Indicazioni alla chiusura degli shunt

LE PATOLOGIE CARDIOEMBOLICHE Indicazioni alla Chiusura Percutanea

degli SHUNT DxSn FISTOLE A-V

Alberto Maria Lanzone

Resp. del “Centro Cardio-Neurologico”

UU.OO. di Cardiologia e Cardiochirurgia

"Istituto Clinico San Rocco "- GSD - Ome (Bs)-

Specialista in Cardiologia

Specialista in Medicina Interna

Specialista in Medicina dello Sport

Consulente DAN Europe – Medicina Subacquea

A.M.E. (Aero Medical Examiner) autorizzato ENAC

Studi Clinici 1. 2000

UNO STUDIO PROSPETTICO ITALIANO includente 86 pazienti (età media 47±14 anni) con ictus criptogenico senza anomalie del setto atriale e 74 pazienti (età media 53±4 anni) con PFO aveva riportato che in pazienti con shunt destro-sinistro a riposo in associazione con un’escursione del setto interatriale >6,5 mm (N=27) il rischio di recidiva di ictus o TIA a tre anni era significativamente più alto 12,5% (IC95 0%-26% ) rispetto ai pazienti che avevano PFO e mobilità del setto <6,5 mm o mobilità >6,5 mm ma shunt solo durante manovra di Valsalva 4.3% (IC95 0%-10%).

S. De Castro, D. Cartoni et al., Stroke 2000

Studio Prospettico Francese 2. 2001

• Uno studio osservazionale prospettico francese ha calcolato il rischio di recidiva di ictus ischemico o TIA a quattro anni dall’esordio su 581 pazienti di età inferiore a 55 anni con ictus di origine sconosciuta e in terapia con Aspirina 300 mg/die.

• Nei pazienti senza anomalie del setto interatriale il rischio di ictus era del 4,2% (IC95 1,8%-6,6%) e il rischio di TIA del 6,2% (IC95 3,0%-9,3%).

• Nel caso di PFO isolato il rischio era del 2,3% (IC95 0,3%-4,3%) per l’ictus e del 5,6% (IC95 2,5%-8,7%) per TIA .

• Nessun paziente con solo aneurisma del setto (ASA) aveva presentato TIA o ictus.

• Nei pazienti con associazione di PFO e ASA il rischio era pari al 15,2% (IC95 1,8%-28,6%) per l’ictus e pari al 19,2% (CI95 5,0%-33,4%) per il TIA.

• La presenza di entrambe le alterazioni era un indicatore predittivo di recidiva

(HR 4,17; IC95 1,47-11,84).

Poiché tutti i pazienti assumevano Aspirina, i risultati dello studio suggeriscono l’opportunità di strategie terapeutiche più aggressive se coesistono PFO e ASA.

Mas JL, Arquizan C, Lamy et al., NEJM 2001

Studio PICSS 3. 2002

• Lo studio prospettico multicentrico PICSS (Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study) ha arruolato 630 pazienti con ictus – di cui 265 di origine sconosciuta – dai 30 agli 85 anni di età, randomizzati ad ASA 325 mg e warfarin (INR 1,4-2,8) e sottoposti ad ecocardiografia transesofagea nell’ambito dello studio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study).

• Il PFO era presente in 203 pazienti: il 29,9% aveva avuto un ictus con causa nota e il 39,2% di origine sconosciuta.

• Non si sono osservate differenze nell’incidenza a due anni dell’endpoint primario combinato recidiva di ictus o morte fra pazienti con o senza PFO nella popolazione studiata (14,8% vs 12,7%) o nel sottogruppo con ictus criptogenico (14,3% vs 12,7%).

• Non vi era differenza fra pazienti senza PFO, PFO piccolo o PFO grande (15,4%; 18,5% e 9,5% rispettivamente).

• In contrasto con i risultati dello studio francese non vi era differenza fra pazienti con PFO isolato e pazienti con PFO+ASA nella popolazione globale studiata (14,5% vs 15,9%).

