Diego  Centonze    UOSD  Centro  Sclerosi  Mul2pla,  Policlinico  Tor  Vergata  &  Laboratorio  di  Neuroimmunologia  e  Plas2cità  Sinap2ca,  IRCCS  Fondazione  Santa  Lucia,  Roma    

INFIAMMAZIONE  E  DISTURBI  DELL’UMORE  

1: Leonard BE. The concept of depression as a dysfunction of the immune system. Curr Immunol Rev. 2010 Aug;6(3):205-212. 2: Catena-Dell'Osso M, Bellantuono C, Consoli G, Baroni S, Rotella F, Marazziti D. Inflammatory and neurodegenerative pathways in depression: a new avenue for antidepressant development? Curr Med Chem. 2011;18(2):245-55. 3: Janelidze S, Mattei D, Westrin Å, Träskman-Bendz L, Brundin L. Cytokine levels in the blood may distinguish suicide attempters from depressed patients. Brain Behav Immun. 2011 Feb;25(2):335-9.- 4: Zhu CB, Lindler KM, Owens AW, Daws LC, Blakely RD, Hewlett WA. Interleukin-1 receptor activation by systemic Lipopolysaccharide induces behavioral despair linked to MAPK regulation of CNS serotonin transporters. Neuropsychopharmacology. 2010 Dec;35(13):2510-20.

5: Eisenberger NI, Berkman ET, Inagaki TK, Rameson LT, Mashal NM, Irwin MR. Inflammation-induced anhedonia: endotoxin reduces ventral striatum responses to reward. Biol Psychiatry. 2010 Oct 15;68(8):748-54. 6: Warriner EM, Rourke SB, Rourke BP, Rubenstein S, Millikin C, Buchanan L, Connelly P, Hyrcza M, Ostrowski M, Der S, Gough K. Immune activation and neuropsychiatric symptoms in HIV infection. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010 Summer;22(3):321-8. 7: Maes M. Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Jun 20. [Epub ahead of print] 8: Shelton RC, Claiborne J, Sidoryk-Wegrzynowicz M, Reddy R, Aschner M, Lewis DA, Mirnics K. Altered expression of genes involved in inflammation and apoptosis in Frontal cortex in major depression. Mol Psychiatry. 2010 May 18. [Epub ahead of print]

“…   ques(onnaires   from   2391   pa(ents,   including   1528   men  (63.9%)   and   863   women   (36.1%).   Depressive   symptoms   were  observed   in   1482   pa(ents   (62%   overall;   females,   63%;   males,  61%)  ...”    

“…Emo(onal   suffering   due   to   psoriasis   can   lead   to   depression  and   suicidal   idea(on;   indeed,   recent   studies   have   shown   that  psoriasis  is  associated  with  a  high  risk  of  suicide…”  

Recent  studies  have  suggested  that  inflammatory  responses  may  play  an  important  role  in  the  pathophysiology  of  depression.  In  fact,  depressed  individuals  have  been  found  to  have  higher  levels  of  pro-­‐inflammatory  cytokines,  especially  tumor  necrosis  factor-­‐alpha  (TNF-­‐a)  and  IL-­‐6.    This  appears  to  be  independent  of  any  pre-­‐exis2ng  chronic  inflammatory  disorders.    In  this  ar2cle,  various  studies  correla2ng  increased  levels  of  cytokines  to  depression  are  reviewed.  As  much  as  60%  of  individuals  with  psoriasis  also  suffer  from  clinical  depression.    TNF-­‐a  antagonists,  frequently  used  in  the  treatment  of  psoriasis,  may  be  helpful  in  directly  reducing  depressive  symptoms  for  paPents  with  psoriasis  and  other  chronic  inflammatory  condiPons  

Ü Ansia clinicamente significativa nel 25% dei pazienti Ü Associata con sintomi fisici, disfunzioni sociali e pensieri suicidari Ü Frequentemente sottostimata

Disturbi dell’umore in corso di Sclerosi Multipla

01020304050607080

depressione

agitaz

irritabità

ansia

disinibizione

apatia

euforia

allucinazione

deliri

79 40 35 37 13 20 13 10 7

depressione

agitaz irritabità ansia disinibizione

apatia euforia allucinazione

deliri

Diaz-Olavarrieta. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 11: 51-7, 2009

