Interazioni tra farmaci:

aspetti generali

Dr.ssa Maria Rosa FoglianoDirettore Farmacia Ospedale di Biella

Biella, 12 – 19 novembre 2015 Collegio IPASVI

Uno studio ha evidenziato che 263 medici, specialisti in

diversi campi, riconosceva solo il 53 % delle interazioni

moderate e gravi tra farmaci, e solo il 54% di quelle

potenzialmente fatali

Glassman P, Simon B, Belperio P, et al: Improving recognition of drug

interactions: benefits and barriers to using automated drug alerts. Medical Care.

2002; 40:1161–1171.

Sinborg (1976) e Tinawi (1992): l’incidenza di prescrizioni a rischio di interazioni

varia tra il 4 e il 5% negli ospedalizzati, anche se la maggior parte di queste non si

manifesta clinicamente o non viene riconosciuta dal medico.

Jankel & Fitterman (1993): revisione degli studi che valutavano l’incidenza di

ricoveri in ospedale in seguito ad interazioni tra farmaci. Tra gli studi considerati, 9

riportavano le interazioni tra farmaci come causa di ricovero ospedaliero con un

range compreso tra lo 0 e il 2,8%.

studio, Linnarsson (1993): valutando l’incidenza delle interazioni tra farmaci in

comunità, su un totale di circa 55.000 prescrizioni farmacologiche, aveva identificato

1.074 casi di potenziali interazioni tra farmaci, pari al 2% di tutte le prescrizioni, ad

una incidenza del 12% tra tutti i pazienti a rischio (ovvero coloro che assumevano

almeno 2 o più farmaci) e al 22% dei soggetti di 65 o più anni.

Nel 6-30 % degli anziani non ospedalizzati

Il 5,3% dei ricoveri da DDI

Il 3-20% delle DDI è clinicamente rilevante

Le dimensioni del problema

INTERAZIONE TRA FARMACI(Drug-Drug Interaction – DDI)

MODIFICAZIONE QUALITATIVA E/O QUANTITATIVA

DELL’AZIONE DI UN FARMACO CAUSATA DALLA

CONCOMITANTE ASSUNZIONE DI ALTRI FARMACI

Non è necessario che i farmaci vengano somministrati

insieme, in quanto alcuni farmaci sono in grado di

condizionare la risposta ad un farmaco assunto

successivamente

Fattori correlati al paziente Età avanzata (o molto giovane)

Sesso

Fattori genetici (polimorfismi, deficit enzimatici): iper-reattività (es. apnea da succinilcolina) e idiosincrasia (es. anemia emolitica da deficit G6PD)

Insufficienza d’organo (rene, fegato, cuore)

Multimorbilità (patologie croniche, condizioni metaboliche o endocrine a rischio)

Politerapia o esposizione a prescrizione inappropriata

Automedicazione, fitoterapici, integratori alimentari, alimenti (es. latte, succo di pompelmo), alcool

Modificazioni fisiologiche o fisiopatologiche (es. da invecchiamento)

Fragilità

Fattori correlati al medico e alla gestione della cura Frammentazione delle cure (più medici prescrittori, acquisto diretto da

parte del paziente in farmacia)

Inadeguato training e capacità di riconoscere un’interazione da parte del medico curante

Programma informatico di supporto (avvisa troppo oppure troppo poco)

I fattori di rischio

Fattori correlati al farmaco Basso indice terapeutico e tossicità dose-correlata (es. digossina,

ipoglicemizzanti orali, warfarin, antiaritmici, teofillina, litio)

Metabolismo dose-dipendente (fenitoina)

Farmaci che influenzano le funzioni vitali (es. antidiabetici, anticoagulanti, oppioidi, antiaritmici)