• Lo studio non riporta i dati sull’effetto dell’associazione PFO-ASA nel sottogruppo con ictus criptogenetico.

Homma S, Sacco RL, Di Tullio MR, Circulation 2002

Differenze fra i 2 studi

Si deve però considerare che le popolazioni studiate nei due studi

non sono confrontabili in quanto:

• i pazienti del PICSS erano di età più avanzata rispetto a quelli arruolati nello studio francese (59,0 vs 42,5 anni);

• i fattori di rischio cerebrovascolare avevano una prevalenza maggiore nel PICSS: il 60,1% dei pazienti nel PICSS era iperteso vs 15,5% nello studio francese; il diabete aveva una prevalenza del 28,4% nel PICSS e del 4,1% nello studio francese e l’anamnesi di eventi cerebrovascolari precedenti era positiva nel 14,7% dei pazienti arruolati nel PICSS e solo nel 2,8% dei pazienti dello studio francese.

Studi Clinici 4. 2003

• In un gruppo di 159 pazienti con ictus criptogenico e PFO con follow-up mediano di 29 mesi la percentuale annuale di recidiva di TIA o ictus è stata del 3,7% in pazienti con singolo evento ischemico e del 9,9% nei pazienti che avevano avuto eventi multipli prima dell’inclusione.

Nedeltchev K, Arnold M, Wahl et al; Neurol Neurosurg Psychiatry 2002

• In un altro studio, valutando la frequenza di recidive di ischemia cerebrale (TIA o ictus) nel corso di 23 mesi in 59 giovani (età media 43±13 anni) con ictus attribuito a PFO, l’unica variabile indipendente predittiva della recidiva è risultata l’entità dello shunt, misurato con Doppler Transcranico

Anzola GP, Zavarise P, Morandi E et al ; Eur J Neurol 2003

SPREAD 2007-2010 17.1 Ictus cardioembolico in età giovanile

• [La presenza di uno shunt destro-sinistro, per lo più dovuto a pervietà del forame ovale cardiaco (PFO) è la condizione di più frequente riscontro, con una frequenza del 54%-77% nelle casistiche di ictus giovanile criptogenico.] Spread 2007

• Secondo la metanalisi di Overell del 2000, l'associazione tra PFO ed ictus ischemico risulta significativa proprio nell’ictus giovanile.

• È utile comunque ricordare che anche in età giovanile, prima di attribuire valore patogenetico al PFO, occorre escludere le cause cosiddette “rare”:

• malattia di Fabry (deficit di α-galattosidasi)

• MELAS (mithocondrial encephalomiopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes),

• Iperomocisteinemia (>100 μMol/L)

• Aciduria metilmalonica e deficit di ornitina transcarbamilasi

• Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi e Collagenopatie Autoimmuni

• Anemia a cellule Falciformi (HbS; rischio 200-400 volte)

• Rene Policistico (alto rischio di aneurismi cerebrali 8%)

• Sindrome di Marfan

• ……………………………………………

in modo particolare la dissecazione dei vasi epiaortici, nonché la presenza di Fonti Emboligene cardiogene.

SPREAD 2010 17.1 Ictus cardioembolico in età pediatrica e giovanile

Fonti emboligene Sn

• Fibrillazione atriale parossistica

• Stenosi aortica e stenosi mitralica

• Prolasso Mitralico, considerato importante fattore di rischio

in passato, è stato recentemente ridimensionato. La presenza di prolasso della valvola mitrale sembra infatti correlata ad eventi cerebrovascolari nella popolazione di età più avanzata, ed in presenza di fibrillazione atriale o di ispessimento mixomatoso dei lembi valvolari

• Rabdomioma e Mixoma atriale

• Trombosi valvolare o protesica

• Trombosi cavale post-chirurgica

• Follow-up troppo breve (24 mesi)

• Utilizzo di Device discutibile ! (Star-Flex) con alto numero di stroke da impianto

• Esagerato numero di complicanze procedurali !! (3.2%)

• Studio eseguito anche in Centri con bassissima esperienza

Critiche allo Studio

Tratto da: AHA Congress, Chicago 2010. Relazione di B. Meier

All PFOs Must be Closed

Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack .2011

A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association

Recommendations

• 1. For patients with an ischemic stroke or TIA and a PFO, antiplatelet therapy is reasonable (Class IIa; Level of Ev. B).

