La fase avanzata: La fase avanzata: complicanze e terapiecomplicanze e terapie

Massimo CincottaMassimo CincottaU.O. di Neurologia – Azienda Sanitaria di FirenzeU.O. di Neurologia – Azienda Sanitaria di Firenze

Associazione Medici ScandicciAssociazione Medici ScandicciConvegno ScientificoConvegno Scientifico

MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI:MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI:DISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI COGNITIVIDISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI COGNITIVI

Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio Aula Muntoni, 28 marzo 2009Aula Muntoni, 28 marzo 2009

IntroduzioneIntroduzione

Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson:

denervazione dopaminergica denervazione dopaminergica striatale e disturbi motori striatale e disturbi motori cardinalicardinali

impatto della terapia impatto della terapia

sintomatica con sintomatica con levodopalevodopa

IntroduzioneIntroduzione

via nigro-striatale

Sono presenti in circa:Sono presenti in circa: il 50 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 5 anni il 50 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 5 anni

(Poewe et al., 1988; Rascol et al, 2000)(Poewe et al., 1988; Rascol et al, 2000) il 70 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 9 anni il 70 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 9 anni

(Ahlskog and Muenter, 2001)(Ahlskog and Muenter, 2001) la totalità dei pazienti con malattia ad esordio giovanile la totalità dei pazienti con malattia ad esordio giovanile

(Golbe, 1991)(Golbe, 1991)

Sono correlate alla dose di levodopa e, in pazienti con malattia ad Sono correlate alla dose di levodopa e, in pazienti con malattia ad esordio recente, dopo soli 9 mesi di terapia alla posologia di 200 esordio recente, dopo soli 9 mesi di terapia alla posologia di 200 mg x 3/die sono state riscontrate nel 16-20 % dei casi mg x 3/die sono state riscontrate nel 16-20 % dei casi (ELLDOPA (ELLDOPA

study, 2004)study, 2004)

Fluttuazioni motorie e discinesieFluttuazioni motorie e discinesie

Fluttuazioni motorie:Fluttuazioni motorie: wearing offwearing off fenomeno fenomeno on-offon-off risposte risposte delayed ‘on’delayed ‘on’ e e no ‘on’no ‘on’

Discinesie:Discinesie: di picco-dose (della fase di picco-dose (della fase ‘on’‘on’)) difasichedifasiche distonia della fase ‘off’distonia della fase ‘off’

Complicanze motorie associate Complicanze motorie associate alla terapia con levodopa alla terapia con levodopa

(da Obeso et al, (da Obeso et al, Trends NeurosciTrends Neurosci 2000) 2000)

TempoTempo

DiscinesieDiscinesie Blocchi motoriBlocchi motori

Con

cen

traz

ion

e le

vodo

paC

once

ntr

azio

ne

levo

dopa

Restringimento progressivo della finestra Restringimento progressivo della finestra terapeutica per la somministrazione orale di levodopaterapeutica per la somministrazione orale di levodopa

Disturbi motori che non rispondono Disturbi motori che non rispondono alla terapia dopaminergicaalla terapia dopaminergica

FreezingFreezing della marcia della marcia e disturbi assiali in generee disturbi assiali in genere

Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

Disturbi che precedono le manifestazioni motorie della Disturbi che precedono le manifestazioni motorie della malattia di Parkinson (livello di evidenza elevato):malattia di Parkinson (livello di evidenza elevato):

stipsistipsi

deficit olfattivodeficit olfattivo

disturbi comportamentali nel sonno REMdisturbi comportamentali nel sonno REM

depressionedepressione

Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

Caratteristiche inusuali nel decorso clinico precoce:Caratteristiche inusuali nel decorso clinico precoce:

• instabilità posturale entro 3 anni dall’esordioinstabilità posturale entro 3 anni dall’esordio

• fenomeni di fenomeni di freezingfreezing entro 3 anni dall’esordio entro 3 anni dall’esordio

