L. Antonioli - OBESITA' E DISFUNZIONI MOTORIE INTESTINALI: QUALE POSSIBILE AIUTO DALLA...

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Obesità e disfunzioni motorie intestinali: quale possibile aiuto dalla supplementazione dietetica con flavonoidi? Sezione di Farmacologia e Farmacovigilanza Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa Dr. Luca Antonioli Crescere per competere sui mercati internazionali Business2Research Salute, benessere, valorizzazione dei prodotti tipici: le sfide dell'agroalimentare 4.0 Pisa, 10 Marzo 2017

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  • Obesit e disfunzioni motorie intestinali: quale possibile aiuto

    dalla supplementazione dietetica con flavonoidi?

    Sezione di Farmacologia e FarmacovigilanzaDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,

    Universit di Pisa

    Dr. Luca Antonioli

    Crescere per competere sui mercati internazionali Business2Research

    Salute, benessere, valorizzazione dei prodotti tipici: le sfide dell'agroalimentare 4.0

    Pisa, 10 Marzo 2017

    https://www.google.it/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCJ6FqMKv2McCFSIK2wodyokH2w&url=http://www.ilvenerdiditribuna.it/cronaca/un-importante-studio-rivela-48-nuove-varianti-genetiche-legate-alla-sclerosi-multipla/&psig=AFQjCNEmCyG3XPTU9gLBU6yR56_IdFJUdg&ust=1441283971327449

  • INTRODUZIONE

    WHO Obesity and overweight report fact sheet #311 updated January 2015

    Lobesit rappresenta uno dei principali problemi di salute pubblica a livellomondiale e pu essere definita come una condizione daccumulo anormaleo eccessivo di grasso nel tessuto adiposo

    Lorganizzazione Mondiale della Sanit (WHO) riporta che pi di trecentomilioni di persone sono considerati obesi (BMI>30 Kg/m2) e che il numerodi bambini e adolescenti in sovrappeso in costante e progressivoaumento nei Paesi industrializzati

  • Cao Y, Nature Reviews Drug Discovery 2010; 9, 107-115

    Lobesit comporta un aumentato rischio di insulino resistenza, diabete di tipo 2, disordini

    cardiovascolari ed una aumentata incidenza di neoplasie maligne

    Lobesit associata ad uno stato di infiammazione cronica di basso grado (metainfiammazione)

    dovuto ad un aumento dello stress ossidativo (radicali liberi dellossigeno), ad unalterata

    produzione e secrezione di citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1 e TNF) e di molecole che

    modulano la funzione del tessuto adiposo (MCP-1 e leptina)

    Mohammed et al., Molecular Sciences 2016; 17,569Wellen KE et al. J Clin Invest 2003;112:1785-1788

    INTRODUZIONE

  • Gallagher TK, et al. Obes Surg. 2007;17:1399-1407Mushref MA, Srinivasan S. Ann Transl Med. 2013;1:14

    Le Pluart D. et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015Ridha Z. et al. Pediatr Surg Int. 2015

    Diversi studi hanno focalizzato la loro attenzione sulle regolazione centrale e ormonale del tratto digestivo in

    presenza di obesit, tralasciando gli effetti diretti della HFD sul comparto neuromuscolare enterico

    Sebbene non sia ancora stata chiarita definitivamente la presenza di unassociazione tra obesit e alterazioni

    della motilit gastrointestinale, stato dimostrato sperimentalmente che una dieta ricca di grassi (HFD)

    direttamente correlata con una condizione di dismotilit digestiva (alterato svuotamento gastrico e stipsi)

    OBESITA E DISTURBI FUNZIONALI INTESTINALI Recenti dati epidemiologici hanno evidenziato unelevata prevalenza di disturbi funzionali digestivi nei

    pazienti obesi

    Symptoms Frequency

    Functional esophageal disorders 31.3%

    Functional gastroduodenal disorders 38.4%

    Functional bowel disorders

    Irritable bowel syndrome (17.9%)

    Functional bloating (1%)

    Functional constipation (28.6 %)