Inibitori e induttori degli enzimi metabolizzanti

Nuovi farmaci

TERAPIE DUPLICATE:

farmaci che provocano nefrotossicità, disturbi elettrolitici, ipotensione, ritenzione idrica, bradicardia (es. ACE-I, diuretici, FANS, digossina)

farmaci con effetto sedativo (es. barbiturici, oppioidi, BDZ)

farmaci con effetto anticolinergico (es. antipsicotici, alcuni antiaritmici, alcuni antidepressivi triciclici)

farmaci che provocano un inadeguato controllo di malattie metaboliche (es. antidiabetici, corticosteroidi, antibiotici)

farmaci che possono indurre anemia o sanguinamenti (es. FANS, anticoagulanti, corticosteroidi)

I fattori di rischio

CONSEGUENZE POSITIVE

Spesso farmaci diversi vengono somministrati in associazione

per ottenere:

- un effetto terapeutico più intenso o di maggiore durata

- una riduzione di dose e quindi di tossicità (antitumorali)

- Un ritardo nello sviluppo di resistenza (antiinfettivi)

Cosa comporta l’interazione tra farmaci

Esempi di farmaci comunemente utilizzati in associazione

a scopo terapeutico

CONSEGUENZE NEGATIVE

- riduzione dell’efficacia terapeutica

- aumento della tossicità

Quando l’assunzione di 2 o + farmaci induce una reazione

imprevedibile e dannosa per la salute del paziente si parla di

REAZIONE AVVERSA

Cosa comporta l’interazione tra farmaci

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci(Lancet 2000, 356:1255-9)

Correlate alla dose

Collegate al mecc. d’azione

Comuni

Prevedibili

Bassa mortalità

Scoperte prima della

commercializzazione

Non correlate alla dose

Non collegate al mecc. d’azione

Non comuni

Imprevedibili

Alta mortalità

Scoperte dopo la

commercializzazione

Sindrome seroton.

da SSRI

Effetti anticolinergici

da triciclici

Dispepsia da FANS

Cefalea da nitroderivati

Ridurre la dose o

sospendere il farmaco

Tipo A

(Augmented)

Shock anafilattico da

penicillina

Ipertermia maligna

da anestetici

Stevens-Johnson da

lamotrigina

Sospendere il farmaco

ed evitarlo in futuro

Caratteristiche Esempi Trattamento

Tipo B

(Bizarre)

continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci(Lancet 2000, 356:1255-9)

Correlate alla dose

e al tempo di

somministrazione

Correlate alla dose

cumulativa del farmaco

Non comuni

Ritardate

In genere correlate alla

dose

Si manifestano dopo un

tempo più o meno

prolungato dalla

sospensione del farmaco

Non comuni

Soppressione

dell’asse

ipotalamo-ipofisi-

surrene da steroidi

Ridurre la dose o

sospendere

gradualmenteTipo C

(Chronic)

Carcinogenesi

Teratogenesi

Discinesia tardiva

Spesso non esiste

trattamento

Caratteristiche Esempi Trattamento

Tipo D

(Delayed)

segue

continua

Classificazione delle reazioni avverse da farmaci(Lancet 2000, 356:1255-9)

Da sospensione

Si manifestano subito dopo la

sospensione del farmaco

Non comuni

Inaspettato insuccesso

terapeutico

Correlate alla dose

Spesso causate da

interazioni tra farmaci

Comuni

Sindrome da

sospensione da

steroidi od oppioidi

Risomministrare il

farmaco e sospenderlo

gradualmenteTipo E

(End of use)

Inefficacia dei CO

quando usati con

induttori enzimatici

(es. rifampicina)

Aumento del dosaggio,

considerare i farmaci

concomitanti

Caratteristiche Esempi Trattamento

Tipo F

(Failure)

segue

Co

nce

ntr

azio

ni p

lasm

atich

e d

el fa

rma

co

Tempo

Potenziale tossicità

Successo terapeutico

Fallimento terapeutico

Regime B

Regime A

•Quinto incontro di lavoro dello studio REACT – Registro Eventi Avversi Cutanei. Regione Lombardia (3 crediti anno 2013) – Milano, 31/05/2013.•Quinto incontro di lavoro dello studio REACT – Registro Eventi Avversi Cutanei. Regione Lombardia (3 crediti anno 2013) – Milano, 31/05/2013.