• allucinazioni non correlabili alla terapia entro 3 anni dall’esordioallucinazioni non correlabili alla terapia entro 3 anni dall’esordio

• decadimento cognitivo entro un anno dall’esordiodecadimento cognitivo entro un anno dall’esordio

Paralisi sopranucleare dello sguardo Paralisi sopranucleare dello sguardo

Grave disautonomia non correlabile alla terapia Grave disautonomia non correlabile alla terapia

Presenza di possibili cause di parkinsonismo (quali lesioni cerebrali focali in sede Presenza di possibili cause di parkinsonismo (quali lesioni cerebrali focali in sede congrua con il quadro clinico, uso di neurolettici)congrua con il quadro clinico, uso di neurolettici)

Manifestazioni cliniche suggestive di una diagnosi Manifestazioni cliniche suggestive di una diagnosi alternativa a quella di MP idiopatica (sintomi “atipici”)alternativa a quella di MP idiopatica (sintomi “atipici”)

Gelb et al., Arch Neurol 1999Gelb et al., Arch Neurol 1999

Evoluzione clinica della malattia di ParkinsonEvoluzione clinica della malattia di Parkinson

Fluttuazioni motorie:Fluttuazioni motorie: wearing offwearing off fenomeno fenomeno on-offon-off risposte risposte delayed ‘on’delayed ‘on’ e e no ‘on’no ‘on’

Discinesie:Discinesie: di picco-dose (della fase di picco-dose (della fase ‘on’‘on’)) difasichedifasiche distonia della fase ‘off’distonia della fase ‘off’

Complicanze motorie associate Complicanze motorie associate alla terapia con levodopa alla terapia con levodopa

(da Obeso et al, (da Obeso et al, Trends NeurosciTrends Neurosci 2000) 2000)

Costi delle terapie Costi delle terapie Categoria Farmaco Posologia

giornalieraCosto mensile (Euro)

Levodopa/Carbidopa 1000/100 mg 16

Levodopa/Carbidopa 1000/250 mg 30

Levodopa/Benserazide 1000/250 mg 51

Levodopa/Carbidopa a Rilascio Modificato 1000/250 mg 55

Levodopa/Benserazide a Rilascio Modificato 1000/250 mg 56

Melevodopa/Carbidopa 1000/100 mg 73

Selegilina 10 mg 23

Selegilina orodispersibile 1,25 mg 41

Rasagilina 1 mg 145

Tolcapone 3 cp 100 mg 149

Entacapone 5 cp 200 mg 174

Pergolide 3 mg 82

Cabergolina 6 mg 175

Pramipexolo 3,15 mg 293

Ropinirolo 24 mg 323

Dopaminoagonisti per infusione continua Apomorfina s.c. infusione continua 80 mg 624

Levodopa per infusione continua Duodopa infusione duodenale 2000 mg 5080

Stimolazione cerebrale profonda: dopo 7 anni il costo è < a quello della terapia farmacologica (Anheim et al., 2007)

Levodopa per os

Inibitori MAO B

Entacapone

Dopaminoagonisti per os

‘… there remain two areas of controversy: (1) whether levodopa is toxic, and (2) whether levodopa directly causes motor complications.

Levodopa is toxic to cultured dopamine neurons, and this may be a problem in PD where there is evidence of oxidative stress in the nigra. However, there is little firm evidence to suggest that levodopa is toxic in vivo or in PD. Clinical trials have not clarified this situation.

Levodopa is also associated with motor complications. Increasing evidence suggests that they are related, at least in part, to the short half-life of the drug (and its potential to induce pulsatile stimulation of dopamine receptors) rather than to specific properties of the molecule.

Treatment strategies that provide more continuous stimulation of dopamine receptors provide reduced motor complications in MPTP monkeys and PD patients. These studies raise the possibility that more continuous and physiological delivery of levodopa might reduce the risk of motor complications.’

‘… there remain two areas of controversy: (1) whether levodopa is toxic, and (2) whether levodopa directly causes motor complications.

