La Fisica Nucleare per la Medicina: una nuova frontiera...

La Fisica Nucleare per la Medicina: una nuovafrontiera per la cura deitumori

G. BattistoniIstituto Nazionale di Fisica NucleareSezione di Milano

G. Battistoni 2Bergamo Scienze 9/10/2008

Fisica e MedicinaL’interazione fra fisica e medicina si è dimostrata particolarmentefeconda fin dagli albori della fisica subatomica, rafforzandosi poi man mano che progredivano la fisica del nucleo e delle particelle elementari.

Al dialogo fra queste discipline si deve l’impiego di indispensabilistrumenti di diagnosi e di cura, quali i raggi X, la risonanza magnetica e molti altri, fino alle più moderne strategie per combattere i tumori.

La collaborazione fra fisica e medicina è tuttora di grande impattonon solo sulla società in genere ma anche sullo sviluppo di alcunisettori industriali.


Un po’ di storia:la scoperta dei “raggi X” è in genere considerata l’inizio del contributodella fisica moderna alla medicina

l’8 novembre 1895, il fisico tedesco Wilhelm Conrad Röntgen, durantedegli esperimenti con l’elettricità, scopre la radiazione elettromagneticameglio nota come raggi X. Premio Nobel 1901


Fisica+Calcolo+Trattamento Immagini: la “Tomografia Computerizzata”

Premio Nobel 1979 al fisico Cormacke ad Hounsfield, ingegnere.


Utilizzo delle proprieta’ magnetiche deinuclei atomici: la “Risonanza MagneticaNucleare”

Scoperta indipendentemente nel 1946dai fisici Felix Bloch ed Edward Purcell, per cui ricevettero il Premio Nobel per la fisica nel 1952, tra il 1950 e il 1970 venne utilizzata primariamentenell'analisi della chimica molecolare e della struttura dei materiali.

Nel 1971 Raymond Vahan Damadiandescrive come tumori e tessuti sani sicomportino in maniera differenteall'RMN.


L’utilizzo dell’antimateria: la “PET”L’annichilazione

elettrone-antielettrone (positrone)


Fisica nucleare e delle particellesubatomiche

Studio dei costituenti ultimi della materia e delle forze fondamentaliche agiscono fra loro


Quando le particelle attraversano la materia: le radiazioni ionizzanti

p

Quando una particellaelettricamante carica passa in prossimita’ di un atomo, cede a questo parte della sua energia. L’atomo può quindi essere“ionizzato” : almeno un elettroneviene espulso dall’atomo

e-


le radiazioni ionizzanti in natura

materialiradioattivi

i raggi cosmici...


L’effetto biologico delle radiazioniionizzanti

Quando una cellula viene irradiata gli atomi delle molecole che la compongono vengono “ionizzati”.

Se in seguito a questo il DNA viene danneggiato, anche la cellula subisce un danno.

Esiste una certa capacità di autoripararsi, ma a volte il danno può essere così grave da portare alla morte cellulare...


SECONDO > MINUTI-ORE > GIORNI > SETTIMANE > MESI > ANNO > GENERAZIONI

Effettiereditari

Tumore

Effettitardivi

Effettievolutivi

Effetti acutiSindrome da radiazione

Mortecellulare

MutazioniGenetiche(al DNA)

Danno al DNA

Riparazione Enzimatica del danno al DNA

Ricombinazionedelle specieioniche

IonizzazioneFormazionedi radicali

Eccitazioniatomiche emolecolari

calore

Irradadiazionedelle cellula

cellule germinali

cellule somatiche

trasformazionioncogeniche


Esempio di danni al DNA e di “aberrazione” dei cromosomi

Singolarottura del filamento

Doppiarottura del filamento


Come sfruttare vantaggiosamentel’effetto biologico delle radiazioniionizzanti?

Indirizzando le radiazioni ionizzanti su cellule tumorali possiamoprovocarne la morte e impedire la loro riproduzione

La Radioterapia


La Radioterapia

La metà circa dei tumori sono trattati con radioterapia con quanti XIn Italia circa 120000 pazienti all’anno

Circa il 40% di questi dopo 5 anni dal trattamento non mostrano più sintomi

Normalmente la radioterapia si effetta con elettroni o “quanti (raggi) X”prodotti da elettroni. Gli elettroni vengono portati all’energia necessariamediante una macchina acceleratrice: acceleratore lineare (LINAC) di elettroni


Produzione dei “quanti” X

MeV? Cosa significa????


