Il nuovo analogo del GLP-1 Liraglutide. Dalla fisiologia all’uso in terapia Dott.ssa Paola Del...

Il nuovo analogo del GLP-1 Liraglutide.Dalla fisiologia all’uso in terapia

Dott.ssa Paola Del Sindaco

Città di Castello, 19 novembre 2011

6.2% – limite superiore di normalità

Med

ian

a H

bA

1c (

%)

Convenzionale*Glibenclamide

Metformina Insulina

UKPDS

6

7

8

9

Anni dalla randomizzazione2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Target terapeutico

raccomandato <7.0%†

8.0

6.0

7.5

7.0

6.5

Tempo (anni)0 2 3 4 51

ADOPT MetforminaGlibenclamide

Rosiglitazone

Rosiglitazone vs Metformina–0.13 (–0.22 to –0.05), p=0.002

Rosiglitazone vs Glibenclamide–0.42 (–0.50 to –0.33), p<0.001

Il controllo glicemico peggiora nel tempo

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

* Inizialmente dieta quindi sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG>15 mmol/L †ADA raccomandazioni cliniche pratiche. UKPDS 34, n=1704

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

Le attuali terapie aumentano il rischio di ipoglicemia

p<0.05 glibenclamide vs rosiglitazone

Even

ti ip

og

licem

ici to

tali (

%)

10

39

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rosiglitazone Metformina Glibenclamide

12

Pazi

en

ti (

%)

con

Hb

A1c <

7%

0

10

20

30

40

50

60

Con ipoglicemia

notturna

Glargine NPH

*Eventi ipoglicemici totali riportati dai pazienti alla visita di follow-up

Con ipoglicemia

diurna

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

Molte terapie causano aumento di peso nel tempo

Glibenclamide (n=277)

Anni dalla randomizzazione

Insulina (n=409)

Metformina (n=342)

Terapia convenzionale (n=411); inizialmente solo dieta, successivamente sulfoniluree, insulina e/o metformina se

FPG >15 mmol/L

UKPDS: fino a 8 kg in 12 anni ADOPT: fino a 4.8 kg in 5 anni

Peso (

kg

)

Annualised slope (95% CI)

Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8)

Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)**

Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)**

Cam

bio

di p

eso (

kg

)

0

1

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

Anni

0 1 2 3 4 5

96

92

88

0

100

Davis et al. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett et al. Diabetologia 1982;22(2):79–84.

Controlli (no diabete)

Numero di pazienti

% m

ort

alità

(C

HD

)

Mortalità per CHD a 10 anni aggiustata per l'età in base alla

glicemia basale

Diabete Borderline

Diabete

10

20

Maschi

Femmine

AC IA

Δ p

ressio

ne s

isto

lica (

mm

Hg

)

2437

2196

1962

257

239

220

246

238

221

Anni di diabete

3 6 9 3 6 9 3 6 9

WC12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

Aumento di pressione arteriosa e mortalità da patologia cardiaca

Media (barre) e 99% CIs (linee verticali) per le variazioni cross-sectional; WC, white Caucasian; AC, Afro-Caribbean; IA, Asian of Indian origin

NECESSITA’ DELLA DIABETOLOGIA MODERNA

• Raggiungere la normoglicemia portando il paziente a target di HbA1c, FPG e PPG

• Ridurre problematiche quali l’aumento del peso corporeo e il rischio di ipoglicemia

• Effettuare una terapia multisistemica, personalizzata e il più tempestiva possibile

• Ridurre il rischio CV

• Terapia che intervenga su meccanismi fisiopatologici

XXMetaboliti

GLP-1 e GIP

Enzima DPP-4

GLP-1 e GIPattivi

Rilascio di ormoni intestinali: incretine

Pancreas

Più stabile Più stabile controllo della controllo della

glicemiaglicemia

Tratto GI

Glucagone da cellule alpha (GLP-1)Glucosio dipendente

Rilascio Rilascio di glucosio di glucosio nel sangue nel sangue da parte del da parte del fegatofegato

Alpha celluleAlpha cellule

Uptake Uptake di glucosio e di glucosio e immagazzina-immagazzina-mento nei mento nei muscoli e nel muscoli e nel tessuto adiposotessuto adiposo

Insulina da cellule beta

(GLP-1 and GIP)Glucosio

dipendente

Beta cellule

Ingestione di cibo

Brubaker PL et al Endocrinology 2004;145:2653–2659; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Zander M et al Lancet 2002; 359: 824–830;

Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18: 430–441; Holz GG et al Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al Diabetes Care 1996; 19:580–586;

Drucker DJ Diabetes Care 2003; 26: 2929–2940

Ruolo delle incretine nell’omeostasi glicemica

Effetto Incretinico

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52. *p≤0.05. n=8 healthy volunteers

• La risposta insulinica è maggiore in seguito a carico orale di glucosio rispetto ad una somministrazione di glucosio e.v, nonostante concentrazioni identiche di glucosio plasmatico

IR-i

nsu

lina (

mU

/L) 80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

** * * * * *

Tempo (min)

Effetto Incretinico

Risposta Insulinica

Glucosio per via orale (50 g/400 mL) Glucosio per via e.v

glu

cosi

o p

lasm

ati

co

(mm

ol/L)

–10 –5 60 120 180

10

Tempo (min)

5

0

15Glucosio Plasmatico

90

0

180

270

Storia del GLP-1

*Ricerca su Pubmed per ‘GLP-1 o glucagon-like-peptide-1’

20001960

‘Asse enteroinsulare’

Definizione di incretine

Scoperta del prodotto del

gene proglucagone

Clonazione del

recettore

1930 19801970 1990

Normalizzazione di BG nel diabete

tipo 2

Analoghilong-acting

(e.g., liraglutide)

1993–2010: 3711

Pubblicazioni che citano GLP-1* Fino al 1992:145

Conferma dell’azione

insulinotropica delle incretine

Ulteriore definizione di

incretine e asse enteroinsulare

1993–2005: 1892

Che cos’è il glucagon-like peptide-1?

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala TrpLeu GlyVal Gly Arg

•Due forme molecolari equipotenti circolanti:GLP-1 (7-37); GLP-1 (7-36) amide

•Viene scisso dal proglucagone nelle cellule L nel tratto GI (e nei neuroni dell’ipotalamo)•Secreto in risposta all’ingestione di cibo (indiretta neuronale e

stimolazione diretta luminale)•Membro della famiglia delle incretine

(peptidi naturali glucoregolatori)

Holst JJ Physiol Rev 87: 1409–1439, 2007

Azioni del GLP-1 sulla beta-cellula che conducono alla secrezione di insulina

Therapeutic intervention in the GLP-1 pathway in Type 2 diabetesJ. C. Levy Diabetic Medicine, 23, 1–2 2006

ATP

[Ca2+]

Metabolismo Mitocondriale

Glucosio

-

K +

Ca2+

GsGLP-1

PKA

cAMP

deposito

[Ca2+]

Potenziatore

Trigger

Insulin

+

-

Proliferazione -cellulare

Neogenesi-cellule Ipertrofia-cellulare

Apoptosi-cellule

GLP-1 stimola la rigenerazione e aumentala massa delle -cellule in modelli animali

Rigenerazione-cellulare e aumento della massa

-cell

Le frecce rosse indicano gli effetti di GLP-1

reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: 187-218, 2007

Ørskov et al. Endocrinology 1988;123:2009–13.Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8.

GLP-1: effetti pancreatici funzionali

-cell -cell -cell

Secrezione di insulina glucosio dipendente

Secrezione di glucagone

Secrezione di somatostatina

Cellule pancreatiche:

Output epatico di glucosio

Sintesi di insulina

Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–23

I pazienti con diabete mellito tipo 2 hanno un’alterata secrezione di GLP-1

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

* * **

*

**

*p<0.05 diabete tipo 2 vs. sani

Tempo (min)

Sani

Diabete di tipo 2Alterata tolleranza glucidica

Pla

sm

a G

LP

-1 (

pM

)

Pasto

Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9. Data are means ± SEM.

GLP-1 (1 pmol) GIP (16 pmol)

0

500

1000

1500

2000

2500

–20 30 80 120

3000

0

Insu

lin

a (

pm

ol/

L)

Infusione continua ev in corso di clamp iperglicemico (15 mmol/L)

Tempo (min)

Nel diabete tipo 2, l’infusione di GLP-1,ma non di GIP, ripristina la risposta insulinica

0

5

10

15

-20 50 120 190

Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 45:1111–1119, 2002

Tempo (min)

Glu

cag

on

e (

pm

ol/

l)

Nel diabete tipo 2,GLP-1 riduce la secrezione di glucagone

Infusione continua ev in corso di clamp iperglicemico(15 mmol/L)