• 2. There are insufficient data to establish whether anticoagulation is equivalent or superior to aspirin for secondary stroke prevention in patients with PFO (Class IIb; Level of Ev.B). (New recommend.)

• 3. There are insufficient data to make a recommendation regarding PFO closure in patients with stroke and PFO (Class IIb; Level of Ev. C) .

(Stroke. January 2011;42:227-276.)

Nuovi lavori 2012

Objectives & Results

In this study, a meta-analysis of observational studies was performed to compare the

rate of recurrent neurological events (RNE) between transcatheter closure and medical management

of patients with cryptogenic stroke/transient ischemic attack (TIA) and concomitant patent foramen

ovale (PFO).

Adjusted incidence rates of RNE were 0.8 (95% confidence interval [CI]: 0.5 to 1.1) events

and 5.0 (95% CI: 3.6 to 6.9) events/100 person-years (PY) in the transcatheter closure and medical

management arms, respectively. Meta-analysis of the limited number of comparative studies and

meta-regression analysis suggested that the transcatheter closure might be superior to the medical

therapy in prevention of RNE after cryptogenic stroke. Comparison of the anticoagulation and antiplatelet

therapy subgroups of the medical arm yielded a significantly lower risk of RNE within patients

treated with anticoagulants. Device-related complications were encountered at the rate of

4.1 (95% CI: 3.2 to 5.0) events/100 PY, with atrial arrhythmias being the most frequent complication.

After transcatheter closure, RNE did not seem to be related to the pre-treatment shunt size or the

presence of residual shunting in the follow-up period. Significant benefit of transcatheter PFO closure

was apparent in elderly patients, patients with concomitant atrial septal aneurysm, and patients

with thrombophilia.

Conclusions

Rates of RNE (recurrent neurological events)

with transcatheter closure and medical therapy

in patients presenting

with cryptogenic stroke or TIA were estimated

at 0.8 and 5.0 events/100 py.

Further randomized controlled trials are needed to conclusively compare these 2 management

strategies.

(J Am Coll Cardiol Intv 2012;5:777– 89) c 2012 by the American College of Cardiology Foundation

RESPECT Trial:

Randomized Evaluation of Recurrent Stroke comparing PFO Closure to Established Current

Standard of Care Treatment

2012

Subject Enrolled

980 Enrolled Subjects1

Significant number characterized as ‘high risk”2

85% subjects with shunt at rest

Among subjects with shunt at rest, 56% exhibited Grade 2-3

36% of subjects have ASA

Over 8 years of patient investigation and follow up1

More than 2,300 patient-years of data1

Patients continue to be followed until FDA regulatory determination1

1. Data on file, as reported by SJM 2. As presented by Dr. John Carroll at TCT 2011 “The RESPECT Trial: Baseline Characteristics and Early Insight”

The study also showed that PFO closure with the

AMPLATZER™ PFO Occluder has

very low risk of device or procedural complications.

1. Defined as successful delivery and release of the device for subjects in whom the delivery system was introduced into the body. 2. Defined as successful implantation with no reported in-hospital serious adverse events. 3. Defined as complete obliteration or trivial residual shunting (Grade 0 or I at rest and Valsalva) at 6 months, adjudicated by echo core lab. Patients were only included in this

result if both measurements were taken – at rest and during Valsalva.

