La diagnosi della demenza di Alzheimer

La Demenza è tradizionalmente considerata una entità sindromica (irreversibile, reversibile) clinico-patologica

SINTOMI PSICOLOGICI/PSICHIATRICI

SINTOMI COMPORTAMENTALI

Amnesia AprassiaAgnosiaAfasia

STATO FUNZIONALE

SINTOMI NEUROPSICOLOGICI

SINTOMI NON COGNITIVI

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

SINDROMICADELLA DEMENZA

SINDROMI CONFUSIONALI

SINDROME DISESECUTIVA

SINDROME DEPRESSIVA

SINDROMI AMNESICHE

SINDROMI AFASICHE

Etc….

etc

La sindrome della demenza deve essere distinta da altre sindromi

Stato confusionale (“delirium”)

un disturbo cognitivo-comportamentale a esordio acuto e decorso oscillante il cui sintomo preminente è rappresentato da un grave deficit dell’attenzione.

L’attenzione è una funzione “di controllo”

Lo stato confusionale dipende:dalle lesioni strutturali dei substrati neurali dell’attenzione

dalle modificazioni dei neurotrasmettitori, soprattutto l’acetilcolina, localizzati nei nuclei troncoencefalici, che modulano lo stato di una vasta gamma di funzioni corticali, cognitive ed emozionali,

Attenzione diffusa

Attenzione selettiva

L’attenzione assicura la perseveranza nell’esecuzione di un compito, protegge dall’interferenza degli stimoli esterni, permette di “shiftare” il focus attentivo, quando è necessario, da uno stimolo a un altro.

Il paziente confuso riflette nel suo comportamento le conseguenze clinichedi un deficit attentivo, mostrandosi impersistente, distraibile o perseverativo.

l’attenzione attiva i magazzini della memoria a breve e lungo termine,per cui il paziente confuso avrà un accorciamento del suo span attentivo, presenterà difficoltà mnestiche e potrà essere disorientato.

La compromissione attentiva altera a sua volta lo “stato” di molte funzioni strumentali (linguaggio, prassia, memoria, percezioni).

I COMPITI DELL’ATTENZIONE

Il paziente confuso non riesce a mantenere un coerente flusso di pensiero o una coerente sequenza di azioni programmate per raggiungere un determinato obiettivo.

Ha difficoltà nell’afferrare il “succo” di un discorso, o il “senso” di una situazione così da rispondere in modo appropriato. Le risposte del paziente confuso sono infatti molto spesso incoerenti o “tangenziali”.

Sono presenti deficit cognitivi “strumentali” tra cui emergono i deficit di ragionamento astratto, i disturbi della memoria, le alterazioni del linguaggio (in particolare l’anomia e i disturbi della scrittura), la discalculia, l’aprassia costruttiva, i disturbi visuo-spaziali

L’esame neuropsicologico evidenzierà una compromissione diffusa (secondaria) delle funzioni cognitive. (attenzione a non considerare come primari questi disturbi).

Lo stato confusionale è oscillante e si esacerba la notte

Valutazione dello stato confusionale

Patologie sistemichePatologie internistiche Disturbi metabolici:uremia, encefalopatia epatica,encefalopatia pancreatica,iponatremia, porfiria, ipercalcemia,ipoglicemia, ipossiaDisfunzioni endocrine:ipotiroidismo, ipertiroidismo,ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo,panipopituitarismoDisturbi carenziali:da vit. B1 (encefalopatiadi Wernicke), da carenza di B12,folati, niacina

Eziologie multiple alla base dello stato confusionale

IrreversibleIrreversible

Under-arousedUnder-aroused

Over-arousedOver-aroused

Prodromal &Subclinical

Prodromal &Subclinical

DeliriumDelirium

InattentiveFluctuating AlertnessAgitation or RetardationNear Normal EEG activity

InattentiveHyper-alertPsychomotor AgitationFast EEG activity

InattentiveHypo-alert

Psychomotor RetardationSlow EEG activity

InattentiveDisturbed ConsciousnessAgitation or RetardationAbnormal EEG activity

Delirium, typesDelirium, types

Core Features

• Acute onset, short and

fluctuant course • Variable attention /

consciousness

• Hallucination and

illusions

• Reduced orientation

• Disturbed behaviour and

arousal

• Altered mood => irritable,

angry, disinhibited

• Disordered sleep-wake

cycle

• Global cognitive

impairment

• Evidence of organic

disease

• Neurological signs

(tremor, ataxia and

apraxia)

Overlooked Syndromes – Delirium, Causes

• 1. Post-Operative – (10% of major elective procedures)

• 2. Occult Systemic Disease– Infection– Hypoxia– Metabolic Disorder– Cardiovascular Disorder