Come è fatto un acceleratore lineare di elettroni per radioterapia


Terapia conformazionale


Gli acceleratori di particelle sono strumentiinventati per la ricerca in fisica nucleare

La loro applicazione in medicina è uno degli esempi di ricaduta direttadell’attività di ricerca in campo sociale


Strategie della radioterapia

Dose: è l’energia media cedutadalle radiazioni ionizzantiin una data unità di massa

Si misura in Gray (Gy)1 Gy= 1J/1Kg

(fonte: Prof. U.Amaldi)


Uso di fasci multipli (diverse direzioni)

Anche:Modulazione delle intensità


Esempi di soluzioni diverse adottate dai radioterapisti

Possiamo pensare altre soluzioni per fare meno danno possibile ai tessuti sanie agli organi a rischio?



e se usassimo particelle pesanti al posto degli elettroni e dei fotoni ?


Gli “adroni”. Cosa sono?


Una terapia radiante con adroni:adroterapia

Robert Wilsonproposta del 1946


Si può andare meglio in profondità

muovendo il fascio in X,Y e variandone l’energia (profondità raggiunta)

tutto il bersaglio puo’ essere efficacementeirradiato



Riconsideriamo un esempioprecedente

la terapia con adroni risulta indicata per circa il 15% dei tumori oggi trattaticon raggi X ma è piu’ costosa

circa 20,000 Euro/trattamento conto i 6000-7000 della radioterapia X piu’ sofisticata(fonte: Prof. U.Amaldi)


Per quali tumori è indicatal’adroterapia?

Poter concentrare la dose è importante soprattutto neicasi in cui il tumore sia localizzato presso organi vitaliche non devono essere irradiatiInizialmente indicata per tumori nella base cranica, fondodell’occhio e lungo la colonna vertebraleSuccessivamente: tumori della prostata, del fegato, dell’apparato gastroenterico, del polmoneTumori pediatrici


Gli acceleratori per i protoni

gli adroni carichi sono piu’ difficili da accelerare rispetto aglielettroni perchè sono migliaia di volte più pesanti!

Occorre formare dei “fasci” di particelle costituiti da decine di miliardidi particelle al secondo

Con appositi magneti montati su teste rotanti (molti metri di diametro)tali fasci possono essere diretti sul paziente in posizione opportuna.


il “Ciclotrone”E. Lawrence


Prodotto industriale

Leader del mercato modiale:IBA (Belgio)


I centri in operazione oggi nel mondo

Terapia con protoni

26 Centri (6 in USA, 5 in Giappone, 3 in Russia, 2 in Francia e Svizzera, 1 in Cina, Germania, Svezia, Inghilterra, Sud Africa, Canada, Sud Corea)

Anche 1 in Italia! (vedi dopo)

Molti di questi non sono centri clinici specializzati, ma operano all’internodi Laboratori di Ricerca in Fisica Nucleare

All’inizio del 2008 sono stati trattati con protoni. in tutto il mondo, circa 50000 pazienti

http://ptcog.web.psi.ch/


Adroterapia sperimentale in Italia:l’INFN e il progetto Catana

Cosa e’ l’INFN?L'Istituto Nazionale di Fisica Nucleare è un Ente Pubblico di Ricerca fondato nel 1951. È uno dei più prestigiosi ed importanti Istituti di ricerca italiani ed i suoi compiti istituzionali sono la conduzione, il finanziamento ed il coordinamento della ricerca fondamentale nei campi della fisica nucleare, subnucleare ed astroparticellare.