Maximum Residual Shunting at Rest and Valsalva at 6 Months

Grade 0: 72.7% Grade 1: 20.8% Grade 2-3: 6.5%

Device Performance

Subpopulation Differential Treatment Effects

Recurrent Cerebral Infarct Size1 Methods pre-specified; analysis post-hoc

1. Recurrent infarct size reported on primary endpoint population 2. P-value based on Fisher’s Exact test

This exploratory analysis of site-reported recurrent cerebral infarct size is provocative in suggesting that recurrent ischemic strokes in the medical versus device group

are not only more frequent but also larger

Trial Results

For patients with a history of cryptogenic stroke and PFO,

the RESPECT Trial provides evidence that closure with the

AMPLATZER™ PFO Occluder reduces stroke risk by 46.6 to 72.7%

over medical management alone.

All 25 events were recurrence of non-fatal stroke. There were no device related deaths.

Trial Results

In all of these KM analyses, you will see the importance of time to reach the recurrent event – nothing in the device arm the treatment made an impact long term, specifically during the 2-5 year time frame.

In other words, as more time passed, the probability of having a recurrent stroke increased in the MG arm, while the relative risk stabilized in the device arm.

Conclusions SAFE and EFFECTIVE in STROKE RISK REDUCTION:

For patients with a history of cryptogenic stroke and PFO, the RESPECT Trial provides evidence that closure with the AMPLATZER™ PFO Occluder

reduces stroke risk by 46.6 to 72.7% over medical management alone.

RESPECT Trial provides evidence that closure with the AMPLATZER™ PFO Occluder is a safe (low risk) and effective treatment option for secondary stroke prevention in these otherwise young and healthy patients.

SAFE and EFFECTIVE in DEFECT CLOSURE:

The study also showed that closure with the AMPLATZER PFO Occluder has very low risk of device or procedural complications. These results were validated by showing:

Technical Success – 99.1% (successful delivery and release of the device)

Procedural Success – 96.1% (successful implantation with no in-hospital SAEs)

Effective Closure – 93.5% at 6 months (defined as grade 0 or 1 shunt)

Serious Adverse Event (SAE) rate was low and equal among the two groups

There were no device related deaths

RESPECT vs CLOSURE I

Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Embolism

Bernhard Meier, M.D., Bindu Kalesan, Ph.D., Heinrich P. Mattle, M.D., Ahmed A. Khattab, M.D.,

David Hildick-Smith, M.D., Dariusz Dudek, M.D., Grethe Andersen, M.D., Reda Ibrahim, M.D., Gerhard Schuler, M.D., Antony S. Walton, M.D., Andreas Wahl, M.D., Stephan Windecker, M.D.,

and Peter Jüni, M.D., for the PC Trial Investigators*

The New England Journal of Medicine march 21, 2013 vol. 368 no. 12

2013

PC Trial 2013

Subgroup Analyses of the Primary End Point

N Engl J Med 2013;368:1083-91

Raccomandazioni per il Trattamento

Dic. 2013

4 Efficacy

This section describes efficacy outcomes from the published literature that the Committee considered as part of the evidence about this procedure

6 Committee comments

6.1 The Committee noted that the evidence showed percutaneous closure of patent foramen ovale to be at least as efficacious as medical therapy for preventing recurrent cerebral embolic events, and possibly more efficacious. It considered that use of the procedure, in patients for whom it would be clinically appropriate, should be strongly influenced by patient choice, taking into the consideration the risks and benefits compared with long-term anticoagulant or antiplatelet medication.

Fainting episodes

Dopo altri 3 anni di follow-up, sono stati raccolti un totale di 5.145 dati-paziente/anni.

Lo studio RESPECT è il più ampio studio randomizzato mai realizzato sulla chiusura del PFO,

con 980 pazienti con diagnosi di stroke criptogenetico, arruolati in 69 centri tra U.S. e Canada.