    Functional diarrhea (18%)

    Unspecified functional bowel disorder (35.7%)

    83.9%

    Functional anorectal disorders 40.2%

    Fysekidis M et al., Obes Surg. 2012;22:403-10

    120 patients with normal upper endoscopy (7.5% males, mean BMI 446 m/kg2)

  • OBESITA E INFIAMMAZIONE INTESTINALE

    PloS One 2010;5(8):e12191

    Bacteria and HFD interact to promote proinflammatory changes in the small intestine,which precede weight gain and obesity and show strong and significant associations withprogression of obesity and development of insulin resistance

    Intestinal inflammation is an early consequence of HFD which may contribute to obesityand associated insulin resistance

    Interventions which limit intestinal inflammation induced by HFD and bacteria mayprotect against obesity and insulin resistance

    Current views suggest that obesity-associated systemic and adipose tissueinflammation promote insulin resistance, which underlies many obesity-linked healthrisks.

    Diet-induced changes in gut microbiota also contribute to obesity. Recent findings support a concept that high fat diet and bacteria interact to promote

    early inflammatory changes in the small intestine that contribute to development of orsusceptibility to obesity and insulin resistance.

    Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(4):328-33

  • I flavonoidi (dal latino flavus, giallo) sono composti naturali

    presenti ubiquitariamente nel regno vegetale

    I flavonoidi abbondano nella frutta, nei vegetali, nei legumi e in

    alcune bevande come t verde, caff e vino

    I flavonoidi sono costituiti da due anelli fenolici legati ad un anello

    piranosico. In questa classe confluiscono molte strutture che

    differiscono tra loro per il numero e la posizione di gruppi ossidrili

    (-OH) e metossi (-OCH3) sugli anelli aromatici

    Havesten, Pharmacol. Ther 2002; 96,67-202Manach et al., Am J Clin Nutr 2004;79(5):727-47

    I FLAVONOIDI

  • Lassunzione regolare di alcuni composti fenolici con la dieta ha effetti positivi nella prevenzione

    e nel trattamento di diverse patologie in virt della loro azione antiossidante ed

    antinfiammatoria

    Mohammed et al., Molecular Sciences 2016; 17,569

    I FLAVONOIDI NELLA DIETA

  • SCOPO DELLO STUDIO

    1. La prima fase del progetto ha riguardato la valutazione degli effetti beneficidei flavonoidi (luteolina, apigenina e naringenina) sulle variazioni del pesocorporeo, del grasso epididimale e dei parametri metabolici (colesterolototale, trigliceridi e glucosio) in topi alimentati con dieta iperlipidica

    2. Nella seconda fase stato valutato leffetto della supplementazione dieteticacon apigenina nel contrastare le alterazioni enteriche in topi sottoposti a dietaiperlipidica

  • MATERIALI E METODI

    Animali: C57BL/6 topi maschi (et 4 settimane, peso corporeo di circa 20-22 g)

    Induzione dellobesit: lobesit stata indotta mediante la somministrazione di una dieta ad altocontenuto di grassi (high fat diet HFD, TD.06414) con il 60% di calorie derivante da grassi per 8settimane. I topi usati come controllo sono stati alimentati con dieta standard (SD, TD.2018) con il18% di calorie derivante da grassi per 8 settimane

    Supplementazione dietetica con flavonoidi: sottogruppi di topi SD o HFD sono stati trattati, permezzo di sonda intragastrica, con luteolina (10 mg/Kg/die), apigenina (10 mg/Kg/die) e naringenina(10 mg/Kg/die) per 8 settimane

    standard diet

    high fat diet SACRIFICIO

    1 2 3 4 5 6 7

    Settimane

    8

    Valutazione peso corporeo e grasso epididimale

    Misurazione parametri metabolici

    Valutazione danno intestinale (marker di danno ossidativo: MDA; markers infiammatori: IL-6 e IL-1)

    Misurazione attivit contrattile intestinale di preparati di colon

    Analisi immunoistochimica-tessuti colici (espressione Sostanza P)

