“La cardioncologianell’approccionell approccio

strategico al paziente con l i l l ”

Dott.ssa A. D’Ambrosi

neoplasia colorettale ”Dott.ssa A. D Ambrosi

Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Respiratorie

Nefrologiche e GeriatricheNefrologiche e Geriatriche Direttore della I Scuola di Specializzazione in Cardiologia

“Sapienza”, Università di Roma

Tipi di cardiotossicità da chemioterapicip p

Tipo 2(non antracicline, Trastuzumab)

Tipo 1(da antracilcine, doxorubicina etc) (non antracicline, Trastuzumab)(da antracilcine, doxorubicina etc)

•FISIOPATOLOGIA: •FISIOPATOLOGIA :

•Cellular death•Damage starts with the first administration•Cumulative dose-related•Permanent and irreversible damage

•Cellular dysfunction•Not-cumulative dose related•Predominantly reversible

Permanent and irreversible damage

FATTORI DI RISCHIO FATTORI DI RISCHIO:

•Combination CT•Prior/concomitant RT•Age

•Prior/concomitant anthraciclines or paclitaxel•Age•Previous Cardiac diseaseAge

•Previous Cardiac disease•Hypertension

Previous Cardiac disease•Obesity (BMI > 25 Kg/m2)

Ewer and Lippman, JCO 2005

Classificazione della Classificazione della cardiotossicitàcardiotossicitàda da antraciclineantracicline (1)(1)

ACUTA

da da antraciclineantracicline (1)(1)

subito dopo la prima somministrazione

La tossicità acuta e subacuta si verifica da alcune ore a pochi giorni dalla somministrazioneLa tossicità acuta e subacuta si verifica da alcune ore a pochi giorni dalla somministrazione delle antracicline ed è caratterizzata dalla comparsa di aritmie sopraventricolari e ventricolari o da fenomeni di vasospasmo coronarico.

- età più avanzata- singola grossa dose- spesso reversibilespesso reversibile-palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, miopericardite.

Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578

CRONICA

Classificazione della Classificazione della cardiotossicitàcardiotossicità da da antraciclineantracicline (2)(2)CRONICA

mesi o anni dopo l’ultima somministrazione

La tossicità cronica, dipendente dalla dose cumulativa di farmaco somministrato, è invececaratterizzata dalla comparsa di ipotensione, tachicardia, dilatazione ventricolare e insufficienzacardiaca congestizia entro 1 mese dalla somministrazione dell'ultima dose di antraciclina. Il periodo dil t ò h di 1 2 ilatenza può anche essere di 1-2 anni.

a) ad esordio precoce: b) ad esordio tardivo:

- durante o entro 1 aa dal termine tp- incidenza 1.6-2.1%- più maligna

- dopo 1 aa dal termine tp- incidenza a 6 aa: 65%- più benigna

più maligna- sintomi e segni clinici di SCC

- 4 volte più frequente sesso F- sintomi e segni clinici di SCC

Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578

Ecocardiogramma: valutazione morfofunzionale del ventricolo valutazione morfofunzionale del ventricolo

sinistro (Frazione di Eiezione)

Bidimensionale

3D more than 2D …

????

La Frazione di eiezione (%) è davveroi di di di f i i l ?un indice precoce di disfunzione ventricolare?

Il ruolo dei markers sierici

C l d fConclusions: NT-proBNP was predictive of LV impairment at 3, 6 and 12- month follow-up.

At 2-year follow-up 13 patients (24.5%) developed a cardiac event (group A); 40 patients (75.5%) did not change significantly their cardiac systolic function and did not develop symptomatic CHF (groupB).develop symptomatic CHF (groupB).

MaMa…

spesso l’ecocardiografia è una metodica di valutazione operatore-dipendente …

Nei pazienti con comorbiditàNei pazienti con comorbidità(es. insufficienza renale) Tn e BNP nonsono markers sempre attendibilisono markers sempre attendibili …

MPI: Myocardial PerformanceIndexIndex

Signal intensity (SI) was measured in the whole left ventricular myocardium and in skeletal muscle in the same slice (latissimusmyocardium and in skeletal muscle in the same slice (latissimusdorsi). For each T1-weighted measurement we calculated the relative signal enhancement (RE) of the myocardium compared with that of the skeletal muscle.