Interazione tra farmaci e risposta terapeutica

INTERAZIONE TRA FARMACI

VOLUTA INDESIDERATA

Modificazioni FARMACOCINETICHE e/o FARMACODINAMICHE

Effetti >o< alla somma aritmetica degli effetti dei singoli Farmaci

Rilevanza Clinica

Se necessari

Aggiustamento della posologia Altro intervento medico

Poche interazioni sono così

importanti da avere un

significato clinico

• Velocità del metabolismo

• Presenza di una patologia concomitante

• Dieta del paziente

• Età o razza del paziente

• Dosaggio del/i farmaco/i (posologia, compliance, durata)

Variabili che possono influenzare

le interazioni tra farmaci

Interazioni farmacodinamiche

gli effetti di un farmaco sono influenzati dalla

presenza al sito d’azione di un altro farmaco

La farmacodinamica

E’ CIO’ CHE IL FARMACO FA

ALL’ORGANISMO

Interazioni farmacocinetiche

possono influenzare i processi con cui i farmaci

sono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed

eliminati (ADME)

La farmacocinetica

E’ CIO’ CHE L’ORGANISMO

FA AL FARMACO

Principalmente da interazioni farmacodinamiche

Il risultato dell’azione di due farmaci è una risposta

farmacologica pari alla somma algebrica delle risposte

Individuali

ADDITIVO: stesso meccanismo d’azione (es. aspirina +

fenacetina)

SOMMAZIONE: diverso meccanismo d’azione (es. aspirina +

codeina)

Effetto additivo e di sommazione

Da interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche

I due farmaci producono un effetto farmacologico

qualitativamente simile, ma sono in grado di influire

l’uno sull’altro in modo tale che ognuno amplifica

l’azione dell’altro

Sinergismo

Potenziamento

Da interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche

I due farmaci possiedono un’attività qualitativamente

differente. Solo uno dei due farmaci esercita

l’effetto, il secondo potenzia l’azione del primo

(es. caffeina + propifenazone)

Da interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche

Comporta la riduzione o la scomparsa

dell’effetto terapeutico di uno o più farmaci

Antagonismo fisiologico: due agonisti agiscono su siti recettoriali diversi e

producono effetti contrapposti sulla stessa funzione fisiologica (vasodilatazione

da istamina e vasocostrizione da noradrenalina)

Antagonismo farmacologico: interferenza nella formazione del complesso

agonista-recettore da parte dell’antagonista (morfina/naloxone)

Antagonismo farmacocinetico: il farmaco riduce indirettamente la

concentrazione di un altro farmaco nel sito d’azione, modificandone i parametri

farmacocinetici (ADME)

Antagonismo chimico: reazione tra agonista ed antagonista che si

conclude in un prodotto inattivo (tetracicline+antiacidi con cationi bi-tri-valenti)

Antagonismo

Esempi di interazioni farmacodinamiche (I)

FARMACI COMMENTI

• -antagonisti + nitroglicerina

• Associazioni di farmaci antiblastici

• Diuretici risparmiatori di K+

Diuretici dell’ansa o tiazidici e congeneri

• L-Dopa + carbidopa + inibitore

COMT

Gli antagonisti -adrenergici controllano la tachicardia evocata dai nitroderivati e ne potenziano l’azione di risparmio sul consumo cardiaco di O2

Riduzione della tossicità e complementarietà dell’azione citotossica

Controllo della potassiemia

Aumento della disponibilità centrale di

dopamina

Biotrasformazione

Assorbimento EscrezioneFarmaco libero

Farmaco legato Metaboliti

Legato Libero

Interazioni farmacocinetiche:

Iter del farmaco nell’organismo

Sito d’azione

“RECETTORI”Riserva

tessutale

LegatoLibero

Circolazione sistemica

Effetti del cambiamento del pH gastrointestinale

Formazione di complessi

Cambiamento della motilità gastrointestinale (cibo riduce;

stress aumenta; anticolinergici riducono)

Interazioni con ASSORBIMENTO

•La presenza o meno di cibo condiziona la rapidità e l’entità

dell’assorbimento gastrico-intestinale

•Il cibo rallenta lo svuotamento gastrico, il farmaco è più a

contatto con acidi, viene degradato ed inattivato, ritarda

l’assorbimento

•In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana

dai pasti comporta un assorbimento più rapido e completo.

