In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ:

1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella

2.il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole

3.può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale

4.tutte le risposte sono vere

25%

25%

25%

25%

020

Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del

rischio di recidiva locale indipendentemente da:

1.Età della diagnosi

2.Stato dei margini

3.Dimensione della malattia

4.Tutti i fattori indicati

125%

225%

325%

425%

020

Trattamento Multidisciplinare del Carcinoma Duttale in Situ

Cynthia Aristei Sezione di Radioterapia

Università degli Studi di Perugia

• Malattia indolente• Aumento incidenza del 500% dal 1983 al 2003

Riduzione in donne di età ≥ 50 anni

Continuo aumento in donne di età < 50 anni

SUCCESSIVAMENTE

Kerlikovske, JNCI 2010

CARCINOMA DUTTALE IN SITU

Nel 30%-50% dei casi evolve, se non trattato, in una forma infiltrante

(processo stocastico)

Overdiagnosi

Overtrattamento

DECISIONE TERAPEUTICA

CARCINOMA DUTTALE IN SITU

TERAPIA LOCALE

TERAPIA SISTEMICA

OPZIONI TERAPEUTICHE

CHIRURGIA CONSERVATIVA MASTECTOMIA

ORMONOTERAPIA

± RT

• Trattamento standard fino agli anni ’70

• In casistiche recenti utilizzata nel 26-39% dei casi

• Assicura la guarigione in circa il 98% dei casi

• Cause d’insuccesso:- Persistenza di residuo ghiandolare - Non riconoscimento di un focolaio invasivo

MASTECTOMIA

MASTECTOMIA: INDICAZIONI

Malattia multicentricaCalcificazioni diffuse alla mammografia Lesioni ≥ 4-5 cm (rapporto dimensioni T/volume mammella) Margini non negativi dopo chirurgia conservativa Controindicazioni ad effettuare RT Risultati cosmetici insoddisfacenti con chirurgia

conservativaScelta della paziente

Mokbel, Cutuli, Lancet Oncol 2006Sakorafas, Tsiotou, Cancer Treat Rev 2000Moran et al. Breast J 2012

Il rischio di metastasi ascellari aumenta se presenti: lesioni grandi, palpabili malattia ad alto grado

cr microinvasivo LN sospetti all’ecografia

In questi casi e in pazienti sottoposte a mastectomia

BIOPSIA LINFONODO SENTINELLADominguez, Ann Surg Oncol, 2007Van Deurzsn, EJC 2007Tunon-de-Lara, The Breast Journal, 2008Sakr, The Breast Journal, 2008Moran, The Breast Journal 2012

Trattamento dell’ascella

CHIRURGIA CONSERVATIVA +

RADIOTERAPIA

trattamento standard

NSABP B-17

EORTC 10583

UK – ANZ

1985-1990

1986-1996

1990-1998

SWEDISH 1987-1999

courtesy of Dr. Cutuli

GLI STUDI RANDOMIZZATI

PAZIENTI ELEGIBILI CON DCIS

CHIRURGIA CONSERVATIVA

CHIRURGIA CONSERVATIVA

+RT (50Gy/25 f.)

Swedish 54Gy split course

FISHER: NEJM 1993, 328 : 1581Sem Oncol 2001, 28 : 400

EORTC 10583 SWEDISH TRIALNSABP B-17

JULIEN, LANCET 2000, 355 : 528BIJKER: JCO 2001, 19 : 2263 JCO 2006, 24 : 3381

EMDIN, Acta Oncol 2006, 45: 536RINGBERG, EJC 2007, 43: 291HOLMBERG, JCO 2008, 26:1247

Studio UK / ANZ

Houghton, Lancet 362:95, 2003

IN STUDIO

SCELTA1

SCELTA 2 x 2

RT+TAM

TAM

RT

- -

OK x TAM

OK x RT

RT si

RT no

TAM no

TAM si

TAM- -

- -

RT- -RT

TAM

- -

RT (50Gy/25 f.)

courtesy of Dr. Amichetti

GLI STUDI RANDOMIZZATI

• Analisi cumulativa di 3665 pazienti

• Conclusioni :

