Il riconoscimento dei fattori di rischio. Associazione statistica vs associazione causale...
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Il riconoscimento dei fattori di rischio
Associazione statistica vs associazione causale
• Associazione statistica: dipendenza statistica tra un determinante e una malattia, i.e. la frequenza di malattia varia in modo statisticamente significativo nei livelli del determinante
• La presenza di un associazione statistica non implica una relazione causale
• Associazione causale: la variazione quantitativa o qualitativa del determinante comporta una variazione nella frequenza di malattia
L’associazione può risultare da uno studio caso controllo.
Misura di asociazione = OR
L’associazione può risultare da uno studio di coorte
Misura di associazione: RR
L’associazione può risultare da uno studio cross-sectional
time
DiseaseDiseased non diseased
ExposureEsp. non Esp
Misura di associazione: RR, OR
Associazione vs causalità• Il riconoscimento di un fattore di rischio (associazione causale) è lo
step finale di un percorso
• Richiede la valutazione di tutta l’evidenza disponibile, di cui ogni singolo studio è solo una parte
• Rimanda al giudizio sulla:– I) validità dello studio che ha evidenziato un’associazione– II) possibilità di interpretare l’associazione come causale
Interpretazione di un associazione empirica
I. L’associazione è valida?– L’associazione è dovuta al caso?– L’associazione è dovuta a un bias?– l’associazione è dovuta a dei fattori di confondimento?
II. L’associazione (se è valida) può essere dovuta a una relazione causale?
– Utilizzo di criteri (positivi) per la causalità
I Validità L’associazione è dovuta al caso?
• Possibilità che l’associazione tra esposizione e malattia (RR, RD. OR) sia dovuta al particolare campione studiato (errore casuale)
• Tale possibilità viene esclusa tramite l’utilizzo di test statistici o calcolando intervalli di confidenza
L’associazione è dovuta al caso?ES: determinanti dell’incidenza di asma in ECRHS
de Marco et al. 2007 Am J Respir Crit Care Med.
I Validità L’associazione è dovuta a un bias?
• “Bias”: errore sistematico che distorce la stima dell’associazione in modo inpredicibile .
• Dovuto a un artefatto in qualche parte dello studio (selezione di soggetti, raccolta dei dati...) che produce una deviazione sistematica del vero valore del parametro in studio.– selection bias– information bias
Selection Bias.Distorsione nella stima dellDistorsione nella stima dell’’associazione risultante dal modo in cui i associazione risultante dal modo in cui i
soggetti sono selezionati per lo studiosoggetti sono selezionati per lo studio
Healty Worker Effect (HWE)
40 55 65età
75 85
50
75
100
125
Lavoratori in Lavoratori in pensionepensione
Lavoratori in Lavoratori in servizioservizio
SMR=87SMR=87 SMR=103SMR=103
SMR=98SMR=98
McMichael 1976McMichael 1976
Prevalence of asthma-like symptoms in the first and subsequent contacts in the Prevalence of asthma-like symptoms in the first and subsequent contacts in the ECRHS in Italy.ECRHS in Italy.
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
Wheezing Tightness Breathshortness
Coughing Asthma Drugs forasthma
hay fever
first contact
subsequent contact(2)
p=.003 p<.001
p=.05p=.05
p<.001
de marco at al. ERJ 1994de marco at al. ERJ 1994
Selection Bias.Distorsione nella stima dellDistorsione nella stima dell’’associazione risultante dal associazione risultante dal modo in cui i soggetti sono selezionati per lo studiomodo in cui i soggetti sono selezionati per lo studio
Non Response Bias
Information Bias.Distorsione nella stima dellDistorsione nella stima dell’’associazione risultante da differenze sistematiche nelassociazione risultante da differenze sistematiche nel
ll’’accuratezza dellaccuratezza dell’’informazione (esposizione malattia) tra i gruppi a confrontoinformazione (esposizione malattia) tra i gruppi a confronto
(A)(A) Arthritis in parentsArthritis in parentsneitherneitheroneonebothboth
(B)(B) Arthritis in parentsArthritis in parentsneitherneitheroneonebothboth
Patients with RAPatients with RA
33101066
1919
1111232366
4040
ControlsControls
11111174741616
201201
2020171733
4040
Results of case-control studies comparing patients with rheumatoid arthritis (RA) with unaffected controls.
