LA GENETICA NELLE MALATTIE DELLE ALTE VIE AEREE

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  • VINCENZO NERILA GENETICA NELLE MALATTIE DELLE ALTE VIE AEREENome Relatore

  • La geneticaLa genetica umana studia la nostra fisiologia e leredit delle informazioni, spaziando dalla scienza di laboratorio, alla diagnosi clinica nella pratica medica.

    Gran parte dei medici-scienziati sono attualmente in parte genetisti, da quando la genetica e la genomica sono divenute importanti settori di ricerca in tutti i campi della medicina.

    I genetisti umani analizzano lo spettro delle patologie tra le etnie (genetica di popolazione), la sequenza di acido desossiribonucleico (DNA) che, lungo 3,2 milioni di lettere, costituisce lenciclopedia dei nostri apparati (genetica molecolare), linsieme del DNA nelle nostre 23 coppie di cromosomi (citogenetica) e se un aspetto anomalo o una patologia di un paziente sia espressione di unalterazione di un gene o di un segmento di cromosoma (genetica clinica).

  • Note di Epidemiologia

    Prevalenza Adulti: circa il 20% della popolazione adulta presenta una perdita superiore o uguale a 25 db nellorecchio migliore sulle frequenze di 0,5-1- 2-4 KHz. (Davis, 1995)Prevalenza nei bambini: viene stimata intorno a 1.33 su 1000 nascite per bambini nati dal 1985 al 90. (Fortnum 1996)Le forme congenite sono pari a 1,12 su 1000 nascite con la prevalenza che coincide con lincidenza. Il 60% delle forme congenite genetico ( Miorin 2000)

  • Note di epidemiologiaLe ipoacusie interessano circa il 4% della popolazione di et inferiore ai 45 anni e comprendono un vasto spettro di manifestazioni cliniche. Nei paesi sviluppati, almeno il 60-70% dei casi di ipoacusia dovuto a cause genetiche mentre la rimanente parte dovuta a cause di natura ambientale quali infezioni durante la gravidanza, traumi, farmaci, etc. ( Gasparini et al.Linee Guida SIGU 2004 )

  • Quali sono le cause della sordit?

    Fattori Ambientali 30%

    Fattori genetici 60-70%

    La sordit pu essere l'unico sintomo presente in tal caso si definisce come non sindromica e rappresenta il 70% delle forme di sordit.

    La sordit che si accompagna ad altri segni e sintomi (forme sindromiche) rappresenta circa il 30 % delle forme di ipoacusia ad ereditariet mendeliana o mitocondriale.Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport, sindr. di Norrie, la sindr. di Waardenburg, la sind. di Usher e la sind. di Pendred, oltre ad altre meno frequenti. ( SIGU 2004 )

  • Fattori ambientali

    prenatali: virus,microbi,parassiti,sostanze,ototossiche. perinatali: anossia,eriroblastosi, postnatali: meningoencefalite,parotite epidemica, morbillo,herpes zoster,sostanze otototossiche, traumi. Maurizi 1997

  • Fattori Genetici

    Mendeliano (mutazione di singoli geni):- autosomiche recessive (75%) (1/4 dei figli verranno affetti)- autosomiche dominanti (20%) (in media la met dei figli, indipendentemente dal sesso, avr la sordit)- legata al cromosoma X (5%). (viene trasmessa dalla madre portatrice ai figli maschi). Cromosomico (numero e struttura dei cromosomi)Dismorfismi di padiglioni auricolari, spesso associati a malformazioni dellorecchio interno.Es. Trisomia 21, 18, 13, Turner, Klinefelter.

    Mitocondriale ( 1%) (Gasperini et al da ORL Dica 33 2006)

  • MitocondrialiGeneticheAmbientaliCromosomiche

  • I geni o le regioni cromosomiche (loci) associate alle varie forme di sordit genetica non sindromica sono indicati con la sigla DFN, dall'inglese DeaFNess (sordit): DFNA per le forme ad eredit autosomica dominante (19 loci identificati fino al 1998) DFNB per le forme ad eredit autosomica recessiva (21 loci identificati fino al 1998) DFN per le forme ad eredit recessiva legata al cromosoma X. (4 loci identificati fino al 1998)

    La sigla seguita da un numero che indica l'ordine cronologico con cui i geni o le regioni cromosomiche sono stati identificati.