… nuove sequenze per una migliorecaratterizzazione del dannoca atte i a ione del danno

… Costo-efficacia

EF (%) NON significativo Amax (%)

SIGNIFICATIVO

Emax (%) SIGNIFICATIVO

Isovolumetric relaxation time (%) SIGNIFICATIVO

CHF. 2007;13:215–220

K colon-rettoFl i i idi di i i àFluoropirimidine e cardiotossicità

- L’incidenza di cardiotottossicità in letteratura è molto variabiledall’1% al 68%

- La tossicità del 5-FU è influenzata sia dalla dose >800 mg/mqsia dalla durata di somministrazionesia dalla durata di somministrazione

- La tossicità aumenta in caso di uso concomitante di cisplatino.

15. Deboever G, Hiltrop N, Cool M, et al. Alternative treatment options in colorectal cancer patients with 5-fluorouracil- or capecitabine-in colorectal cancer patients with 5-fluorouracil- or capecitabine-induced cardiotoxicity.Clin Colorectal Cancer 2013;12:8-14

Potenziali strategie preventivePotenziali strategie preventive

Dose cumulativa limitazioni

Schedule modificate settimanaliinfusioniinfusioni

Rilascio selettivo liposomi

Agenti cardioprotettivi carvediloloi ibit i t iace-inibitori - sartani

suppl nutrizionalibone marrow cells

lRanolazina

WexlerWexler SeminSemin OncolOncol 1998:25: 861998:25: 86WexlerWexler, , SeminSemin OncolOncol 1998:25: 861998:25: 86

Incremento dei livelli di troponina con pe senza ACE-inibitore.

Conclusion: Valsartan significantly inhibited the dilatation of LVDd, elevation of BNP, and prolongationof the QTc interval and QTc dispersion after CHOP chemotherapy

Cancer 2005;104:2492–8.

Biochemical markers after treatment with EPI in 2 groups: IL-6 (A), radical oxygen speciesf g p ( ), yg p

La nostra esperienzaStudio N° Pz.

selezionatiN° Pz. arruolati N° Pz. randomizzati

Braccio A: 1INTERACT(Ranolazina vs BST)

17 11Braccio A: 1Braccio B: 2Braccio C: 1

EVEROLIMUS(everolimus + exemestane)

6 - -

T-DM1(trastuzumabemtansine)

7 - -

BELLE-2(BKM120 + 1 - -fulvestrant vs placebo + fulvestrant)ONYX (carfilzomib + d th

- - -dexamethasone vs bortezomib+dexamethasone)

Clinical Cardiology Vol 34, issue 7, pages 426–432, July 2011

INTERACT

Popolazione di studio

Lo studio prevede il reclutamento di 100 pz affetti da linfoma di

Popolazione di studio

Lo studio prevede il reclutamento di 100 pz affetti da linfoma di Hodgkin, carcinoma mammario o carcinoma colon-retto, a rischiodi cardiotossicità indotta da chemioterapici.

Centri coinvolti nello studio

Risultati preliminari e conclusioniRisultati preliminari e conclusioni--Popolazione tot 15Popolazione tot 15--Popolazione tot.15Popolazione tot.15--10 10 pzpz con disfunzione diastolicacon disfunzione diastolica--

Precocità d’insorgenza della disfunzione diastolica rispetto all’alterazione dei biomarkers

Miglioramento della funzione diastolica in corso di trattamento con Ranolazina

diastolica

Dalla potenzialità all’efficacia …

GrazieGrazieGrazieGrazie

CARDIOCARDIO--ONCOLOGIAONCOLOGIAAltri studiAltri studiAltri studiAltri studi

EVEROLIMUS (everolimus + exemestane) Donne in post-menopausa con k mammario ER+ HER2 – localmente avanzato oDonne in post menopausa con k mammario ER+ HER2 localmente avanzato o metastatico, progredito dopo precedente terapia endocrina (NSAI).Obiettivo primario: valutazione sicurezza everolimus.

TDM-1 (trastuzumab emtansine)K mammario HER+ localmente avanzato o metastatico, progredito dopo precedente , p g p ptrattamento anti-HER2 e chemioterapia, con FE ≥ 50%.Obiettivo primario: valutazione sicurezza e tollerabilità trastuzumab emtansine.

BELLE 2 (BKM120 + fulvestrant vs placebo + fulvestrant)Donne in post-menopausa con k mammario ER+ HER2- localmente avanzato o metastatico, progredito dopo precedente terapia con inibitori dell’aromatasi.Obiettivo primario: prolungamento sopravvivenza libera da progressione.

Timing della valutazione cardiologica

Tanta letteratura …

Ma nella pratica clinica?Ma nella pratica clinica?

Inflammation and oxidative stress markers in both groupsInflammation and oxidative stress markers in both groups