Il Potenziale Significato Biologico Della Bronco Dilatazione

8/18/2019 Il Potenziale Significato Biologico Della Bronco Dilatazione

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MAXXI – Massimizzazione della BroncodilatazioneFirenze, 21 – 23 Febbraio 2013

Il potenziale effetto biologico dellabroncodilatazione

Alberto PapiRespiratory Medicine

Research Centre on Asthma and COPDUniversity of Ferrara, Italy


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• Effetti non “ muscolari ” dei broncodilatori

• Effetti biologici della broncocostrizione – Broncodilatori: effetti sulla prevenzione della

riacutizzazione di BPCO

– Broncodilatatori: effetti biologici



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Antimuscarinici

Muscarinic antagonists have been shown to inhibit• acetylcholine induced release of leukotriene B4

(LTB4) from human isolated lung alveolar

macrophages and A549 cells,• IL-8 from normal human bronchial epithelium,• Collagen synthesis from human lung fibroblasts

• Similar conclusions have also been derived fromstudies of cells isolated from patients with COPD.


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In vivo

- I livelli di Ach sono maggiori nell ’espettorato dei pazienti BPCO, rispetto aicontrolli sani (HC) e fumatori (HS), quelli di TGF B1 sono maggiorinell ’espettorato dei pazienti BPCO e dei fumatori rispetto ai controlli sani


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Acetilcolina. Effetti infiammatori diretti

In vitro Ach stimola rilascio citochine/mediatori pro-infiammatori da parte di:- Cell strutturali vie aeree: cell epiteliali (LTB4, IL-8), fibroblasti (IL-8)- Cell infiammatorie: macrofagi alveolari (LTB4)

favorendo reclutamento neutrofilico vie aeree

Kolahian S et al, J Allergy, 2012


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Ipersecrezione mucosa

-In vitro tiotropio riduce produzione, stimolata da elastasi neutrofila, di MUC5AC

da parte di cell polmonari umane-Blocca e previene metaplasia cell caliciformi mucipare in un modello animaleBPCO, ottenuto facendo inalare a topi elastasi neutrofila

Evidenza, anche se in vitro, di un ruolo del tiotropio nella riduzionedell ’ipersecrezione mucosa Arai N et al, Eur Resp J 2010


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% M

U C 5 A C

Arai N et al. Eur Resp J 2010

Produzione di muco


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Effetti dei beta2-agonisti


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Antiinflammatory effects of LABA afterinhalation of LPS in healthy volunteers

M P O

n g

/ m l

Maris A et al. Am J Respir Crit Care Med 2005


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Effetto protettore sull’epitelio


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• A change in the patient’s baseline dyspnea,

cough and/or sputum that is beyond normal

day-to day variations, is acute in onset, andleading to a change in regular medications in a

patient with underlying COPD .

• The association of neutrophilic inflammation….

(GOLD 2012)

COPD exacerbations: DefinitionCOPD exacerbations: Clinical Presentation


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Etiology• The most common causes of an exacerbation are

infection of the tracheobronchial tree and airpollution , but the cause of about one-third of severeexacerbations cannot be identified.

• The role of bacterial infections is controversial, butrecent investigations have shown that at least 50%of patients have bacteria in high concentrations intheir lower airways during exacerbations .

• The association of neutrophilic inflammation withbacterial exacerbations, also support the bacterialcausation of a proportion of exacerbations.

GOLD 2012

• The most common causes of an exacerbation areinfection of the tracheobronchial tree and airpollution, but the cause of about one-third of severeexacerbations cannot be identified.

• The role of bacterial infections is controversial, butrecent investigations have shown that at least 50%of patients have bacteria in high concentrations intheir lower airways during exacerbations.

• The association of neutrophilic inflammation withbacterial exacerbations, also support the bacterialcausation of a proportion of exacerbations.