•La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i

fenomeni irritativi alle mucose.

Per somministrazione prima dei pasti si intende:

da 30 a 0 minuti prima del pasto

Per somministrazione dopo i pasti si intende:

entro 30 minuti dopo il pasto

Per somministrazione lontano dai pasti si intende:

3-4 ore prima o dopo il pasto

Esempi di interazioni negative

nell’assorbimento dei farmaciAssorbimento diminuito e/o rallentato

Scarso assorbimento dei bifosfonati con il ciboMEDIAN SERUM CLODRONATE CONCENTRATIONS DURING THE

FIVE SESSIONS

Laitinen K et al, Bone, 27 (2):293-296, 2000

• Le proteine di trasporto sono delle proteine multifunzionali

• Hanno un ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse

sostanze (glucidi, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, ormoni)

• Intervengono nel processo farmacocinetico

Interazioni con TRASPORTO

Giacomini KM, et al. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11/E, 2005

HUMAN DRUG TRANSPORTERS

Ho R.H. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 78: 260-77, 2005

Spazio

Interstiziale

Spazio

intravascolare

GLICOPROTEINA-P e

FARMACOCINETICA

Inte

stin

o

• riduce

ASSORBIMENTO GI

• riduce

DISTRIBUZIONE

• aumenta

ELIMINAZIONE

Inibitori: amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo,

claritromicina; Induttori: rifampicina, carbamazepina, fenitoina

Dabigatran etexilato + inibitori: > concentrazione dabigatran (rischio

sanguinamento)

Dabigatran etexilato + induttori: < concentrazione dabigatran (rischio di

trombosi)

Glycoproteina-P e interazioni di induzione-inibizione

Interazioni SPIAZZAMENTO

• Elevato legame con le

proteine plasmatiche

• Basso IT

• Bassa clearance

sistemica

•Basso volume

apparente distribuzione

Drug of interest Displacing drug

Warfarin Phenylbutazone Clofibrate Chloral hydrate Sulphamethoxazole Sulphinpyrazone

Tolbutamide Sulphonamides Phenylbutazone Salicylates

Chlorpropamide Sulphaphenazole Dicoumarol

Methotrexate Salicylate

Phenytoin Valproate

Examples of clinically significant drug interactions which have been

attributed to plasma protein binding displacement

L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco

è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica,

aumentando così la capacità di metabolizzazione

dell’enzima

Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza

dell’inibizione o dell’induzione dei Citocromi CYP450

responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci

correntemente a disposizione

L’inibizione enzimatica in genere coinvolge

la competizione di un altro farmaco

per lo stesso sito di legame dell’enzima

Interazioni con METABOLISMO

Interazioni con METABOLISMO

Percentuale di farmaci metabolizzati dai

principali enzimi del Citocromo P450

24%

15%

3% 3%

55%

CYP3ACYP2D6

CYP2CCYP1A2 CYP2E1

Esempi di inibizionemetabolica di rilievo clinico

FARMACO

Antiepilettici

Fenitoina

Carbamazepina

Fenobarbitale

Warfarina

Cisapride

Inibitori selettivi della

ricaptazione della serotonina

(SSRI)

Altri farmaci che potenziano la

trasmissione serotoninergica

Clomipramina

Destrometorfano

Meperidina

Tramadolo, ….altri

FARMACO INTERAGENTE

Isoniazide

Verapamil

Valproato

Cimetidina

Eritromicina

Antimicotici azolici

Chinidina

Claritromicina

Eritromicina

Antimicotici azolici

Inibitori delle MAO

Inibitori delle MAO

CONSEGUENZE POSSIBILI

Rischio di tossicità

del farmaco anticonvulsivo

Rischio di emorragie

Rischio di tachiaritmia ventricolari

(torsione di punta)