GLP-1 (1 pmol) GIP (16 pmol)

Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830

GLP-1 migliora la funzione -cellularein pazienti con diabete tipo 2

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0

1000

2000

3000

4000

Minuti (clamp iperglicemico)

GLP-1

10 30 50 70 90

Minuti (clamp iperglicemico)

10 30 50 70 90

5000

6000

7000

Conce

ntr

azi

one C

-pepti

de

(pm

ol/l)

Salina

settimana 0 settimana 1 settimana 6

Rachman et al. Diabetologia 1997;40:205–11

12

8

6

022.00 02.00 06.00 10.00 14.00

10

4

14

16

2 Snack

18.00

18

L’infusione di GLP-1 riduce la glicemiain pazienti con diabete tipo 2

Pazienti con diabete tipo 2, no GLP-1

Controlli sani, salina

Glu

cosio

(m

mol/

L)

Ora del giorno

ColazionePranzo

Pazienti con diabete tipo 2, GLP-1

Effetti del GLP-1:apporto calorico, peso e senso di sazietà

Glicemia

PesoPressione arteriosa

MiocardioEndotelio

Rene

GLP-1

Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3 (3):153-165.

Svuotamento gastrico

Secrezione acida

GLP-1

Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20 Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–73. During et al. Nat Med 2003;9:1173–9

Senso di sazietà

Introito calorico

Effetti del GLP-1 sull’apparato gastrointestinalee sul sistema nervoso centrale

Adapted from: Verdich et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9. *ad libitum. Data are mean and 95% CI. Gutzwiller et al 1999a, n=16

Meta-analisiBeglinger et al. (unpublished a) (n=15)Beglinger et al. (unpublished b) (n=12)Flint et al. 2001 (n=17)Gutzwiller et al. 1999b (n=12)Gutzwiller et al. 1999a; 1.50 pmol/LGutzwiller et al. 1999a; 0.75 pmol/LGutzwiller et al. 1999a; 0.38 pmol/LLong et al. 1999 (n=10)Näslund et al. 1999 (n=8)Näslund et al. 1998 (n=6)Flint et al. 1998 (n=19)

–4000 –2000 0

GLP-1 riduce in modo significativol’apporto calorico

Differenze nell’apporto calorico* in rapporto al placebo (kJ)

Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830. Data are mean ± SE.

GLP-1 controlla la glicemia e il pesonel diabete di tipo 2

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0.0

GLP-1 (n=10)

90

0

180

270

360

450

Glu

cosi

o p

lasm

ati

co (

mm

ol/l)

Ore

Settimana 0

Settimana 1 GLP-1

Settimana 6 GLP-1

Vari

azi

oni del peso

(kg

)p = 0.013 valore assolutop = 0.16 variazioni del peso

Salina (n=9)

Profilo glicemico 8-ore (GLP-1 pazienti, n=10)

Peso

Infusione sottocutanea continua di GLP-1 o di salina per 6 settimane

Glu

cosi

o p

lasm

ati

co(m

g/d

l)

Effetti del GLP-1:rene e apparato cardiovascolare

Glicemia

Peso Pressione arteriosa

Miocardio Endotelio

Rene

GLP-1

Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3 (3):153-165

Effetti del GLP-1 sul sodio e sull’omeostasi idrica

• GLP-1R è espresso sulle cellule tubulari prossimali• Gli effetti del GLP-1 sono mediati dal GLP-1R nel

rene:• Aumento della diuresi

• Aumento dell’escrezione di sodio, cloro e calcio • Riduzione della escrezione di H+

GLP-1 e agonisti del recettore GLP-1: effetti sulla funzione cardiovascolare

ed endoteliale

• Effetti favorevoli sul miocardio• Miglioramento della funzionalità endoteliale

• Miglioramento dei biomarkers di rischio cardiovascolare

• Riduzione della pressione arteriosa sistolica

1. Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51. 2. Nikolaidis et al. Circulation 2004;110:955–61. 3. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569–78. 4. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40–3. 5. Nikolaidis et al. Circulation 2004;109:962–5. 6. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209–15. 7. Nystrom

et al. Regul Pept 2005;125:173–7. 8. Yu et al. J Hypertens 2003;21:1125–35. 9. Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61.