• 3. Alcohol Withdrawal• 4. Dementia• 5. Prescribed Drug Side Effect• 6. New Vascular Lesion• 7. New Fracture• 8. Illicit Drug Intoxication/ Withdrawal• 9. Terminal Illness• 10. Unknown cause(s)

Occult Infections ThatPresent with Delirium

Chest InfectionDental AbscessEndocarditisMeningitisOsteomyelitisSinusitisTuberculosisUrinary Tract Infection

Farmaci anticolinergici Anticolinergici, antidepressivi,Astinenza da sostanze Alcool, sedativi, ipnotici, oppiacei

Patologie multifocali o diffuse del sistema nervosoTrauma cranico, encefaliti, epilessia, vasculiti, emicrania(soprattutto basilare), tumori, sindromi demielizzanti,malattie cerebrovascolari, idrocefalo, ematoma sottodurale

Lesioni focali del sistema nervosoLesioni vascolari dell’emisfero destro localizzate in:giro frontale inferiore; lobulo parietale inferiore;regione mediale temporaleLesioni vascolari bilaterali del giro paraippocampalefusiforme- lingualeInfarti del talamo, del ginocchio della capsula interna,del nucleo caudato, del mesencefalo rostrale

Nonostante la diagnosi di delirium sia relativamentesemplice, si possono verificare situazioni in cui è necessarioeffettuare una diagnosi differenziale con altre sindromiche con lo stato confusionale condividono uno o piùsintomi.

La demenza è forse la condizione morbosa da cuipiù frequentemente deve venire distinto uno stato confusionale.

uno stato confusionale cronico può essere scambiato per una demenza.In questi casi è importante osservare se alcunio tutti i sintomi si attenuano o scompaiono con il passaredel tempo e se vi sono fluttuazioni giornaliere della sintomatologia,dati, questi ultimi, più indicativi di uno stato confusionale che non di una demenza.

Pazienti con disturbi del linguaggio con le caratteristichedell’afasia di Wernicke possono sembrare confusi, maun accurato esame della produzione verbale potrà differenziare il linguaggio parafasico di questi pazienti dall’eloquio incoerente proprio del confuso (frutto della suadisorganizzazione del pensiero) insieme alla possibilità– conservata negli afasici – di eseguire con attenzione ordini

LE VARIE DEMENZE SONO CARATTERIZZATE DA SPECIFICI PROFILI CLINICI CHE IDENTIFICANO DIFFERENTI FORME

NOSOGRAFICHE

Percorso diagnostico “dual-step”:1.Iniziale identificazione di una sindrome dementigena2. Criteri clinici specifici per ogni fenotipo di demenza

LA DIAGNOSI DI DEMENZA Criteri diagnostici DSM IV

A) Deficit di memoria + almeno uno dei seguenti deficit: afasia, aprassia, agnosia, disfunzione esecutiva

B) Questi deficit devono interferire sulle attività sociali e lavorative del soggetto

C) I deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato confusionale

La diagnosi di malattia di Alzheimer in fase sintomatica Una diagnosi su criteri sindromici

La demenza è una entità clinico patologica ma poiché le indagini neuropatologiche non possono essere effettuate in vivo la diagnosi di demenza è essenzialmente probabilistica o possibilistica

I criteri clinici NINCDS-ADRDA del 1984 per la diagnosi di Malattia di Alzheimer, distinguono malattia di Alzheimer probabile, possibile e definita (quest'ultima diagnosticabile solo post-mortem)"

La diagnosi di malattia di Alzheimer in fase sintomaticaUna diagnosi su criteri clinici specifici

disfunzione cognitiva progressiva disfunzione cognitiva progressiva amnesica -apratto-agnosico-afasicaamnesica -apratto-agnosico-afasica CRITERI DIAGNOSTICI CRITERI DIAGNOSTICI

SINDROMICISINDROMICI

CRITERI DIAGNOSTICI CRITERI DIAGNOSTICI ANATOMICIANATOMICI

Atrofia delle aree Atrofia delle aree Temporo- parietaliTemporo- parietali

DIAGNOSI NOSOGRAFICAdi

Demenza di Alzheimer

 [

IL PERCORSO DIAGNOSTICO NELLA DEMENZA

I criteri diagnostici NINCDS-ADRDA e DSM IV sono poco specifici per la DA , utilizzabili solo nella fase sintomatica, non considerano che neuropatologicamente la malattia di Alzheimer può svilupparsi molti anni prima della comparsa dei sintomi, sono basati prevalentemente

solo su criteri sindromici-clinici , non prendono in esame i

marcatori neuroradiologici e biologici, i test genetici .