- RT riduce il rischio relativo di LR 60% dopo CS

- RT non ha alcun impatto su incidenza di: metastasi a distanza

overall survival

VIANI, Radiat Oncol 2007, 12-28

META ANALISI: 4 STUDI RANDOMIZZATI

• Analisi relativa a 3925 pazienti

• Conclusioni :

- RT riduce il rischio di LR (IC o DCIS) del 51% dopo CS

- Non è stata dimostrata un’aumentata incidenza di

tossicità dopo RT, anche se in alcuni studi questa non è

riportata

Goodwin, Cochrane Collaboration, 2009

META ANALISI: 4 STUDI RANDOMIZZATI

Median follow up: 8.9 woman-years

p<0.004

• Correlazione tra efficacia della RT e età

• Riduzione rischio assoluto di eventi omolaterali:

6% in donne giovani

18% pz età ≥ 65 aa

SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years

Holmberg, JCO 2008

Risultati interpretati con cautela:

Possono indicare una minore responsività alla RT in donne giovani, piuttosto che un fattore intrinseco di aumentato rischio legato all’età.

SWEDISH TRIAL: update at a mean FU of 8.4 years

IMPEGO DEL BOOST AVREBBE POTUTO MIGLIORARE I RISULTATI?

Holmberg, JCO 2008

EBCTCG, JNCI Monograph 2010

EBCTCG, JNCI Monograph 2010

EBCTCG, JNCI Monograph 2010

OMISSIONE RT

IRRADIAZIONE PARZIALE

IPOFRAZIONAMENTO

BOOST

ORMONOTERAPIA

PROBLEMATICHE APERTE

La RT può essere omessa in sottogruppi di pazienti con DCIS?

No impatto su OS

Riduzione morbilità

Costi RT e liste di attesa

PRO CONTRO

50% delle recidive infiltranti

EBCTCG metanalisi:1 morte malattia-relata evitata per ogni 4 recidive prevenute con la RT

Lancet 2005

STUDIO PROSPETTICO DEL JOINT CENTER (1995-2002)

• 158 pazienti , DCIS < 2,5 cm, margine > 1cm, grado 1 o 2

Età mediana : 51 anni (range 35-81)

FU mediano : 40 mesi

Risultati: 13 RL [8.3%] (9 DCIS / 4 IC)

Tasso annuale di RL : 2,4% (12.5% a 5 anni)

WONG JS, JCO 2006, 24 : 1031

In base ai risultati dello studio NSABP B-17 si può ipotizzare un raddoppio del rischio di LR ad un FU di 12 anni

12.5% ~ 25%Smith, Expert Rev Anticancer Ther, 2008

• Potrebbe esserci un sottogruppo di pazienti con DCIS con rischio di recidiva così basso, nei quali la RT potrebbe essere omessa.

• A tutt’oggi questo sottogruppo non è stato ancora individuato

Solin, JCO 2006, 24:1017

« These results suggest that until more favorable subgroups can be reliably indentified, patients who want breast preservation are more effectively treated with wide excision and RT »

Wong, JCO 2006, 24 : 1031

• 682 pazienti trattate con BCS dal 1997 al 2002 (+/- TAM > 2000)

• Età Mediana: 60 anni (28-88) e 59 anni (33-87)• FU Mediano : 6.3 anni

A) DCIS 2.5 cm / NG 1-2 (n=558)B) DCIS 1 cm / NG 3 e comedonecrosi (n= 103)

• In tutti i casi:- Margini ≥ 3 mm- Mammografia post operatoria- Revisione centralizzata vetrini (95%)

2 COORTI:

Hughes, JCO 2009

EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM) LOW OR INTERMEDIATE GRADE

Diametro Mediano : 6 mm (1-25) Hughes, JCO 2009

EXCISION WITHOUT RADIATION (+/-TAM): HIGH GRADE

Diametro Mediano : 5 mm (2-10) Hughes, JCO 2009

Conclusioni

Ad un FU relativamente breve di 6 anni il rischio di recidiva è:

• Accettabile in pz con DCIS grado basso-intermedio

• Alto in pz con DCIS ad alto grado

Sola escissione inadeguata, ma campione piccolo

STUDI RANDOMIZZATI

• RTOG 98-04 (RTOG-CALGB)

• UK DCIS II

DCIS grado basso-intermedioDiagnosi mammograficaMargini negativi > 3mmTAM a discrezione