Dati espressi come media±SE; post i.v. GLP-1, post infusione endovenosa di GLP-1 per 72 ore

Il GLP-1 nativo migliora la funzione ventricolare sinistra nei pazienti ad alto rischio cardiaco

Controlli GLP-1 Nativo LV

EF

(%)

0

10

20

30

40

50

Baseline Post i.v.

p<0.0160

• Effetti dell’infusione di GLP-1 per 72 ore in pazienti con infarto miocardico acuto e ad alto rischio di insufficienza cardiaca post-infartuale, dopo efficace riperfusione (angioplastica)

Nikolaidis et al. Circulation 2004; 109:962–5; Moller et al. Am Heart J 2006; 151:419–25

† infarto relativo all’area a rischio dopo occlusione venosa; dati medi + SE

Il GLP-1 nativo riduce l’area infartuata in un modello animale di infarto miocardico

• Modello animale (ratto) di ischemia

• In vivo protezione verso l’infarto miocardico

• Protezione abolita dall’antagonista del

recettore per il GLP-1

• La protezione del GLP-1 nativo è mediata

dall’induzione di diverse chinasi favorenti la

sopravvivenza

Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51.

Dim

en

sio

ni d

ell’i

nfa

rto † (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

*

Sol.

salina

Inhibitore

DPP-4

GLP-1 + DPP-4 Nativo

*p<0.001 vs. Sol. salina e

DPP-4

GLP-1: potenziali terapeuticinel diabete di tipo 2

Diabete tipo 2 Azioni del GLP-1

•↑secrezione e biosintesi di insulina• Migliora la funzione β-cellulare

(sensibilità al glucosio, rapporto proinsulina/insulina)

• Sovraesprime geni essenziali per la funzione β-cellulare(eg. GLUT 2, glucochinasi)

•↑proliferazione/differenziamento β-cellulare•↓apoptosi β-cellulare

(studi animali + studi in vitro)

•↓secrezione di glucagone

•↓svuotamento gastrico, ↑ sazietà,↓appetito ↓apporto di cibo & perdita di peso

• Effetti benefici cardiovascolari

Azioni possibilmente secondarie al miglioramento del controllo metabolico

• Miglioramento della sensibilità insulinica

• Alterata funzione β-cellulare

• Ridotta massa β-cellulare

• Ipersecrezione di glucagone

• Sovralimentazione, obesità

• Complicanze macrovascolari

• Resistenza insulinica

Inattivazione proteolitica da parte di DPP-IV

7

37

9

Lys

His Ala Thr ThrSerPheGlu Gly AspVal

Ser


Phe

Glu

Ile Ala TrpLeu GlyVal Gly Arg

Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4.

Diabete tipo II (n=6)Sogg. sani (n=6)

Bolo ev GLP-1 (15 nmol/L)

GLP

-1in

tatt

o (

pm

ol/L)

Tempo (min)

–5 5 15 35 450

500

1000

25

t½=1.5–2.1 min (bolo ev 2.5–25.0 nmol/L)

Clivaggio enzimatico

Clearance elevata (4–9 L/min)

Il GLP-1 nativo ha valore clinico limitatoa causa della sua breve emivita

Il GLP-1 nativo deve essere somministratoin maniera continua per mantenere

il pieno potenziale terapeutico

Adapted from Larsen et al. Diabetes Care 2001; 24:1416–21

Glic

em

ia (

mm

ol/L)

Infusione di GLP-1 ev intermittente (8

ng/kg/min) (n=8)

5

10

20

25

15

04 12 00 0408 16 20

16h GLP-1 infusione

Tempo (h)

Infusione di GLP-1 ev in continuo (8 ng/kg/min) (n=8)

24h GLP-1 infusione

12 00 0408 16 2004

5

10

20

15

25

Prima del trattamento con GLP-1Profilo glicemico:Dopo 7 giorni di trattamento con GLP-1

Terapie Incretiniche

Analogo del GLP-1 umano, es.

liraglutide

Agonista del GLP-1 umano, es. exenatide

Agonisti del recettore del

GLP-1

Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptinsaxagliptin

Terapie incretiniche

terapie orali terapie iniettive

DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4. Adapted from Drucker DJ, et al. Lancet. 2006;368:1696–1705.