% Depressione in SM

10 20 30 40 50 60

Schiffer 1983

Minden 1987

Joffe 1987

Feinstein

Sadovnick 1996

Berg 2000

Zorzon 2001

Chwastiak 2002

Patten 2003

36 54 42 40 50 40 18 42 25,7

Schiffer 1983

Minden 1987

Joffe 1987

Feinstein

Sadovnick 1996

Berg 2000

Zorzon 2001

Chwastiak 2002

Patten 2003

Canada §  145 decessi su 3126 casi di SM

§  56 per complicazioni SM §  63 per altre cause

§  di cui 8 suicidi (23.6%) §  (5.5% di tutti i decessi)

§  Aumento del tasso di suicidi del 7.5% rispetto alla popolazione generale

§  Sadovnick et al. Neurology 41: 1193-6, 2001

Danimarca §  53 suicidi su 5525 SM (0.96%) §  Maggior rischio per:

§  M con esordio < 30 aa. §  F con esordio > 30 aa. §  durante il primo anno di

diagnosi §  Stenager. JNNP 55: 542-5, 2004

SM: aumento rischio di suicidio

Vivere soli, depressione grave e alcoolismo: “85% predictive accuracy for suicidal intent”

Feinstein. Neurology 59: 674-8, 2002

RisultaP  studi  sulla  frequenza  di  suicidio  nella  SM  

► Intenzioni  di  suicidio:  29%  ► Tenta2vi  di  suicidio:  6.4%  ► Popolazione  generale:  Ø Intenzioni  di  suicidio  :  13.5%  Ø Tenta2vi  di  suicidio  :  3.8%  

Feinstein et al, 2002

§ Valutato “effect size” tra 20 studi di confronto tra SM e controlli sani e 21 tra SM e altre patologie croniche

§ Pazienti con SM §  con disabilità medio-leggera più depressi rispetto ai

controlli §  più depressi rispetto ai pazienti neuromuscolari

Depressione in SM: confronto con altre patologie neurologiche

Dalton. Neuropsychology 19: 152-8, 2005.

§  A current exacerbation in symptoms, greater uncertainty of illness,

§  were related to depression.

§  The prevalence of emotional disturbance was

§  90% in exacerbating or progressing patients,

§  39% in stable patients, §  The presence … was not related

§  to age, sex, or other demographic variables,

§  to duration or severity of disease,

§  or to the degree of disability.

Relazione con fasi di attività della malattia

Kroencke. Mult Scler 7: 237-42, 2001 Dalos. Ann Neurol 13: 573-7, 1999

§ Lesioni nel lobo temporale §  Honer. Arch Neurol 44:

187-190, 1987 §  Berg. Mult Scler 6: 156-62,

2000 §  Zorzon. J Neurol. 248:

416-421, 2001

§ Sistema limbico §  Sabatini. Biol Psychiatry 39:

970-5, 1996 §  Berg. Mult Scler 6: 156-62,

2000

§ Fascicolo arcuato §  Pujol. Neurology

49:1105-10, 1997

§ “Black holes” e atrofia cerebrale §  Bakshi. Neuroreport. 27:

1153-8, 2000

§ Lesioni captanti gadolinio §  Fassbender Arch Neurol

55: 66-72, 1998

Depressione in SM rilievi neuroradiologici

ELEVATED PLUS MAZE (Lister, 1987)

Protocollo di stress sociale cronico: modello di depressione ansiosa (Avgustinovich et al., 2005)

The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

Registrazioni in whole-cell patch clamp da neuroni striatali

Lo stress altera la sensibilità dei recettori cannabinoidi posti sui terminali nervosi GABAergici

Lo stress altera la sensibilità sinaptica agli endocannabinoidi

Il blocco dei recettori dei glucocorticoidi ripristina la sensibilità dei recettori cannabinoidi

alterati dallo stress

Protocolli di reward naturali saccarosio 3%

TWO-BOTTLE PREFERENCE TEST (Sonnier et al, 2007) misura di gratificazione

Protocolli di reward naturali arricchimento ambientale (Iversen, 1993)

La  sPmolazione  del  segnale  dopaminergico  mediante    cocaina  o  rinforzi  naturali  si  oppone  agli  effeR  dello  stress  sulla  trasmissione  endocannabinoide  

Esperienze gratificanti prevengono gli effetti comportamentali ed elettrofisiologici dello stress

La  sPmolazione  dei  receSori  

CB1  riduce  gli  effeR  

sinapPci  del  TNF-­‐alfa  

     CONCLUSIONI‏  

1- I disturbi dell’umore sono di frequente osservazione in corso di malattie infiammatorie come la SM.

2 – Una complessa interazione tra le principali

citochine pro-infiammatorie, quali la IL-1 beta e il TNF-alfa, e il sistema endocannabinoide potrebbe essere alla base dei sintomi depressivi e ansiosi causati dalla neuroinfiammazione centrale.