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Viruses and bacteria in COPDexacerbations

Viruses

Viruses &

Bacteria

Bacteria

No pathogen

24%

25%

21%

30%

Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006


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-5 0 5 10 15 20 25 30 35

0

50

100

150

200

Percent decrease FEV 1 at exacerbation

I n c r e a s e

i n s p u t u m

n e u

t r o p

h i l s

a t e x a c e r b a t i o n s

( 1 0 6 / g )

Results: sputum PMN

r = 0.35P


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S p u

t u m

n e u

t r o p

h i l s

1 0 6

/ g p

l u g

0,01

0,1

1

10

100

1000

E E E E S S S S

Virus Virus + bacteria

Bacteria No pathogens

** ** ** **

Sputum Neutrophils increased in all AE

Papi, Fabbri & Johnston et al. AJRCCM 2006


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Eosinophils increased only in virus related AE

Virus Virus & Bacteria No pathogen Bacteria

S p u

t u m

E o s

i n o p h i

l s

1 0

6 / m g p

l u g

0

2

4

6

8

10

E E E E S S S S

** ** *

* *

*


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Criterion for exacerbation: increase over baseline in LRT symptom score of>2 for 2 days

Upper & lower respiratory tract scores

Rhinovirus infections in COPD

(Mallia, Johnston et al. Respir Res 2006)


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Exacerbations drive morbidity and mortality

COPD exacerbations lead to:

Increased costs

Increased riskof hospitalisation

Increased risk of mortality

Decline in lung function

Worsening health status


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Salmeterolo Formoterolo Tiotropio

Funzionepolmonare ++ ++ +++

Sintomi + + ++

Tolleranza allosforzo -/+ -/+ +

Riacutizzazioni + + ++

Stato di salute + ++ ++

Taskin et al, Chest 2004

Gli studi a medio termine con i broncodilatatori alunga durata d’azione


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TORCH. Exacerbation rate

*p < 0.001 vs placebo; †p = 0.002 vs SALM; ‡p = 0.024 vs FP

Exacerbation/Patient/year

1.13

0.97 * 0.93 *0.85 *†‡

0

0.2

0.4

0.6 0.8

1

1.2

Placebo SALM FP SALM/FP

Calverley NEJM 2007


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UPLIFT: Probabilità di Riacutizzazioni di BPCO

Tashkin D P et al N Engl J Med

Mese

Tiotropio

Hazard ratio = 0.86,(95% CI, 0.81, 0.91)

p < 0.0001 (log-rank

test)0

20

40

60

80

0 6 12 18 24 30 36 42 48 P r o

b a

b i l i t à d i r i a c u

t i z z a z i o n e

( % ) Controllo


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Time to First Exacerbation

Time to event (days)

Hazard ratio = 0.83*(95% CI, 0.77, 0.90)P


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Indacaterolo aumenta il tempo alla prima riacutizzazionerispetto al placebo (studio a 26 settimane )

Donohue et al. AJRCCM 2010

RR = rapporto di rischio (IC al 95%)

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0Tiotropio Indacaterolo 300 µg Indacaterolo 150 µg

R i d u z i o n e

d e

l R R r i s p e t

t o a

l p l a c e b o

( % )


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Riduzione delle riacutizzazioni verso placeboa 1 anno

Chapman K et al; Chest 2011 140 (1): 68-75

RR = rapporto di rischio (IC al 95%)

-40

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Indacaterolo 300 µg Indacaterolo 150 µg

R i d u z

i o n e

d e

l R R r i s p e t t o a

l p l a c e

b o

( % )

-35

-38 -36


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GLOW 2: effect of glycopyrronium and tiotropiumon time to first moderate or severe exacerbation

p=0.001 for glycopyrronium or tiotropium versus placebo

Number at Risk

Glycopirronium 495 451 426 394 370 360 341 335 318 310 296 282 239

Placebo 229 202 188 168 159 153 142 137 129 129 122 116 98

Tiotropium 245 222 209 200 190 184 176 169 166 163 157 155 129

Glycopirronium Placebo

Tiotropium

0

50

60

70

40 8

80

90

100

Time to first exacerbation (weeks)12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Kerwin E et al. Eur Resp J 2012