Levodopa is toxic to cultured dopamine neurons, and this may be a problem in PD where there is evidence of oxidative stress in the nigra. However, there is little firm evidence to suggest that levodopa is toxic in vivo or in PD. Clinical trials have not clarified this situation.

Levodopa is also associated with motor complications. Increasing evidence suggests that they are related, at least in part, to the short half-life of the drug (and its potential to induce pulsatile stimulation of dopamine receptors) rather than to specific properties of the molecule.

Treatment strategies that provide more continuous stimulation of dopamine receptors provide reduced motor complications in MPTP monkeys and PD patients. These studies raise the possibility that more continuous and physiological delivery of levodopa might reduce the risk of motor complications.’

Modello dei circuiti neuronali dei gangli della baseModello dei circuiti neuronali dei gangli della base

(da Obeso et al, (da Obeso et al, Trends NeurosciTrends Neurosci 2000)2000)

Firing-rate Firing-rate dei neuroni dopaminergici

NEUROLOGY 1997;49:162-168

Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson's disease: Results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study

Abraham Lieberman, MD, Alan Ranhosky, MD and David Korts, PhD

NEUROLOGY 1997;49:1060-1065

Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson's disease

Mark Guttman, MD, FRCPC and International Pramipexole-Bromocriptine Study Group

NEUROLOGY 1998;51:1057-1062

A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson's disease

A. Lieberman, MD, C. W. Olanow, MD, FRCPC, K. Sethi, MD, P. Swanson, MD, C. H. Waters, MD, S. Fahn, MD, H. Hurtig, MD, M. Yahr, MD and the Ropinirole Study Group*

MOV DISORD 1994;9:40-47

A multicenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet in Parkinson's disease

Olanow CW, Fahn S, Muenter M, Klawans H, Hurtig H, Stern M, Shoulson I, Kurlan R, Grimes JD, Jankovic J, et al.

Dopaminoagonisti Dopaminoagonisti per osper os

Inibitori COMTInibitori COMT

Risultati

riduzione dei periodi off

senza incremento delle discinesie

riduzione dell’UPDRS

miglioramento della QoL

Costi delle terapie Costi delle terapie Categoria Farmaco Posologia

giornalieraCosto mensile (Euro)

Levodopa/Carbidopa 1000/100 mg 16

Levodopa/Carbidopa 1000/250 mg 30

Levodopa/Benserazide 1000/250 mg 51

Levodopa/Carbidopa a Rilascio Modificato 1000/250 mg 55

Levodopa/Benserazide a Rilascio Modificato 1000/250 mg 56

Melevodopa/Carbidopa 1000/100 mg 73

Selegilina 10 mg 23

Selegilina orodispersibile 1,25 mg 41

Rasagilina 1 mg 145

Tolcapone 3 cp 100 mg 149

Entacapone 5 cp 200 mg 174

Pergolide 3 mg 82

Cabergolina 6 mg 175

Pramipexolo 3,15 mg 293

Ropinirolo 24 mg 323

Dopaminoagonisti per infusione continua Apomorfina s.c. infusione continua 80 mg 624

Levodopa per infusione continua Duodopa infusione duodenale 2000 mg 5080

Stimolazione cerebrale profonda: dopo 7 anni il costo è < a quello della terapia farmacologica (Anheim et al., 2007)

Levodopa per os

Inibitori MAO B

Entacapone

Dopaminoagonisti per os

TolleranzaTolleranza

Risposta di lunga durataRisposta di lunga durata

Ruolo di specifici sottotipi recettoriali nella Ruolo di specifici sottotipi recettoriali nella patogenesi delle complicanze motoriepatogenesi delle complicanze motorie

Ruolo di sistemi non dopaminergici nella Ruolo di sistemi non dopaminergici nella patogenesi delle complicanze motoriepatogenesi delle complicanze motorie