[Sheull and Crobb 1969]
Exposure: a reported history of parental arthritis.Study A: cases and controls are two independent series.Study B: controls are unaffected siblings of cases.
Odds ratioOdds ratio
1.01.05.05.0
13.913.9
1.01.02.52.53.63.6
RECALL BIAS
I Validità L’associazione è dovuta a un confondente?
• DEFINIZIONE DI CONFONDENTE: variabile estranea (non è l’esposizione ne l’outcome in studio) che distorce la stima dell’ associazione.
• • Il confondente è qualcosa che deve essere assolutamente “controllato” per poter valutare gli effetti dell’esposizione
• Un confondente è esso stesso un determinante dell ‘outcome in studio.
Tutti i “determinanti” estranei (al fattore in studio) del parametro di occorrenza prendono il nome di “potenziali confondenti”.Quando i potenziali confondenti sono correlati con il determinante in studio (sbilanciati nei gruppi a confronto) prendono il nome di confondenti e introducono un bias nella stima dell’associazione.
D P
C
I Validità IL confondente?
casi
65
35
PY
10.000
10.000
operai
impiegati
CONFONDIMENTO
esempio
Incidenza di BPCO in una coorte di operai di un’industria meccanica ein una coorte di controllo (dati ipotetici)
RR = (65/10.000)/(35/10.000)= = 1.86 (95%CI: 1.21-2.88)
L’essere operaio di un’industria meccanica è un fattore di rischio per la BPCO ??
FUMATORI
RR=1 (0.56-1.90)
NON FUMATORI
RR=1 (0.29-2.74)
RR aggiustato per fumo = 1.00 (0.61-1.62)
casi
60
15
PY
8.000
2.000
operai
impiegati
casi
5
20
PY
2.000
8.000
operai
impiegati
CONFONDIMENTO (es.)
…ma l’80% degli operai fuma vs il 20% degli impiegati
casi
75
25
PY
10.000
10.000
fumatori
non fumatori
CONFONDIMENTO (es.)
Che cosa è il fumo rispetto alla BPCO?
Ri-arrangiando i dati possiamo valutare l’associazione tra fumo e BPCO
RR = 3.00 (1.86-4.92)
IL fumo è un determinante della BPCO!!!!!!
Perché una variabile sia un confondente deve essere un determinante dell’outcome in studio !!!!!!!!!!
CONFONDIMENTOconsiderazioni sull’esempio
• L’associazione grezza (RR= 1.86) è confusa dall’effetto del fumo.
• Il fumo è un determinante della BPCO che è “sbilanciato” nei livelli d’esposizione (operai/impiegati).
• Quando l’associazione è stimata in strati omogenei del confondente, non è “confusa”.
• La stima vera dell’associazione tra tipo di lavoro e BPCO si ottiene mediante “pooling” delle stime strato-specifiche (RR=1.00).
QUINDI: perché una relazione d’occorrenza possa avere un'interpretazione in senso causale, essa deve essere condizionata al set dei possibili confondenti:
P=F(D|C)dove:
C=C1C2………….CK= insieme dei confondenti
Il giudizio sulla causalità di una relazione d’occorrenza è strettamente legato al giudizio sulla “sufficienza” dell’insieme dei fattori di confondimento a cui è condizionata la relazione in studio!!!
METODI PER IL CONTROLLO DEI CONFONDENTIMETODI PER IL CONTROLLO DEI CONFONDENTI
nel disegno dello studio restrizione
matching (appaiamento)
randomizzazione
nell’analisi dello studio matching
stratificazione
analisi multivariata
L’associazione è dovuta a potenziali confondenti?ES: determinanti dell’incidenza di asma
de Marco et al. 2007 Am J Respir Crit Care Med. Analisi multivariata
Confondente e modificatore d’effetto
Sia il modificatore d’effetto che il confondente sono determinanti del parametro d’outcome (incidenza o prevalenza).