Da oltre 15 anni si occupa di ricerca e sviluppo tecnologico connesso all’adroterapia in collaborazione anche con CERN e altri laboratori nel mondoIniziatore principale: Prof. Ugo Amaldi, presidente della fondazione TERA

http://www.infn.it


I Laboratori del Sud dell’INFN e ilCiclotrone Superconduttore

Costruito all’INFN di Milanoa partire dalla secondameta’ degli anni ’80

Macchina concepita e costruita per la ricerca infisca del nucleo

Idea: usarlo anche peradroterapia: il progetto CATANA


Il Ciclotrone Superconduttoredurante la sua costruzione a Milano

(Progetto guidato da F.Resmini)


Gli acceleratori dei Laboratoridel Sud dell’INFN

adroterapia con protoni

per i tumori oculari

CATANA ai LNS dell’INFN

http://www.lns.infn.it/CATANA/CATANA/

Centro di Adro Terapia e Applicazioni Nucleari Avanzate

Si ringrazia G.Cuttone per le informazioni aggiornate


I tumori dell’occhio...Melanoma UvealeMelanoma CongiuntivaleCarcinoma della palpebraPapilloma congiuntivale

Protoni di energiaintorno a 60 MeV


168 pazienti curatidal 2002 a maggio 2008età media 48 anni (da 14 a 81)98% sopravvivenza95% riduzione o rimozione tumoreo cessazione del suo sviluppo (18%)


L’adroterapia con nuclei atomiciinvece che con protoni

la capacità di ionizzare aumenta in proporzione al quadrato della carica elettrica! (la carica elettrica è data dal numero di protoni)Un nucleo composto, essendo piu’ pesanto di un protone, devia piu’difficilmente dalla traiettoria lineare ideale

Nucleo atomico: aggregato di adroni (protoni e neutroni)

Si usa il termine ione al posto di nucleo (atomo privato dei suoi elettroni)


Non e’ conveniente utilizzare ioni piu’ pesanti del Carbonio: producono troppiframmenti nucleari che vanno piu’ lontano di quello che serve

Ione (nucleo di Carbonio): 6 protoni + 6 neutroni

A causa della maggior efficacia radiobiologica, è meno probabile la capacità dellacellula irradiata di autoripararsi: mediamente potrebbero bastare 8-10 sedute di radioterapia contro le 20-30 della terapia con raggi X o con protoni


Terapia con “scansione attiva”

Magneti di Scansione

Sincrotrone Linac

Sorgente di IoniCarbonio

Sorgente di Protoni

Sistemi di controllodel fascio


Centri che operano con ioniFino ad oggi:

GSI di Darmstadt, Germania, centro di ricerca per fisica nucleare)

HIMAC, Chiba, in Giappone, centro di ricerca di scienzeradiologiche

~4500 pazienti trattati all’inizio del 2008i risultati di HIMAC hanno dimostrato la maggior efficaciaterapeutica degli ioni anche nel trattamento di tumori a grandediffusione


Valutazione dell’AIRO (2004)Dei 120000 paziente trattati con raggi X, circa 1000 dovrebbero essere trattati con protoni, 13000 avrebbero profitto dalla terapia con protoni, circa 3600 avrebberorisultati maggiori dalla terapia con ioni carbonio

Per lo piùnel caso di tumori“radio-resistenti”

Studi confermatiin Austria, Franciae Germania:

ioni: 3% dei pazientiprotoni: 12%


Accelerare i nuclei: il sincrotrone


Un problema di dimensioni...

SINCROTRONI PER IONI

SINCROTRONI PER PROTONICICLOTRONI


Il futuro dell’adroterapia in Italia: il CNAO

Creato dal Ministero della Salute al principio del 2001.Consiglio di amministrazione insediato il 21 Nov. 2001 per costruire un Centrocon 2 priincipali finalità:

curare pazienti per mezzo dell’adroterapia con protoni e ioni carbonio

essere allo stesso tempo un centro di ricercaclinica e radiobiologica

http://www.cnao.it

Si ringrazia S.Rossi per le informazioni aggiornate


Fondatori:Fondatori:

Fondazione Policlinico Ospedale Maggiore Fondazione Policlinico Ospedale Maggiore -- MilanoMilanoFondazioneFondazione IstitutoIstituto NeurologicoNeurologico C. C. BestaBesta -- MilanoMilanoFondazioneFondazione IstitutoIstituto NazionaleNazionale deidei TumoriTumori -- MilanoMilanoIstitutoIstituto EuropeoEuropeo didi OncologiaOncologia -- MilanoMilanoFondazioneFondazione PoliclinicoPoliclinico San San MatteoMatteo -- PaviaPaviaFondazioneFondazione TERA TERA -- NovaraNovara

