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Istituto Nazionale per le malattie Infettive L. Spallanzani Roma, Italy

Infezione tubercolare latente: definizione, diagnosi e indicazioni alla profilassi

secondo le linee guida

Delia Goletti, MD, PhD

Roma 26 novembre, 2011

Infezione tubercolare latente

Definizione

Diagnosi

Indicazioni alla profilassi

Latent infection with M. tuberculosis

Direct identification of M. tuberculosis in individuals who are latently infected is not possible.

LTBI is a status characterized by the absence of clinical, and radiological evidence of TB disease and the diagnosis is performed by an immune test that ascertains M. tuberculosis-specific immune responses (positive TST or an IGRA) due to:

a recall antigen response due to a presumptive infection with M. tuberculosis without the presence of living bacteria (Mack et al, ERJ 2009)

a condition where human tissues contain living M. tuberculosis that persists in a state of altered metabolism that potentially may later reactivate (Opie and Aronson, 1927; Ulrichs et al, JID 2005)

Evidence for the existence of LTBI?

TST+ contacts have a higher risk for developing TB that is reduced by INH treatment (Ferebee et al, 1962; Veening et al, 1968; Egsmose et al, 1965)

Erkens C et al. Eur Respir J 2010

Treatment regimen Efficacy/effectiveness Evidence

12 mo INH 93-75% A

9 mo INH 90% C

6 mo INH 69-65% A

4 mo RIF unknown (>3 mo INH/RIF) C

3 mo INH/RIF equivalent to 6 mo INH A

Different stages of tuberculosis

Infection eliminated with or without T cell priming

Infection (latent tuberculosis infection, LTBI)

Recent

(with half of the total risk to progress to active disease within 2

years)

Latent

(with half of the risk to progress to active disease during the

whole life time)

Active disease

Bacterial load ?

Adapted from:

Young et al, Trends in Immunol, 2009

Barry et al, Nature Reviews Microbiol, 2009


Definizione

Diagnosi


Tuberculin skin test (TST)

Reagent:

Purified protein derivative (PPD) commonly shared among different Mycobacteria (M.tuberculosis, BCG and atypical mycobacteria)

Variability:

Reproducibility in giving the test

Subjectivity in reading the test

Logistics

Repeat visit needed

3 days before result

Positive TST

M. tuberculosis

Active TB disease

Latent TB infection

NTM Exposure to environmental mycobacteria or disease

BCG-vaccination

BCG-vaccination

Tuberculin skin test (TST)

TST does not distinguish among all these different clinical situations

Species specificities of ESAT-6 and CFP-10

Environmental strains

Antigens

ESAT CFP

M abcessus

-

-

M avium

-

-

M branderi

-

-

M celatum

-

-

M chelonae

-

-

M fortuitum

-

-

M gordonii

-

-

M intracellulare

-

-

M kansasii

+

+

M malmoense

-

-

M marinum

+

+

M oenavense

-

-

M scrofulaceum

-

-

M smegmatis

-

-

M szulgai

+

+

M terrae

-

-

M vaccae

-

-

M xenopi

-

-

Tuberculosis complex

Antigens

ESAT

CFP

M tuberculosis

+

+

M africanum

+

+

M bovis

+

+

BCG substrain

gothenburg

-

-

moreau

-

-

tice

-

-

tokyo

-

-

danish

-

-

glaxo

-

-

montreal

-

-

pasteur

-

-

T-SPOT TB

Lalvani et al, JID 2001

ESAT-6: 17 peptides

CFP-10: 18 peptides

PBMC

QuantiFERON®-TB Gold In tube

Mori et al, AJRCCM 2004

ESAT-6:

7 peptides

CFP-10:

6 peptides

TB7.7:

1 peptide

Whole blood

Comparison TST vs IGRA

TST ELISPOT

(T-SPOT TB)

ELISA (QuantiFERON-TB

Gold IT)

Internal control no yes yes

Antigens PPD Peptides from CFP-10, ESAT-6

Peptides from CFP-10, ESAT-6 and TB7.7

Tests’ substrate Skin PBMC Whole Blood

Time required for the results

72 h 24 h 24h

Cells involved Neutrophils, CD4, CD8 that transmigrate out of capillaries into the skin. Treg (CD4+CD25highFoxP3+).

CD4 T cells in vitro CD4 T cells in vitro

Cytokines involved

IFN-g, TNF-a, TNF-b IFN-g IFN-g


TST ELISPOT

(T-SPOT TB)


Gold IT)

Read-out Measure of diameter of dermal induration

Enumeration of IFN-g spots

Measure of optical density values of IFN-g production

Outcomes measure

Level of induration Number of IFN-g producing T cells

Plasma concentration of IFN-g produced by T cells

Read-out units mm IFN-g spot forming cells IU/ml

Modified from Mack et al, ERJ 2009


TST ELISPOT

(T-SPOT TB)


Gold IT)

Technical expertise required

Medium high Medium high Low medium

Cost of reader machine

- Medium high Low medium

Cost of the assay 2-3 euros 30-35 euros? 30-35 euros?

Modified from Mack et al, ERJ 2009

Accuracy of IGRA: sensitivity and specificity

Summary of pooled values from the metanalysis performed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al

Test Sensitivity for

active TB Specificity for

active TB

Percentage

TST ELISPOT

(T-SPOT TB)


Gold IT)

TST

Pai et al, 2008 77 95/79

Sester et Sotgiu et al, 2010

65 75

QFT-IT

Pai et al, 2008 70 96


80 79

T-SPOT.TB

Pai et al, 2008 90 93


81 59

Predictive value of IGRA: HIV-negative subjects

Diel et al, AJRCCM 2010

1414 contacts followed in Hamburg, Germany

Rate of progression to active TB for those QFT+ or TST+ at various induration cutoffs among the 903 INH-untreated contact persons

Diel et al, AJRCCM 2010

Negative predictive value for progression in QuantiFERON-TB Gold In-Tube or T-SPOT.TB assay negative subjects

Diel , Goletti et al, ERJ 2011

Predictive value of IGRA for incident active tuberculosis

Neither IGRAs nor the TST have high accuracy for the prediction of active tuberculosis, although use of IGRAs in some populations might reduce the number of people considered for preventive treatment.

Until more predictive biomarkers are identified, existing tests for LTBI should be chosen on the basis of relative specificity in different populations, logistics, cost, and patients’ preferences rather than on predictive ability alone.

Rangaka et l, TLID 2011

Vantaggi e svantaggi dell’IGRA rispetto al test della tubercolina

Vantaggi

nessuna influenza nè a causa di una vaccinazione BCG, nè a causa di micobatteri non tubercolari

nessuna reazione booster in caso di test ripetuti

minore predisposizione agli errori sistematici di lettura

Svantaggi

prelievo di sangue venoso

limitazione temporale in caso di ulteriore lavorazione dei campioni di sangue, logistica del trasporto

non è conosciuto:

valore predittivo del test per lo sviluppo di TB attiva

influenza del trattamento


Definizione

Diagnosi


Profilassi

Trattamento dell’infezione tubercolare latente (LTBI)

Il trattamento della LTBI ha come scopo l’eliminazione dei micobatteri che potrebbero sopravvivere inosservati nell’organismo dopo un’infezione

Nelle persone infette, un trattamento corretto impedisce in circa il 90% dei casi lo sviluppo di una tubercolosi ativa. Rimane, però possibile una reinfezione in caso di una nuova esposizione

Indicazioni per il trattamento della LTBI

persone contagiate di recente (che sono a maggior rischio di riattivazione nei primi anni dopo l’infezione)

Persone che presentano un rischio più elevato di sviluppare una tubercolosi a causa della coesistenza di altre malattie

Portatori di focolai tubercolari residui (radiografia del torace)

Nelle persone con un focolaio polmonare, compatibile con una vecchia tubercolosi non trattata, sussiste un elevato rischio di riattivazione della malattia

Un trattamento della LTBI può nel loro caso ridurre il rischio di sviluppare la malattia

Condizioni con rischio elevato per lo sviluppo di una tubercolosi

Condizione OR

Immunosoppressione HIV+ e TST+

AIDS

Trapianto di organi

Terapia anti-TNF-α

Steroidi (>15 mg equivalente di prednisolone /die >2-4 settimane)

50-110

110-70

20-74

1.5-17

4.9

Tumore maligno Ematologico (leucemia linfoma) Carcinoma ORL o carcinoma polmoni

16 2.5-6.3

Gastrectomia 2.5

Bypass digiunale 27-63

Silicosi 30

Insufficienza renale cronica/dialisi

10-25

Diabete mellito 2-3.6

Tabagismo 2-3

Abuso di alcool 3

Sottopeso 2-2.6

Età < 5 anni 2-5

Erkens et al,

ERJ 2010

Prima del trattamento è consigliabile

anamnesi: storia di abuso alcolico, utilizzo di farmaci epatotossici

determinare il valore iniziale delle transaminasi per escludere un problema epatico non ancora riconosciuto

sierologia per HBV e HCV per escludere epatopatie croniche

conoscere se il ceppo di Mtb del caso indice è sensibile ai farmaci di prima linea

Xpert MTB/RIF, an automated molecular test for M. tuberculosis diagnosis

Boheme C, N Engl J Medicine, 2010

Schemi terapeutici dell’infezione tubercolare latente

Isoniazide , 5 mg/kg al dì (> 300 mg al dì per sei mesi). La contemporanea somministrazione di vitamina B6 viene raccomandata

Isoniazide e rifampicina per tre mesi: proposto nelle raccomandazioni britanniche (www.nice.org)

Nei casi di resistenza a INH: Rifampicina, 10 mg/kg al dì (> 600 mg al dì per quattro mesi. Possibili controindicazioni e interazioni con altri farmaci (es: contraccettivi orali, metadone o anticoagulanti).

http://www.nice.org/

Schema del trattamento della LTBI per contatto con un caso di tubercolosi multiresistente

tali soggetti dovranno essere sottoposti a sorveglianza clinica per almeno due anni

alcune linee guida propongono un trattamento empirico (no studi disponibili)

Es:

l’etambutolo e la pirazinamide per sei mesi

l’etambutolo e un chinolonico per sei mesi

Interazioni ed effetti collaterali

una visita clinica di controllo mensile

assicurarsi che i farmaci siano assunti regolarmente

identificare possibili effetti collaterali (inappetenza, nausea, vomito, urine scure, ittero, disturbi neurologici)

epatite indotta da farmaci e la neuropatia periferica sono effetti collaterali noti ma rari

il rischio di complicanze aumenta con l’età del paziente e con la durata del trattamento, ma sembra essersi ridotto nel corso degli ultimi 30 anni

Osservanza terapeutica del trattamento della LTBI

Motivare il paziente ad assumere la terapia

Controlli mensili

Secondo le linee guida italiane

BCG-vaccinato

BCG-NON-vaccinato

IGRA

IGRA-

IGRA+

xRay-

xRay+

Profilassi

Screening /terapia per TB attiva

TST

TST-

TST +

xRay-

xRay +

Se disponibile, conferma con IGRA

Educazione

Profilassi

Educazione

Screening /terapia per TB attiva

Linee guida italiane-2

Nelle persone con infezione da HIV+ e bassa conta dei linfociti CD4+ e negli altri pazienti con grave compromissione del sistema immunitario l’utilizzo dei test IGRA è raccomandato in tutti i soggetti TST negativi. C

L’uso del test IGRA in alternativa al TST non è attualmente supportato dalle evidenze disponibili. C


Definizione

Diagnosi


Outpatient Clinic of Pneumology, INMI

Translational Research Unit, INMI

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