Il modifcatore d’effetto ci informa sui dettagli della relazione tra il determinante in studio e l’outcome.
Il confondente, se non controllato, distorce la relazione in studio
Riconoscimento di un fattore di rischio
RR, RD, OR
– L’associazione è dovuta al caso? NO– L’associazione è dovuta a un bias? NO– l’associazione è dovuta a dei fattori di confondimento? NO
Siamo in presenza di un associazione valida. Probabilmente il determinante è un fattore di rischio, ma la valutazione definitiva rimanda ad altri criteri
Criteri per la valutazione di unCriteri per la valutazione di un’’ associazione causale * associazione causale *
•Forza dellForza dell’’associazioneassociazione•Antecedenza temporaleAntecedenza temporale• Relazione dose rispostaRelazione dose risposta• Plausibilità biologicaPlausibilità biologica• Consistenza tra studiConsistenza tra studi
• Hill AB. Proc R. Soc. Med 1965; 58:295-300• Doll R. Br Med J 1991;305:1521-1526• Rothman KJ et al. In Moder Epidemiology. Philadelphia Lipencott-Raven 7-28
Forza dellForza dell’’associazioneassociazione
• Più forte è lPiù forte è l’’associazione (misurate con RR o OR) associazione (misurate con RR o OR) tanto più probabile che ltanto più probabile che l’’associazione non sia dovuta associazione non sia dovuta al caso.al caso.
Es: Smoking Es: Smoking lung cancer (RR: 10) lung cancer (RR: 10)
• Più forte è lPiù forte è l’’associazione tanto meno probabile che associazione tanto meno probabile che possa essere dovuta a qualche confondentepossa essere dovuta a qualche confondente ..
Tuttavia:Tuttavia:Se lSe l’’outcome è molto comune outcome è molto comune associazione debole associazione debole
Se il determinante è raro Se il determinante è raro associazione forte associazione forte
Relazione temporaleRelazione temporale
• LL’’esposizione deve precedere temporalmente esposizione deve precedere temporalmente ll’’evento in studio.evento in studio.
• Il tempo considerato nello studio deve essere Il tempo considerato nello studio deve essere sufficiente perché lsufficiente perché l’’effetto (se esiste) si effetto (se esiste) si manifesti.manifesti.
Es: Es: Studi longitudinali hanno dimostrato che Studi longitudinali hanno dimostrato che una persona deve fumare per più anni prima che una persona deve fumare per più anni prima che il processo di cancerogenesi porti allil processo di cancerogenesi porti all ’’insorgenza insorgenza di un K polmonedi un K polmone
Relazione dose-rispostaRelazione dose-risposta
• LL’’esistenza di una relazione dose risposta esistenza di una relazione dose risposta rafforza la probabilità di essere in presenza rafforza la probabilità di essere in presenza di un relazione causale.di un relazione causale.
• Molti studi epidemiologici hanno Molti studi epidemiologici hanno evidenziato che levidenziato che l’’incidenza di tumore al incidenza di tumore al polmone cresce in funzione della dose polmone cresce in funzione della dose cumulativa ( pack-years) di sigarettecumulativa ( pack-years) di sigarette
Plausibilita’ (modello biologico)
• E’ piu’ facile concludere per un associazione causale se si può ipotizzare che essa sia espressione di qualche noto o supposto meccanismo biologico
La teoria biologica che il fumo danneggia i tessuti dellLa teoria biologica che il fumo danneggia i tessuti dell ’’albero albero respiratorio e che a lungo andare il danno trasforma le cellule in respiratorio e che a lungo andare il danno trasforma le cellule in cancerogene, fu una plausibile spiegazione biologica che supportava cancerogene, fu una plausibile spiegazione biologica che supportava ll’’associazione causale.associazione causale.
ConsistenzaConsistenza
• La stessa associazione è risultata in altri La stessa associazione è risultata in altri studi?studi?
La metanalisi può aiutarciLa metanalisi può aiutarci
Esercizio 1
Esercizio 2