  • By Patick J. Villems 2000. The New England Journal of Medicine 342: 1101-1109

  • Sordit mendelianeLalbero genealogico pu definire il modello di eredit

    Una sordit che si trasmette in maniera verticale dai nonni ai figli, ai nipoti, suggerisce una origine AUTOSOMICA DOMINANTE.Le sordit presenti solo tra fratelli, sorelle, o in uno o pi figli di genitori consanguinei, suggeriscono una eredit di tipo AUTOSOMICO RECESSIVO. La sordit che si trasmette per pi generazioni colpendo solo i maschi, unita tra loro da consanguineit attraverso femmine portatrici, e che non viene trasmessa da padre ammalato in figlio maschio, probabilmente dovuta a mutazione RECESSIVA legata al cromosoma X.

  • AUTOSOMICO DOMINANTE sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene perch si determini un disordine autosomico dominante. Si determina una trasmissione verticale. In genere sono valide le seguenti regole:una persona affetta ha un genitore affetto. Una persona malata e una persona sana avranno, in media, un egual numero di figli malati o sani. I figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani. Maschi e femmine hanno la stessa probabilit di essere affetti. Il rischio dellevento tra i figli di una persona affetta del50%.

  • AUTOSOMICO DOMINANTERappresentano circa il 20% delle ipoacusie non sindromiche.19 loci identificati. eterogeneit delle manifestazioni cliniche per gravit, epoca di insorgenza.

  • AUTOSOMICO RECESSIVOIn genere sono valide le seguenti regole dellereditariet:genitori sani hanno un figlio affetto, entrambi i genitori sono eterozigoti e, in media, 1/4 dei loro figli sar affetto, 1/2 sar eterozigote e 1/4 sar sano. Tutti i figli di un soggetto affetto e di un soggetto genotipicamente normale saranno eterozigoti fenotipicamente normali. In media, la met dei figli di un soggetto affetto e di un eterozigote sar affetto e 1/2 sar eterozigote. Tutti i figli di due persone affette saranno affetti. Maschi e femmine hanno la stessa probabilit di essere affetti. Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali, ma portatori del carattere. Se la malattia causata da un deficit di una proteina specifica (p.es., un enzima), il portatore sano ha di solito una quota ridotta di quella proteina. Se la mutazione nota, le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali.

    Una persona deve avere due copie di un allele anomalo per sviluppare un disordine autosomico recessivo.

  • AUTOSOMICO RECESSIVOIl paziente affetto ha genitori saniHanno esordio precoce e congenitoGene GJB (Cx26) sul locus DFNB1 del cromosoma 13 (connessina 26): responsabile del 50% delle ipoacusie autosomiche recessive.

  • X-linked dominante

    In genere sono valide le seguenti regole dellereditariet:I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie, ma non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a maschio). Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 1/2 dei loro figli, a prescindere dal sesso. Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli. Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi presenter il disordine a meno che esso sia letale nei maschi.

  • X-linked recessivo

    In genere sono valide le seguenti regole dellereditariet:Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile. Se il carattere trasmesso dalla madre eterozigote, questa di solito fenotipicamente normale. Il carattere pu rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto. Un maschio malato non trasmetter mai il carattere ai figli maschi. Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici. La donna portatrice trasmetter il carattere a 1/ 2 dei suoi figli maschi. Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenter il carattere, ma 1/2 sar portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal padre, come nel daltonismo).

  • X-linhked

    Rappresentano circa l 1% delle ipoacusie non sindromiche. Generalmente presente nelle famiglie in cui sono presenti due o pi fratelli maschi con ipoacusia.

  • CROMOSOMICHE

    Sindrome di Down: ipoacusia nel 60-80% dei casi.Trisomia 18: ipoacusia nel 17% dei casi. Trisomia 13: ipoacusia nel 22% dei casi.Trisomia 8: rara.Sindrome di Turner: 50% dei casi. Tetrasomia 12: ~100%. Delezione 18q. Sindrome velocardio-facciale (Di George).

  • Ipoacusie a trasmissione multifattoriale o poligenica

    Laffezione determinata dagli effetti di varie anomalie genetiche minori e di fattori ambientali non genetici. La trasmissione difficile da verificare: - Es. Sindrome di Di George, di Cornelia de Lange, di Klippel-Feil, etc.-

  • Entrambi i genitori hanno sordit autosomica recessiva dovuta a geni diversiUna persona con sordit autosomica recessiva aa in un gene, sposa unaltra persona con sordit autosomica recessiva in un altro gene bb. Tutti i figli saranno portatori sani per due geni diversi.

  • Entrambi i genitori hanno sordit autosomica recessiva dovuta a geni uguali Una persona con sordit autosomica recessiva aa in un gene, sposa unaltra persona con sordit autosomica recessiva nello stesso gene aa. Tutti i figli saranno non udenti