CS vs CS + RT

CHIUSO PER MANCANZA DI ACCRUAL NEL 2006

Pz a basso rischio, ER+: G 1-2, T< 30 mm G 3, T < 15 mm

CS + RT + TAM vs CS + TAM

• DCIS è stato considerato un criterio di esclusione in studi di PBI, per la sua multicentricità

• Multicentricità: range 0%-47%, in relazione a diagnosi (mammo vs clinica) dimensioni (cut-off 2.5 cm), istologia, necrosi tumorale

Fentiman, Eur J Surg Oncol, 1986Schwartz, Arch Surg 1986Lagios, Cancer, 1982

IRRADIAZIONE PARZIALE

La malattia recidiva in prossimità della sede iniziale nel 76%-94% dei casi

Non aumentata incidenza di recidiva in DCIS piccoli, unifocali, di basso grado, escissi con margini adeguati, in pazienti non giovani trattate con PBI

Amichetti, Tumori 1999Ringberg, EJSO, 2000Cataliotti, DCIS BOOK, 2002 Vargas, IJROBP 2005

Arthur, Brachytherapy, 2000King, Am J Surg, 2000 Kuske R&O, 2000 McHaffie, IJROBP 2011Nelson, Am J Surg Oncol 2009

IRRADIAZIONE PARZIALE

Raccomandazioni impiego PBI

Constantine, Clin Breast Cancer, 2008Wai, Cancer 2010Williamson, R&O 2010

TRATTAMENTO SEMBRA ESSERE FATTIBILE E ASSOCIATO A MODESTA TOSSICITA’ ACUTA E TARDIVA

IPOFRAZIONAMENTO DELLA DOSE

Analisi retrospettiva in 373 pazienti ≤ 45 anni trattate dal 1978 al 2004 con CS

57 (15%) no RT

166 (45%) RT WB (dose mediana 50Gy –range 40-60)

150 (40%) RT WB + boost (dose mediana 60 Gy –range 53-76)

Omlin, Lancet Oncology 2006

RUOLO del BOOST nel DCIS

Follow-up mediano 72 mesi (range 1-281)

Circa metà delle recidive infiltranti

Omlin, Lancet Oncology 2006

Fattori Predittivi per RL

• Età ≤ 39 anni

• Stato dei Margini

• No Somministrazione RT e Dose RT

Omlin, Lancet Oncology 2006

Limiti dello studio: retrospettivo no revisione centralizzata dei

preparati istologici (no dato per margini, G, dimensioni T)

La correlazione dose-risposta può rappresentare uno stimolo a condurre uno studio prospettico randomizzato

Nel frattempo, considerare l’impiego del boost in pazienti giovani

CONCLUSIONI

L’impiego del boost è raccomandato per migliorare il controllo locale specialmente in pazienti di età ≤ 50 anni

NCCN 2008

STUDI RANDOMIZZATI SONO IN CORSO

• TROG - BIG 3-07

• BONBIS

WBRT50 Gy in 25 frazioni

42.5 Gy in 16 frazioni

±

Boost 16 Gy

OPZIONI TERAPEUTICHE

TAMOXIFEN

TERAPIA SISTEMICA

1804 PAZIENTICS + RT

902 PLACEBO 902 TAMOXIFEN 20 mg/die

FISHER: Lancet 1999, 353:1993

NSABP B-24

NSABP B-24:

cumulative incidence a 7 anni

Placebo(N°899)

TAM(N°899)

p

LR DCIS Infiltranti

11.1% 5.8% 5.3%

7.7%5%

2.6%

0.02ns

0.01

T controlaterale DCIS Infiltranti

4.9%1.7%3.2%

2.3%0.4%1.8%

0.010.03ns

Fisher, Semin Oncol 2001

RECIDIVE INFILTRANTI RECIDIVE IN SITU

MA………Nel B-24 in circa il 25% dei casi i margini erano positivi o non noti

7.4%17.4%7.5%

11.5%

RECIDIVE LOCALI INFILTRANTI

Wapnir, JNCI 2011

FU mediano 14.5 anni

Allred, JCO 2012

Allred, JCO 2012

Studio UK / ANZ

follow - up mediano: 52.6 mesi

Houghton, Lancet 362:95, 2003

IN STUDIO

SCELTA1

SCELTA 2 x 2

RT+TAM

TAM

RT

- -

OK x TAM

OK x RT

RT si

RT no

TAM no

TAM si

TAM- -

- -

RT- -RT

TAM

- -

RT (50Gy/25 f.)