I risultati a lungo termine dimostrano un MIGLIORAMENTO STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVO

a favore della chiusura del PFO rispetto alla terapia farmacologica, con una riduzione del 54% nella recidiva di stroke

La percentuale di RIDUZIONE DEL RISCHIO RELATIVO sale al 70% se si considerano solo i pazienti che sono stati effettivamente sottoposti alla

procedura di occlusione percutanea

L’impatto positivo della chiusura del PFO è particolarmente evidente se si considerano alcuni sottogruppi:

1. pazienti con età < 60 anni

2. Con particolari fattori anatomici: SHUNT BASALE MASSIVO e ANEURISMA DEL SETTO.

16-Year-Outcome in “Real-World” Patients Undergoing Percutaneous Closure of Patent

Foramen Ovale: Results from a Single-Centre Experience

Alberto Maria Lanzone MD, Remo Albiero MD, Emiliano Boldi MD, Davood Safari MD, Paolo Serafin MD, Gianluca Lussardi,

Antonio Fappani MD, Elia Rocco Rigamonti, MD *, Stefano Perlini, MD, FESC* Department of Cardiology, Cardio-Neurological Centre and Cath Lab Service, Clinic Institute San Rocco –GSD- Ome (BS), and * Clinica Medica 2, Department of Internal Medicine, Fondazione IRCCS San Matteo, University of Pavia,

JACC Submitted 2016

Reason for referral Entire Cohort

(n=762)

Atrial Septal Defect (ASD) Ostium Secundum 185 (24.3%)

With right ventricular overload 150/185

Functional ASD 35/185

PFO with positive RMN for cryptogenic stroke 577 (75.7%)

With overt associated symptoms

Without associated symptoms

356/577

221/577

Table 1 Reason for Referral patients to the Ome Center (1998-2014)

Variable PFO Closure Cohort

PFO : 577

PFO Simple 263 (45.6%)

PFO Tunnel 85 (14.7%)

PFO Reduse

PFO Cryb

134 (23.2%)

9 (1.6%)

ASA (Atrial Septal Aneurism) 62 (10.7%)

EASA (Entire Atrial Septal Aneurism) 24 (4.2%)

Table 2 Transesophageal echocardiographic structural and functional parameters of PFO according to our Classification

Table 3: Device Sizes

Amplatzer™ Devices (n=762)

Amplatzer™ PFO Occluder 496 (65.1%)

18 mm 69

25 mm 351

30 mm 45

35 mm 31

Amplatzer™ ASD-MF Occluder 81 (10.6%)

25 mm 53

30 mm 18

35 mm 10

Amplatzer™ Septal Occluder 185 (24.3%)

Device Sizes

Follow up Percentage

3 months 95.6% (552/577)

1 year 69.6% (374/539)

3 years 50.2% (218/434)

5 years 29.4% (85/289)

7 years 11.6% (23/198)

We concluded the follow-up

at 7 years

9 years

16 years

8.6% (13/151)

20.8% (5/24)

Table 4: Follow-up rates

Variable PFO Closure

Incidence of MH before closure (with/without aura) 98/577 (17.0%)

Complete resolution of symptoms after closure 79/98 (80.6%)

Incidence of Platypnea-Orthodeoxia 4/577 (0,7%)

Complete resolution 4/4 (100%)

Fainting episodes 23/577 (4.0%)


Syncope 12/577 (2.1%)


Coenaesthesia Phenomena 60/577 (10.4%)

Incidence of regression of symptoms 41/60 (68.3%)

Table 5: Clinical Effects of PFO closure

Variable Number of patients Percentage

MH with/without aura 98 / 577 17.0%

Platypnea-Orthodeoxia 4 / 577 0.7%

Fainting episodes 23 / 577 4.0%

Syncope 12 / 577 2.1%

Coenestesia Phenomena 60 / 577 10.4%

[Pregnancy after closure] 9 / 577 1.6%

Parossistic Atrial Fibrillation 15 / 577 2.6%

CVE 8 / 577 1.4%

Residual Cerebral Ischemia 1 / 577 0.17%

Decompression Illness Suspected 1 / 577 0.17%

Cerebral micro-lesion increasing at MRI 1 / 577 0.17%

Cardiac Tamponade 1 / 577 0.17%

Pericardial effusion 0 / 577 0%

Vascular Damage 7 / 577 1.2%

A-V Fistulae 3 / 577 0.5%

T Table 6: Associated Conditions and Diseases

Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare

Criteri di diagnosi dello Shunt Dx Sn

« nostro protocollo »