    LUTEOLINA

    APIGENINA

    NARINGENINA

  • 0 2 4 6 8100

    120

    140

    160

    180

    200HFD

    HFD + luteolin

    HFD + naringenin

    HFD + apigenin

    SD

    Time (weeks)

    Bo

    dy

    we

    igh

    t g

    ain

    (%

    )RISULTATI

    SD HFD HFD + luteolin HFD + apigenin HFD + naringenin

    Total Cholesterol (mg/dL) 145 5.4 182 7.7a 146 7.5* 142 5.3* 152 3.2#

    Triglycerides (mg/dL) 118 2.4 149.5 0.03a 143 8.5 122 6.8* 126 2.8*

    Glucose (mg/dL) 114 7 166 4.8a 123 6* 128 7.3* 124.6 8.1$

    Parametri metabolici

    Peso grasso epididimalePeso corporeo

    + 31.5 %

    + 74.5 %

    + 46.0 %

    + 36.1 %+ 33.8 %

    SD

    HFD

    HFD

    + lu

    teol

    in

    HFD

    + a

    pige

    nin

    HFD

    + n

    arin

    geni

    n

    0.0

    0.5

    1.0

    1.5

    2.0

    Ep

    idid

    imal

    fat

    weig

    ht

    (g)

    cP < 0.001 vs SD*P < 0.05, $P < 0.01 vs HFD

    c

    *

    $$

    aP < 0.05 vs SD *P < 0.05, P $ < 0.01, #P < 0.001 vs HFD

    aa

    a

    a

    aa

    a

    *

    **

    *

    *

    **

    ** **

    ***

    *

    **

    *

  • Parametri infiammatori-tessuti colici

    RISULTATI

    SD HFD

    HFD

    + api

    geni

    n

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    MD

    A (

    nmol

    /mg

    tissu

    e)

    SD

    HFD

    HFD

    + ap

    igen

    in

    0.0

    0.1

    0.2

    0.3

    0.4

    IL-6

    (pg/m

    g t

    issue)

    SD HFD

    HFD

    + api

    geni

    n

    0

    2

    4

    6

    8

    10

    IL-1

    (pg

    /mg

    tissu

    e)

    aP < 0.05; cP < 0.001 vs SD *P < 0.05; #P < 0.001 vs HFD

    MDA tissue levels

    IL-6 tissue levels IL-1 tissue levels

    C

    #

    a

    *

    C

    #

  • RISULTATI

    aP < 0.05, bP < 0.01 vs SD *P

  • RISULTATI

    Analisi immunoistochimica-tessuti colici

    SD

    HFD

    HFD

    + a

    pige

    nin

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    SP

    exp

    ressio

    n/

    myen

    teri

    c g

    an

    gli

    on

    are

    a a

    *

    aP < 0.05 vs SD *P < 0.05 vs HFD

    SDH

    FD

    SP

    HFD

    + a

    pig

    en

    in

  • CONCLUSIONI

    I topi alimentati con dieta ad elevato contenuto di grassi mostrano un marcatoaumento del peso corporeo e del grasso epididimale, seguito da una significativaalterazione di diversi indici metabolici come aumento dei livelli di glucosio, trigliceridi ecolesterolo rispetto al gruppo di topi controllo alimentato con dieta standard

    Il tessuto colico di topi HFD caratterizzato da stress ossidativo (aumento dei livelli diMDA) e infiammazione (aumento dei livelli di IL-6 and IL-1)

    I preparati di muscolatura liscia intestinale presentano un significativo aumento dellacomponente nitrergica e tachichininergica (tipicamente correlate con linfiammazione)

    Luteolina, apigenina e naringenina contrastano laumento del peso corporeo elaumento del grasso epididimale nonch le variazioni dei livelli di glucosio, trigliceridi ecolesterolo dei topi sottoposti a dieta iperlipidica

    La supplementazione dietetica con apigenina in grado di promuovere unadiminuzione dellinfiammazione intestinale con una concomitante normalizzazionedella dismotilit colica associata allobesit