Partecipanti Istituzionali:Partecipanti Istituzionali:

IstitutoIstituto NazionaleNazionale didi FisicaFisica NucleareNucleareUniversitUniversitàà di Milanodi MilanoPolitecnico di MilanoPolitecnico di MilanoUniversitUniversitàà di Paviadi PaviaComune di PaviaComune di Pavia

Partecipanti:Partecipanti:

FondazioneFondazione CariploCariplo

Altri Istituti collaboranti (nazionali ed Altri Istituti collaboranti (nazionali ed internazionali:internazionali:

UniversitUniversitàà didi TorinoTorino

CERNCERNGSI (Germania) GSI (Germania) LPSC (Francia)LPSC (Francia)NIRS (Giappone)NIRS (Giappone)


Edificio Alta Tecnologia

Consegnato a fine 2006Edificio Ospedaliero

Completato meta’ 2007


Il sito del CNAO nel Giugno2005

(inizio dei lavori sul terreno il 5 Marzo 2005)

G. Battistoni 53Bergamo Scienze 9/10/200830 September 200853

Centrale elettrica

Edificio del Sincrotrone

Edificio Ospitaliero

Ingresso Principale

Area di espansione

Area per futuri edifici per ricerca

30 Settembre 2008


LL’’ AcceleratoreAcceleratore del CNAOdel CNAO

linee Alta Energia

Linac

Sale di trattamento

SINCROTRONE

Sorgenti


Magneti curvanti

Magneti Focheggianti

Cavita’ Radio Frequenza

SorgentiLinea bassa

energia

Lo stato dell’acceleratore


La La fasefase operativaoperativa

A regine il CNAO programma 20000 sessioni di trattamentoall’anno: corrisponde a circa 3000-5000 pazienti/anno

Il CNAO è connesso alla Rete Sanitaria Italiana

Esiste un preciso protocollo sanitario per la selezione deipazienti (che manterranno il legame con l’ospedaled’origine)

A partire dal CNAO si stabilirà la Rete Italiana per l’Adroterapia


I nuovi centri che entreranno in funzione

2011pTaiwan Chang Gung Memorial Hospital*

2012p, ion GermanyPTZ, Kiel

2010pUSA Northern Illinois PT Res.Institute, W. Chicago, IL

2010p, ion GermanyPTC, Marburg2010pFranceCPO, Orsay2009pGermanyWPE, Essen

?pGermanyRPTC, Koeln?pSouth Africa iThemba Labs

2008 2009p, C-ionGermanyHeidelberg

2009p, C-ion ItalyCNAO, Pavia2011?pItalyTrento

2013p, C-ion AustriaMed-AUSTRON,Wiener Neustadt

2010pUSAUPenn

2008/ 2009pSwitzerlandPSI, Villigen

2008?pGermanyRPTC, Munich


L’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare e altri filonidi ricerca di interesse medicoNuovi sistemi di accelerazione di particelle per adroterapia(combinazione ciclotrone+linac...)La “Terapia mediante Cattura dei Neutroni sul Boro” (BNCT)Produzione di nuovi radioisotopi di interesse medicoSistemi di calcolo avanzato (piani di terapia e trattamentoimmagini)Calcolo “distribuito” per applicazioni mediche (GRID)Nuovi sistemi di accelerazione per elettroni e produzione di innovativi sistemi diagnostici a raggi X e “luce di sincrotrone”(per migliorare qualità di immagine e ridurre la dose in mammografia, angiografia...)Sviluppi della PET (fotorivelatori innovativi, rivelatori e software per monitoraggio adroterapia ”in-vivo”)


La cattura di neutroni sul Boro (BNCT)

Iniettando una molecola contenente Boro si aumentadi molto la probablita’ di catturare neutroni: i frammentinucleari risultanti hanno un’elevata efficacia biologica


Il trattamento extra-corporeo del tumore del fegato

Il fegato estratto dal paziente vienetrattato con neutroni in un reattore nuclearee poi re-impiantato


Sorgenti di Luce di Sincrotrone

Conventional digital mammography SR mammography


Differenze dovute all’energia

19 keV 29 keV

Topo: passando da 15 keV a 33 keV

Possibilità di “sintonizzare” i raggi X


Monitoraggio dell’Adroterapia con la PET

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