Rischio di sindrome serotoninergica

con gli inibitori classici; meno frequente

ma osservata anche con moclobemide

Rischio di sindrome serotoninergica

Classe

Ansiolitici

Antiaritmici

Antidepressivi

Antiepilettici

Antistaminici

Calcioantagonisti

Farmaci

Buspirone, diazepam

midazolam,triazolam

Amiodarone, chinidina

Clomipramina

Carbamazepina

Terfenadina

Amlodipina, felodipina

nifedipina, nimodipina

Possibili ADR

Riduzione capacità psicomotorie,

aumento sedazione

Aritmie

Sonnolenza, depressione resp.

Sonnolenza, atassia, nausea

Aritmie, prolungamento Q-T

Tachicardia, ipotensione

Farmaci e succo di pompelmo (inibizione CYP3A4)

Farmaci e succo di pompelmo (inibizione CYP3A4)

Classe

Statine

Immunosoppressori

Inibitori delle proteasi

Farmaci

Atorvastatina, lovastatina

Pravastatina, simvastatina

Ciclosporina, tacrolimus

Sequinavir

Possibili ADR

Miopatia, cefalea,

rabdomiolisi

Epatotossicità,

nefrotossicità, aumento

immunosoppressione

Cefalea, affaticamento

Inibizione del CYP3A4 intestinale per 24-72 orePolimorfismo genetico (variabilità individuale)

Esempi di induzione

enzimatica di rilievo clinico

FARMACO

Anticoagulanti

orali

Ciclosporina

Fenitoina

Digossina

Contraccettivi

orali

FARMACO INTERAGENTE

Aminoglutetimide

Barbiturici

Carbamazepina

Fenitoina

Glutetimide

Rifampicina

Carbamazepina

Fenitoina

Fenobarbitale

Rifampicina

Rifampicina

Fenilbutazone

Antibiotici a largo spettro

Griseofulvina

Fenitoina

Carbamazepina

Rifampicina

CONSEGUENZE POSSIBILI

Anticoagulazione ridotta:

Diminuita immunosoppressione,

con aumentato rischio di rigetto

dell’organo trapiantato

Ridotta protezione anticonvulsiva

Diminuito effetto del digitalico

Contraccezzione a rischio,

perdite intermestuali,

casi di gravidanza

Se la dose di anticoagulante viene aumentata per

compensare la ridotta azione anticoagulante,

si corre il rischio opposto qualora si interrompa la

somministrazione dell’induttore senza correggere

la dose di anticoagulante

Modificato da A Corsini, R Fumagalli, “La farmacoterapia 2002” S.Govoni, Selecta Medica, 2002, Pavia

IPERICO(Hypericum perforatum)

Principale meccanismo d’interazione: induzione CYP3A4

Iperico

warfarinInduzione CYP2C9:

Efficacia

digossinaInduzione enzimatica: AUC,

Cmax

antidepressiviInibizione ricaptazione serotonina:

SINDROME SEROTONINERGICA

contraccettivi

Induzione CYP3A4 e espressione glic.

P : livelli ematici

antiviraliInduzione CYP3A4: Livelli ematici

antitumorali

Induzione enzimatica: livelli

ematici

immunosoppressori Induzione CYP3A4: Livelli

ematici

Principali interazioni con iperico

1. Dovute ad interferenza con l’escrezione sui processi di:

filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare passivo,

secrezione attiva

2. Sebbene siano relativamente pochi i farmaci escreti

principalmente a livello renale, le DDI sono clinicamente

rilevanti per quelli con basso indice terapeutico (es. digossina, litio, aminoglicosidi)

Aminoglicosidi-aminoglisidi/digossina

Metotrexate (alte dosi)-FANS

Interazioni con ESCREZIONE

Esempi di interazioni nell’escrezione renale di farmaci