Nuovo concetto: AD entità clinico-biologica

I NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER Dubois et al. 2007

I NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER Dubois et al. 2007

Frisoni: La diagnosi precoce di DA,2010

Frisoni: La diagnosi precoce di DA,2010

Frisoni: La diagnosi precoce di DA,2010

disfunzione cognitiva progressiva disfunzione cognitiva progressiva amnesicaamnesica

CRITERIO DIAGNOSTICO CRITERIO DIAGNOSTICO SINDROMICOSINDROMICO

CRITERI DIAGNOSTICI CRITERI DIAGNOSTICI ANATOMICIANATOMICI

CRITERI DIAGNOSTICI CRITERI DIAGNOSTICI EZIOPATOGENETICIEZIOPATOGENETICI

Ipometabolismo aree Ipometabolismo aree temporo parietalitemporo parietali

ddo

DIAGNOSI NOSOGRAFICAdi

Demenza di Alzheimer

 [

Atrofia ippocampale

Riduzione proteina beta amiloideaumento proteina tau nel liquor

IL PERCORSO DIAGNOSTICO NELLA DEMENZA DI ALZHEIMER

Alterazioni neuropatologiche iniziali della corteccia cerebrale nella malattia di Alzheimer si riscontrano nella regione entorinale, localizzata nelle porzioni anteriori del giro paraippocampale del lobo temporale, numerosi anni (anche 30-40, secondo le stime) prima che siano evidenti i primi sintomi di malattia. Queste modificazioni interessano poi progressivamente altre aree della corteccia cerebrale

e specifici gruppi di nuclei sottocorticali.

periodoasintomatico

Fase preclinica

■ Soggetti con deficit isolato di memoria (MCI amnesico)

■ Soggetti con deficit di una o più funzioni cognitive senza disturbo di memoria (MCI-non amnesico)

■ Soggetti con lieve deficit di memoria e deficit in più aree cognitive

Mild Cognitive Impairment

Possibile fase di transizione tra l’invecchiamento normale e la demenza di Alzheimer in cui i soggetti mostrano disturbi di memoria o deficit in altre funzioni cognitive senza impatto sulle funzioni strumentali né di base

DIAGNOSI, PREVENZIONE,TRATTAMENTO DELLA DEMENZA

PREVENZIONE

PRIMARIA

PREVENZIONE

ESORDIO AD

TERAPIA CON FARMACI

ANTI -AD

AGING NORMALE

ASINTOMATICO

STADIO DI AGING ASINTOMATICO

O PRESINTOMATICO

STADIO DI AGING

SINTOMATICO

DEMENZA

NESSUN SINTOMO COGNITIVO

ASSENZA DI

ALTERAZIONI

NEUROPATOLOGICHE

BIOMARKERS NEGATIVI

NESSUN SINTOMO

COGNITIVO

INIZIALI ALTERAZIONI

NEUROPATOLOGICHE

DEFICIT DI MEMORIA

ALTERAZIONI

NEURO

PATOLOGICHE

DETERIORAMENTO

EVIDENTE IN PIU’

DOMINI COGNITIVI

DIFFUSE ALTERAZIONI

NEUROPATOLOGICHE

BIOMARKERS POSITIVI BIOMARKERS POSITIVI

sviluppo sicuro di ADMutazioni monogeniche autosomiche dominanti

MC I non DA

BIOMARKERS POSITIVI

(basso) rischio di AD

Fase preclinicaFase

prodromica Demenza di Alzheimer

(MCI) –ADprodromica

Nessun rischio di AD

BIOMARKERSNEGATIVI

Assenza di alterazioni neuropatologiche

Storia naturale della DA

Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.

00

55

1010

1717

2525

00 22 44 66 88 1010

AnniAnni

Sintomi cognitiviSintomi cognitiviSintomi cognitiviSintomi cognitivi

Perdita Perdita dell’autosufficienzadell’autosufficienza

Perdita Perdita dell’autosufficienzadell’autosufficienza

Disturbi del comportamentoDisturbi del comportamentoDisturbi del comportamentoDisturbi del comportamento

Ricovero in strutture sanitarieRicovero in strutture sanitarieRicovero in strutture sanitarieRicovero in strutture sanitarie

MorteMorteMorteMorte

DecadiDecadi

Pre-DAPre-DA Lieve-ModerataLieve-Moderata IntermediaIntermedia GraveGrave

MM

SE

MM

SE

I marcatori neurobiologici consentono di supportare la diagnosi clinica.

Nella fase preclinica maggiore è la necessità di ricorrere al supporto dei marker neurobiologici e neuroradiologici;

La diagnosi di demenza in fase precoce o addirittura preclinica sarà sempre più importante via via che si scopriranno nuovi strumenti terapeutici di prevenzione e cura

Il futuro della diagnosi è orientato verso l’identificazione di markers biologici e/o di neuroimaging sensibili e specifici per ciascuna delle varie forme di demenza

I FUTURI SVILUPPI DEI NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI