IPERLIPOPROTEINEMIE

Sono disturbi del metabolismo lipidico derivati da una aumentata sintesi o da una ritardata degradazione delle lipoproteine

L'importanza clinica delle iperlipoproteinemie deriva dal fatto che esse possono determinare patologie pericolose come l’aterosclerosi, la pancreatite e l’infarto miocardico.

Parallelamente a queste importanti patologie le iperlipoproteinemie determinano lo sviluppo di tutta una serie di patologie minori che possono indirizzare alla diagnosi della malattia: xantomi eruttivi, epatomegalia, splenomegalia

elettroforesi delle lipoproteine

definizione del quadro lipidemico:

valutazione del colesterolo totale e

dei trigliceridi

analisi cliniche (diagnosi di

iperlipidemia)

valutazione dei fattori di rischio

(abitudini alimentari, sedentarietà, fumo, contraccettivi orali)

anamnesi per smascherare

eventuali familiarità della malattia

(iperlipoproteinemie ereditarie)

IPERLIPOPROTEINEMIE

patologie minori

determinazione del colesterolo associato

alle HDL/LDL

diagnosi di iperlipoproteinemia

CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE

Le iperlipoproteinemie possono derivare da diverse cause:

disordini multifattoriali,caratterizzati da modalità complesse di

ereditarietà in cui molteplici geni

varianti, ognuno dei quali possiede un

debole difetto, interagiscono con fat-

tori ambientali, determinando

iperlipoproteinemie di diverso grado.

disordini di un unico gene,

che vengono trasmessi

con semplici

meccanismi dominanti

o recessivi

difetti secondarinelle quali l'aumento dei livelli

plasmatici delle lipoproteine compare in seguito alla presenza

di anomalie metaboliche.

difetti primarinella sintesi o nella degradazione delle

particelle lipoproteiche

IPERLIPIDEMIE O IPERLIPOPROTEINEMIELa classificazione di queste alterazioni è relativamente controversa. Un possibile approccio è quello di Schaefer e Levy del 1985 che è sostanzialmente una revisione della vecchia classificazione di Fredrickson (1967).

Tipo I. Chilomicroni presenti Tipo IIa. LDL elevate Tipo IIb LDL elevate e VLDL elevate Tipo III IDL elevate Tipo IV VLDL elevate Tipo V Chilomicroni presenti e VLDL elevate

Essa fornisce un sistema utile per descrivere il profilo lipidico delle più frequenti forme di iperlipoproteinemie senza però alcun riferimento alle forme primitive o secondarie, inoltre non include le HDL. E’ bene ricordare che a ciascuno di questi fenotipi possono corrispondere eziologie anche molto diverse.

LE LIPOPROTEINE

• Chilomicroni P/L = 1/99

• VLDL (lipoproteine a densità molto bassa) P/L = 10/90

• LDL (lipoproteine a bassa densità) P/L = 25/75

• HDL (lipoproteine ad alta densità) P/L = 50/50

Elettroforesi delle lipoproteine

HDL α-lipoproteine

VLDL pre-β-lipoproteineLDL β-lipoproteine Presente nei

pazienti con colostasi

I Trigliceridi ChilomicroniIIa Colesterolo LDLIIb Colesterolo e trigliceridi (rapp.>1) VLDL e LDLIII Colesterolo e trigliceridi (rapp.0,3-1) Chilomicroni e IDL remnantsIV Colesterolo e trigliceridi (rapp.0,2-1) VLDLV Trigliceridi Chilomicroni e VLDL

Fenotipo Lipidi Lipoproteina

Colesterolemia totaleTrigliceridemia

Aspetto del sieroNormaleo IIa

I IIb/IV V oIII

Ipertrigliceridemie primitive

L’ipertrigliceridemia può essere dovuta ad un aumento dei chilomicroni (fenotipo I) delle VLDL (fenotipo IV) o di ambedue (apo C-II).

Iperchilomicronemia familiareSi trasmette con carattere autosomico recessivo con aumento di chilomicroni e trigliceridi ma con valori LDL normali.Si manifesta nell’età pediatrica con ricorrenti episodi di dolore epigastrico, xantomatosi cutanea. La pancreatite acuta è una grave complicanzaIl difetto molecolare consiste nella diminuzione o nell’assenza dell’attività della lipoprotein-lipasi, l’enzima che idrolizza i trigliceridi dei chilomicroni e delle VLDL nelle cellule endoteliali di diversi tessuti, soprattutto del tessuto adiposo e muscolare striato

Sono stati descritti circa 30 difetti strutturali che in cui è presente deficit dell’ attività della lipasi lipoproteica.

Ipertrigliceridemia familiare (fenotipo IV)Rappresenta l’espressione clinica di anomalie genetiche

differenti.E’ spesso una manifestazione secondaria al diabete mellito, all’eccessivo consumo di alcol, l’uso di contraccettivi orali, la gravidanza, nefrosi.

Iperlipemia mista (ipertrigliceridemia tipo V)Malattia trasmessa con carattere autosomico dominante. E’

caratterizzata da ridotta clearance dei lipidi esogeni (chilomicroni) ed endogeni. Il disordine metabolico compare nell’età adulta con xantomi eruttivi, epatosplenomegalia, dolori epigrastici, pancreatite acuta ad elevata mortalità.

Accumulo di trigliceridi (steatosi).

Può comparire “flushing del volto” in seguito all'assunzione di alcol.

Pancreatite acuta: per valori superiori a 1000 mg/dl, ossia quando l'eccessivo accumulo di VLDL (favorito da disordini dietetici, alcool, farmaci) provoca un aumento concomitante di chilomicroni (tipo V di Fredrickson) per deficit funzionale dell'attività lipasica.

La pancreatite è dovuta all'idrolisi da parte della lipasi pancreatica dei chilomicroni extravasali con formazione locale di acidi grassi liberi e/o alla formazione di micro-emboli di chilomicroni nei capillari pancreatici.

SINTOMI CLINICI DELL’ IPERTRIGLICERIDEMIA

Altre complicanze della pancreatite• steatorrea,• calcificazioni pancreatiche • diabete mellito.• A livello cutaneo possono essere presenti xantomi

eruttivi, piccole lesioni papulari di colore a livello delle spalle, delle ginocchia, delle natiche e della superficie estensoria delle gambe e delle braccia, che possono anche diffondersi a tutto il corpo. Gli xantomi eruttivi sono causati dall'accumulo di trigliceridi a livello dei macrofagi extravascolari.

L'ipertrigliceridemia induce uno spiccato stato protrombotico, modifica la cascata coagulatoria, le

piastrine si aggregano facilmente, inoltre aumentano i fattori della coagulazione (VII, VIII, IX) e la ridotta

fibrinolisi.

cutanei

tendineisottoperiosteifascialiaponevrotici

xantomi

pianotubero-eruttivoeruttivotuberosopalpebrale(xantelasma)

GLI XANTOMI

Deficienza familiare di apo CII Malattia autosomica recessivaIl catabolismo dei chilomicroni e delle VLDL e ridotto per mancanza o riduzione della apo CII che attiva la lipoproteinlipasi.

Il gene per l’apo CII si trova sul cromosoma 19 e si conoscono 10 alterazioni caratterizzate da assenza o deficit dell’apoCII.

Iperalfaproteinemia familiare

Aumento del livello sierico delle HDL senza aumento delle VLDL o delle LDL. Non sono stati descritti sintomi clinici.

Ipercolesterolemie primitive

Ipercolesterolemia famigliare

Malattia caratterizzata dall’aumento dei livelli plasmatici di LDL e di colesterolo e da deposizione di colesterolo nella cornea (arco corneale, nei tendini (xantomi) e nelle arterie (ateromi). La malattia viene trasmessa come carattere autosomico dominante ed ha una frequenza elevata (1 su 500 gli eterozigoti, i su 1.000.000 gli omozigoti)

Gli eterozigoti hanno valori di ipercolesterolemia di 300-350 mg/dl fin dalla nascita e sviluppano xantomi e aterosclerosi dopo i 30 anni.

Gli omozigoti hanno valori di colesterolo di 650-1000 mg/dl, gli xantomi iniziano entro i primi 4 anni e la malattia coronarica può portare a morte entro la giovane età.

Il difetto molecolare consiste nell’assenza o diminuzione dei recettori ad alta affinità per le LDL

Il recettore per le LDL è una singola proteina con 5 domini funzionali. La porzione carbossi-terminale di 50 aminoacidi possiede un dominio citoplasmatico ritenuto responsabile della internalizzazione della lipoproteina.

Localizzato nel cromosoma 19 sono state identificate 620 mutazioni suddivise in 5 gruppi

Mutazioni Alterazioni recettoriali

Classe I Mancata sintesi di recettori

Classe II Accumulo di recettori mutati nel reticolo endoplasmatico per impossibilità di trasporto nel Golgi

Classe III Alterazione del dominio recettoriale preposto alla internalizzazione delle LDL

Classe IV Alterata localizzazione dei recettori sulla superficie cellulare. L’interazione con le LDL è mantenuta ma è impossibile l’ internalizzazione

Classe V Impossibilità di dissociazione del complesso recettore-LDL dopo l’internalizzazione

Ipercolesterolemia familiare

Riduzione dei xantelasmi dopo terapia con statine

LE IPERLIPIDEMIE SECONDARIE

Aumenti dei lipidi plasmatici secondari a malattie che nonriguardano direttamente il metabolismo lipidico.

IPOTIROIDISMOL’ipercolesterolemia è caratteristica dell’ipotiroidismo per cui unacondizione di ipotiroidismo deve essere sempre sospettata in tutti i pazienti con ipercolesterolemia. Gli ormoni tiroidei favoriscono la clearance del colesterolo plasmatico. In caso di ipotiroidismo vi è una riduzione del catabolismo delle LDL.L’aumento del colesterolo plasmatico perciò è un indice sensibile di riduzione, anche lieve, della funzionalità tiroidea.

DIABETEIperlipidemia e il diabete sono due entità morbose che spesso si trovano associate. Infatti come l’iperlipidemia può comparire in corso di diabete, così alterazioni del ricambio glucidico costituiscono una caratteristica frequente delle iperlipidemie.

Una delle funzioni dell’insulina sul metabolismo lipidico è quella di inibire la lipolisi.

Stimola l’attività della lipoproteinlipasi e quindi la clearancedelle lipoproteine ricche in trigliceridi.Aumento della sintesi dei trigliceridi a livello del fegato e del tessuto adiposo, aumento dell’attività dei recettori LDL.

Fenotipo lipidico tipico in caso di diabete, insulino-resistenza o o comunque di intolleranza glucidica consiste in Ipercolesterolemia (o LDL piccole e dense), ipertrigliceridemia e basse HDL.

ALCOLL’ipertrigliceridemia si osserva frequentemente in soggetti cheassumono quantità consistenti di alcool per periodi prolungati,nel qual caso è spesso presente anche una steatosi epatica.L’alcool inibisce nel fegato l’ossidazione degli acidi grassi, eaumenta la sintesi dei trigliceridi determinando oltre allasteatosi, ipertrigliceridemia di grado variabile.

EPATOPATIEIl fegato ha un ruolo fondamentale nella sintesi e nelmetabolismo delle lipoproteine plasmatiche; alterazioni dellafunzionalità epatica portano quindi ad anomalie delladistribuzione e concentrazione dei lipidi sierici.

NEFROPATIEBasse HDL, Elevate LDL, ipertrigliceridemia,bassa CII, elevata CIII

LE IPOLIPIDEMIE

Le ipolipidemie possono essere dovute ad alterazioniprimarie del metabolismo lipidico (forme primarie) oppure essere secondarie ad altre condizioni morbose (formesecondarie)

Le ipolipidemie primarie sono malattie geneticheestremamente rare, e quindi di non rilevante interesse clinico.

Tuttavia il loro studio risulta interessante ai fini di una migliore comprensione delle funzioni delle lipoproteine e delle apoproteine plasmatiche

L’abetalipoproteinemia

E’ una malattia autosomica recessiva caratterizzata da valori estremamente bassi di colesterolo (< 100 mg/dl) e da completa assenza di lipoproteine contenenti l’apolipoproteina B (chilomicroni, VLDL, LDL).

La mutazione non comporterebbe un difetto di sintesi di apo-B ma l’impossibilità di produrre lipoproteine contenenti apo-B.

La malattia è caratterizzata da malassorbimento grave che compare già nella prima infanzia, ritardo di sviluppo, disturbi neurologici, e riduzione della acuità visiva dovuta a una retinite pigmentosa atipica.

Altri reperti importanti sono l’acantocitosi (globuli rossi deformati per la presenza di estroflessioni tentacolari, globuli rossi “spinosi”) e la steatosi epatica (dovuta all’incapacità del fegato di secernere i trigliceridi con le VLDL).

Le caratteristiche biochimiche dell’abetalipoproteinemia possono essere causate da due diverse malattie genetiche: l’abetalipoproteinemia recessiva e la forma omozigote di ipobetalipoproteinemia.

L’ipobetalipoproteinemia E’ una rara malattia genetica. I pazienti omozigoti sono indistinguibili da quelli con abetalipoproteinemia recessiva.

L’ipobetalipoproteinemia eterozigote generalmente è asintomatica. Per i valori estremamente bassi di colesterolo, il rischio di aterosclerosi è ridotto e conseguentemente è aumentata la sopravvivenza (Sindrome della longevità).

In molte famiglie con ipobetalipoproteinemia sono state descritte forme troncate di apo-B100.

La malattia di TangierMalattia autosomica recessiva caratterizzata da bassi valoriplasmatici di colesterolo, normali o elevati trigliceridi e assenza quasitotale di HDL, negli omozigoti, mentre negli eterozigoti i valori di HDLsono circa la metà rispetto a quelli dei soggetti normali, accumulo diesteri del colesterolo in vari organi (principalmente nei macrofagi ditonsille, linfonodi, timo, fegato, milza, mucosa intestinale, cute).

La causa della malattia di Tangier è causata da una mutazione acarico del gene che codifica per l’ABCA1, la proteina responsabiledell’efflusso del colesterolo dalle cellule periferiche alle HDL. Neipazienti affetti le concentrazioni di ApoAI sono circa l’1% del normalee ovviamente il colesterolo HDL è molto basso.

Malattia di Niemann-Pick CLa malattia di Niemann-Pick C è un disordine autosomico recessivo caratterizzato da combinazione di effetti neurodegenerativi ed epatosplenomegalia.

Il fenotipo cellulare include un netto accumulo di colesterolo libero all’interno dei lisosomi. Il gene responsabile della malattia , l’NPC1 è stato identificato, Ed è implicato nel trasporto del colesterolo derivato dalle LDL dai lisosomi ai siti di utilizzo.

La malattia è fatale ed è caratterizzata da progressivo deterioramento Neurologico fino a perdere la capacità di camminare

I bambini con NPC hanno ittero neonatale, nella prima infanzia sviluppano i segni del declino neurologico e difficoltà comportamentali e di apprendimento, fino a grave spasticità e demenza. E’ sempre presente l’alterata capacità di muovere gli occhi sopra e sotto.

La morte avviene nella seconda decade di vita, spesso in seguito ad infezioni polmonari.

Tangier Disease

NPC disease >Pick

L’ipoalfalipoproteinemia

Alterazione autosomica dominante nella quale vi è una riduzionedel colesterolo HDL, l’attività della lipasi e dell’LCAT è normale, viè una prevalenza di cardiopatia ischemica precoce.

Fra le cause di riduzione delle HDL vi sono alcune variantistrutturali di Apo AI.

Ne sono state descritte molte, una di queste, detta AI Milano èstata descritta in una famiglia italiana.

L’Apo AI Milano è una variante trovata nella popolazione di Limonedel Garda. Nonostante i livelli di colesterolo più elevati il rischiocardiovascolare è notevolmente ridotto.

Deficienza genetica di LCATLCAT è l’enzima che regola l’esterificazione del colesterolo plasmatico catalizzando la reazione di trasferimento degli acidi grassi della lecitina al colesterolo. Favorisce la rimozione del colesterolo in eccesso dai tessuti periferici ed è attivata dall’APO-A1.

Le HDL sono diminuite ed anormali, vi è ipertrigliceridemia e la frazione LDL contiene una lipoproteina con caratteristiche simili alla lipoproteina X tipica della colestasi (struttura a dischi con tendenza alla formazione di pile).

Altri reperti caratteristici sono la presenza di cellule “schiumose” (foam cells) nel midollo osseo e nei glomeruli renali e un aumento del colesterolo e delle lecitine nelle emazie.