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Decondizionamento Ridotta tolleranza all’esercizio

Ridotta attività

Scadente QoL correlata allo stato di salute

BPCO

Riduzione del flusso espiratorio

Airtrapping

Iperinflazione

Dispnea

La broncodilatazione nella BPCO

Celli et al., Chest 2003;124;1743-1748Mahler, Eur Respir Rev 2004;13:89,45-49


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EFFETTI MECCANICI

Durante una riacutizzazione, per il peggioramento della limitazione al flusso aereo, siverifica > iperinflazione con < IC, > RV, EELV e creazione o aggravamento della PEEPi.Questo > lavoro m respiratori x generare Vt adeguato ed è alla base del peggioramentodella dispnea.

BPCO stabile Riacutizzazione di BPCO

Wedzicha JA et al, Eur RespirJ, 2012


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EFFETTI MECCANICI

- I broncodilatatori possono prevenire riacutizzazioni re-settando i

volumi polmonari (VR, CFR) ai quali la riacutizzazione vieneinnescata. Alzano la soglia

- Tutte le classi aumentano CV, riducono RV e CFR

riducono iperinsufflazione statica e dinamica (durante es fisico)

migliorano la dispnea e la tolleranza all ’esercizio fisico (grazie

miglior rapporto lungh/tensione m resp)

Di Marco F et al. Eur Resp J, 2003Cooper CB. Am J Med, 2006O’Donnell DE et al, Am J Respir Crit Care Med, 2001O’Donnell DE et al. Eur Resp J, 2004

Dusser D et al, Eur Respir J 2006Tashkin DP, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010


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A CONFERMA DEL MECCANISMO PROPOSTO….

La riduzione chirurgica del V polmonare (LVRS), che agisce riducendole aree di enfisema e di intrappolamento aereo, riduce anch ’essa leriacutizzazioni

Possibile equivalente chirurgico che riproduce la broncodilatazione

persistente

Washko GR et al. Am J Respir Crit Care Med,2008


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Effetto persistente di broncodilatazione“stenting” farmacologico

Beeh et al. Adv Ther 2010 27 (3)

0 6 12 18 24

+

–


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Conseguenze ostruzione

Normal

Peripheral lung

Caramori G, Papi A. Panmin Med 2011

Bronchiole

Alveolarwall

Loss ofAttachmentsInflammation

EMPHYSEMA

FibrosisInflammation

Chronic obstructive

bronchitis

d ll’ l d ll


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Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 2003

Compressione dell’epitelio delle vie aree

Tschumperlin DJ, et al Am J Resp Cell Mol Biol, 2003


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CELL STRETCHING RELEASES IL-8

Thomas RA et al: Resp Med 2006


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2 Photon confocal microscopy for Muc5ACImmunofluorescence

Jin-Ah Park, et al Am J Resp Cell Mol Biol, 2009


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Grainge CL, NEJM 2011

Allergen Methacoline Albuterol andMethacoline

Saline

8

6

4

2

0

-2

-4

C h a n g e

i n e p

i t h e

l i a l T G F - b e

t a

S t a i n i n g

( p e r c e n

t a g e p o

i n t s )

Broncocostrizione e rimodellamento delle vie aree


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Grainge CL, NEJM 2011

Allergen Methacoline Albuterol andMethacoline

Saline

8

6

4

2

0

-2

-4

C h a n g e

i n e p

i t h e

l i a l T G F - b e

t a

S t a i n i n g

( p e r c e n

t a g e p o

i n t s )

Broncocostrizione e rimodellamento delle vie aree


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FEV 1 (% predicted)

20 40 60 80 100 120 140

MUC5AC

(% immunostained bronchialepithelium area)

0

20

40

60

80

100

120

r=-0.51

p

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