1. ETT con soluzione salina agitata (mdc), associato a

2. DTC BUBBLE TEST con l’utilizzo sempre di un VALSALVOMETRO (artigianale)

3. AngioTAC Polmonare e ricostruzione 3D (solo nel sospetto di MAV)

4. ETE per anatomia, solo pre-procedura e quando tutte le indicazioni sono rispettate

1. Bubble Test con Valsalvometro

VALSALAN

Respiro spontaneo Post-Valsalva

1. ETT con (Contrastografia salina agitata)

«Bubble Test»


1. ETT con Contrastografia salina agitata

Immagini Ecocardiografiche

2. Doppler Transcranico con mdc

• Sensibilità 68%-89%

• Specificità: 92-95% 100% con ETT

Tipo I : <10 MES Tipo II: >10 MES single spikes curtain pattern shower pattern

SPENCER GRADE SCALE

GRADE I 1 10 Embolic Tracks (MES)

GRADE II 11 30 Embolic Tracks

GRADE III 31 100 Embolic Tracks

GRADE IV 101 300 Embolic Tracks

GRADE V >300 Embolic Tracks

GRADE V+ Uncountable MES with Shower/Curtain Pattern

PATTERN: SINGLE SPIKES

SHOWER PATTERN

CURTAIN PATTERN

2. Doppler Transcranico con BubbleTest

3. AngioTAC Polmonare per Fistole Artero-Venose del Circolo Polmonare

4. ETE con Contrastografia salina agitata


Alla valutazione con ETE + Bubble Test senza Valsalvometro

Post-Valsalva

Alla valutazione con ETT + Bubble Test CON VALSALVOMETRO

Post-Valsalva

Quando Trattare?

Terapia medica?

Chiusura percutanea PFO (Patent Foramen Ovalis)?

Obliterazione MAV con Amplatzer™ Vascular Plug?

Rivalutazione a distanza?

CONCLUSIONI SPREAD 2007-2010

dai dati pur contraddittori della letteratura si può derivare che

la presenza di PFO (Patent Foramen Ovalis) in pazienti con ictus criptogenico aumenta il rischio di recidiva se:

• PFO in associazione con ASA (Aneurisma del Setto Interatriale),

• se è presente shunt a riposo,

• se l’entità dello shunt a livello cerebrale è »»10 MES,

• se nell’anamnesi vi sono eventi cerebrovascolari multipli,

• l’età è <65 anni

• se coesistono anomalie della coagulazione in senso trombofilico.

SPREAD 2007-2010 conclusioni

Da un punto di vista pratico la domanda che ci si deve porre è

quando impiegare ‘’strategie alternative‘’

agli antiaggreganti piastrinici

considerando che sia la terapia anticoagulante sia la chiusura transcatetere rappresentano soluzioni terapeutiche più impegnative rispetto alla semplice terapia antiaggregante.


la Chiusura Transcatetere del PFO ha una percentuale di successo superiore al 90% con una bassa incidenza di complicanze e di recidive di ictus


• probabilmente è indicato offrire al singolo paziente le due alternative e discutere, partendo da una posizione concettualmente neutrale “rischi e benefici”

(rischio di Terapia, morbosità della procedura, età, abitudini di vita).

La Chiusura Percutanea Transcatetere potrebbe risultare preferibile qualora consenta di evitare il trattamento medico a vita con Antiaggregazione o TAO

Soprattutto alla luce del Trial RESPECT Extended

Vi ringrazio dell’attenzione

Indicazioni alla chiusura degli shunt

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