g.c. Dr. Amichetti

FU mediano 12.7 anni

P = 0.002

p < 0.0001

Cuzick, Lancet Oncol 2011

Cuzick, Lancet Oncol 2011

Cuzick, Lancet Oncol 2011

Cuzick, Lancet Oncol 2011

CONCLUSIONI

• La prognosi a lungo termine del DCIS è eccellente; a 15 anni meno del 5% delle pazienti muore per eventi legati alla neoplasia, nonostante il rischio di sviluppare un tumore omo- o contro-laterale

• Attualmente il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia conservativa seguita da RT

• È tuttavia necessario individuare sottogruppi di pazienti nelle quali la RT possa essere o non essere omessa

• Non somministrare RT consente di:

evitare una morbidità non necessaria

non sprecare risorse che potrebbero essere destinate ad altri pazienti

ridurre i costi del trattamento

CONCLUSIONI

• Nello stesso tempo bisogna tener presente che in alcune pazienti la sola RT con dose di 50 Gy potrebbe non essere sufficiente:

boost

ormoterapia

mastectomia

CONCLUSIONI

• Sono in corso valutazioni relative a modalità non convenzionali di somministrazione della RT

• Il problema è comunque legato all’ assenza di marcatori associati con lo sviluppo di una forma infiltrante.

CONCLUSIONI

Wapnir, JNCI 2011

7.3% a 5 anni10.4% a 10 anni

PROBABILITÀ DI DECESSO DOPO RECIDIVA INFILTRANTE

• Sebbene promettenti, marker biologici e molecolari ad oggi non possono influenzano le scelte terapeutiche

• Ci sono evidenze che l’iperespressione di determinati marcatori (HER2, p53, Ki67, VEGF, p-21) possa essere associata ad un aumentato rischio di recidiva e progressione verso forme invasive

• L’iperespressione di bcl-2 e E-caderina sembra essere legata ad una maggiore differenziazione e ad una maggiore aggressività

CONCLUSIONI

PUNTEGGIO 1 2 3

T < 15 mm 16 – 40 mm > 41 mm

margini ≥ 10 mm 1 – 9 mm < 1 mm

anatomia patologica

G 1-2 no necrosi

G 1-2 con necrosi

G 3 +/-necrosi

età > 60 anni 40 – 60 anni < 40 anni

Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003

Silverstein et al. Cancer 77: 2267, 1996 Am J Surg 186:337, 2003

NSABP B-35 PROTOCOL

POST MENOPAUSAL WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY(1) + RT

TAMOXIFEN ANASTROZOLE

ACCRUAL : 3000 pts

(1) NEGATIVE MARGINS REQUIRED

IBIS II TRIALwww.ibis-trials.org

If you had surgery to remove DCIS in the last 6 months, are aged between 40-70 years and have passed the menopause, you can help to find out how we can best prevent your breast cancer from returningThe study will investigate which of the two breast cancer treatment drugs, Tamoxifen or Anastrozole, is better at stopping breast cancer

HELP US TO FIND THE BESTTREATMENT FOR WOMEN

WITH DUCTAL CARCINOMAIN SITU (DCIS)

NSABP B-39 PROTOCOL

WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY

WBRT PBI

NSABP B-43 PROTOCOL

WOMEN WITH DCIS, TREATED WITH LUMPECTOMY

RT +TRASTUZUMAB

RT

In pazienti sottoposte a chirurgia conservativa per carcinoma duttale in situ:

1.deve essere sempre effettuata la RT postoperatoria sulla mammella

2.il trattamento radiante può non essere somministrato in sottogruppi selezionati di pazienti a prognosi favorevole

3.può essere valutato l’impiego dell’ irradiazione parziale

4.tutte le risposte sono vere

25%

25%

25%

25%

020

Nella overview del 2010, la radioterapia ha determinato, nelle pazienti con DCIS, una riduzione del

rischio di recidiva locale indipendentemente da:

1.Età della diagnosi

2.Stato dei margini

3.Dimensione della malattia

4.Tutti i fattori indicati

125%

225%

325%

425%

020