Limiti della stimolazione dopaminergica continua nel Limiti della stimolazione dopaminergica continua nel trattamento farmacologico della malattia di Parkinsontrattamento farmacologico della malattia di Parkinson

Stimolazione cerebrale profonda (DBS)Stimolazione cerebrale profonda (DBS)

Complessivamente correlati alla durata ed alla Complessivamente correlati alla durata ed alla gravità della malattiagravità della malattia (Hely et et al, 2005)(Hely et et al, 2005)

Impatto sulla qualità della vita dei pazientiImpatto sulla qualità della vita dei pazienti (Schrag et (Schrag et

al., 2000; Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee, 2002)al., 2000; Global Parkinson’s Disease Survey Steering Committee, 2002)

Impatto sui costi assistenzialiImpatto sui costi assistenziali (Aarsland et al., 2000; (Aarsland et al., 2000;

Findley et al. 2003)Findley et al. 2003)

Possono precedere l’insorgenza dei disturbi motoriPossono precedere l’insorgenza dei disturbi motori

I disturbi non motori nella malattia di ParkinsonI disturbi non motori nella malattia di Parkinson

Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

Il sintomo più frequente è costituito dalle Il sintomo più frequente è costituito dalle allucinazioni, prevalentemente visive allucinazioni, prevalentemente visive (Cummings, 1991)(Cummings, 1991)

Più rari i deliri, prevalentemente persecutori Più rari i deliri, prevalentemente persecutori (Factor (Factor

et al, 1995)et al, 1995)

Gli stati confusionali (Gli stati confusionali (delirium) delirium) sono associati a sono associati a patologie concomitanti, all’età avanzata o al patologie concomitanti, all’età avanzata o al trattamento con farmaci anticolinergici trattamento con farmaci anticolinergici (Cummings, 1991)(Cummings, 1991)

Sintomi psicotici e malattia di ParkinsonSintomi psicotici e malattia di Parkinson

Depressione Depressione vs vs gravità gravità della malattia di Parkinsondella malattia di Parkinson

Sintomi e segni comuni alle due condizioni :Sintomi e segni comuni alle due condizioni :

rallentamento motoriorallentamento motorio

bradifreniabradifrenia

disturbi dell’appetito e del sonnodisturbi dell’appetito e del sonno

perdita di pesoperdita di peso

riduzione della libidoriduzione della libido

Difficoltà nella diagnosi di depressione Difficoltà nella diagnosi di depressione

in pazienti affetti da malattia di Parkinsonin pazienti affetti da malattia di Parkinson

Rickard, Rickard, J Neurol Neurosurg PsychiatryJ Neurol Neurosurg Psychiatry 20052005

1. umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno

2. marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno (PREPONDERANTE)

3. significativa variazione del peso o dell’appetito

4. insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno

5. agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno (osservabile dagli altri)

6. faticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno

7. sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati (che possono essere deliranti)

8. ridotta capacità di pensare o di concentrarsi, o indecisione, quasi ogni giorno (come impressione soggettiva o osservata dagli altri)

9. pensieri ricorrenti di morte, ricorrente ideazione suicidaria o un tentativo di suicidio (quest’ultimo RARO)

Peculiarità dei sintomi depressivi nella malattia di Parkinson rispetto a quelli che caratterizzano l’episodio depressivo maggiore (secondo il DSM-IV-TR)

Stimolazione dopaminergica continua (per i Stimolazione dopaminergica continua (per i disturbi motori levodopa-responsivi) disturbi motori levodopa-responsivi)

Adeguata attenzione ai disturbi motori non Adeguata attenzione ai disturbi motori non levodopa-responsivi levodopa-responsivi

Adeguata attenzione ai disturbi non motoriAdeguata attenzione ai disturbi non motori

Approccio multidisciplinare integrato e Approccio multidisciplinare integrato e possibilmente pro-attivopossibilmente pro-attivo

ConclusioniConclusioni

Grazie Grazie dell’attenzione!dell’attenzione!