parametri critici

• Definire gli aggiustamenti permessi• Definire i metodi per gli aggiustamenti permessi• Definire i metodi di verifica e calibrazione• Definire le caratteristiche delle parti di ricambio• Predisporre procedure di pulizia a seguito della

manutenzione• Definire le azioni, le procedure e test da eseguire dopo la

manutenzione


MANUTENZIONE

REGISTRAZIONE MANUTENZIONE

• Intervento eseguito• Data intervento• Identificazione del personale• Valori dei parametri interessati prima e dopo

l’intervento• Lista parti di ricambio utilizzate


MANUTENZIONE

CAMBIO FILTRI TERMINALI

Parametri da verificare dopo la sostituzione:

Integrità filtri

Portata

Classificazione del locale


PERSONALE• Formazione• Abbigliamento

Deve essere definito– Materiale che lo compone– Frequenza di riutilizzo– Conservazione– Sostituzione– Modalità di vestizione

• Accesso alla cleanroom – Vietato introdurre oggetti personali– Cura dell’igiene– Verifica dell’abbigliamento– Divieto d’uso di cosmetici– Divieto d’uso di gioielli:orecchini, anelli– Vietato introdurre alimenti e bevande– Utilizzo di DPI


MATERIALI

• Pulizia e decontaminazione macchinari e materiali prima dell’introduzione nella cleanroom

• Compatibilità dei materiali con la cleanroom

• Ingresso dei materiali nella cleanroom• Stoccaggio dei materiali all’interno della

cleanroom

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