Struttura degli agonisti del GLP-1Re degli inibitori del DPP-IV

Sitagliptin (Januvia)

GLP-1 (forma amidata)

Exenatide (Byetta)

Vildagliptin (Galvus)

Inattivazione proteolitica (DPP-4)Inattivazione proteolitica (DPP-4)

Saxagliptin (Onglyza)

Liraglutide (Victoza)

Cosa si conosce sugli agonisti del recettoredel GLP-1 e sugli inibitori del DPP-IV

• Agonisti del recettoredel GLP-1

• Azione selettiva GLP-1• Livelli farmacologici di GLP-1• Non è limitato dalla

secrezione endogena • Efficacia alta • A volte nausea• Calo ponderale• Iniettivo

• Inibitori del DPP-4• Aumento del GLP-1 e GIP• Aumento dei livelli di GLP-1

nel range fisiologico• Limitato dalla secrezione

endogena• Efficacia moderata • Ben tollerato • Nessuna variazione del

peso• Orale

GIP, gastric inhibitory peptide

Liraglutide, analogo once-daily del GLP-1 umano

GLP-1 umano nativo

Agersø et al. Diabetologia 2002; 45:195–202Knudsen et al. J Med Chem 2000; 43:1664–9Degn et al. Diabetes 2004; 53:1187–94Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(1):220–4

T½=1.5–2.1 min

Liraglutide

Catena di acido grasso C-16

(palmitico)

9

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser


Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7

36

• 97% di omologia con il GLP-1 nativo• legame all’albumina plasmatica• lento assorbimento dal sottocute• resistenza al DPP-IV• lunga emivita plasmatica

Sito di degradazione del DPP-4

T½=13 ore

Sito di degradazione del DPP-4

Peptide Acido grasso

Liraglutide viene assorbita lentamente dal sottocute

Eptameri nella preparazione farmaceutica e nel sottocute

Monomeri e complesso con l’albumina in circolo

Steensgaard et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164

Liraglutide e controllo glicemico

LEAD: “Liraglutide Effect and Action in Diabetes”

Dieta/esercizio

Inizio antidiabeticoorale (OHA)

Aggiunta di un altro OHA

Aggiunta di un terzo

OHA o inizio insulina

Liraglutide monoterapia vs. SULEAD 3

Liraglutide+METVs. SU+MET LEAD 2

Liraglutide+SU vs. TZD+SU LEAD 1

Liraglutide+MET+TZDvs. MET+TZDLEAD 4

Liraglutide+MET+SU vs. glargine+MET+SULEAD 5

Liraglutide +MET and/or SU vs. exenatide +MET and/or SULEAD 6 Estensione LEAD 6

14 settimane

Estensione LEAD 2 2 anni

Estensione LEAD 3 2 anni

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD-3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6)

Variazione di HbA1c nelle 52 settimanedi trattamento(LEAD-3): pazienti

precedentemente trattati con sola dieta

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)

Varia

zion

i di H

bA1c

(%)*

–1.4

–1.2

–1.0

–0.8

–0.6

–0.4

–0.2

–1.6–1.6

–1.2

–0.9

* Liraglutide 1.2 mg vs. glimepiride, p=0.0376** Liraglutide 1.8 mg vs. glimepiride, p=0.0016

**

Populazione ITT; dati medi ± SDADA, American Diabetes Association; ITT, intention-to-treat

6.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

0Settimane

HbA

1c

(%)

Liraglutide 1.2 mg monoterapiaLiraglutide 1.8 mg monoterapia

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Glimepiride 8 mg

7.5%

7.1%

6.9%

*

ADA target

Media osservata ± 2SE, analisi su set ITT Garber et al. Diabetes 2009;58 (Suppl. 1):162-OR

Variazioni di HbA1c in 2 anni di trattamento (LEAD-3)

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Time (weeks)

Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride

7.5%

7.1%

6.9%HbA

1c

(%)

Effetti di liraglutide su HbA1c

Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5)

LEAD-1 Associato a

SU

LEAD-2 Associato a

Met

LEAD-4Associato a Met + TZD

LEAD-5Associato a Met + SU

LEAD-3Monoterapia

8.3 8.18.68.58.38.68.58.2 8.28.6 8.6 8.48.4

-1.2-1.3

-1.4-1.5

-1.3

-1.6

-1.3-1.4

-1.5

-1.1

-0.9

-1.1

-0.8

-0.5

-0.2

-0.4

-0.3

-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0.0

0.2

8.4 8.5 8.4 8.3

*

***

*** ****** ***

**

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg Glimepiride

Rosiglitazone Insulin glargine Placebo

Baseline HbA1c %

Vari

azi

oni di H

bA

1c

(%)

# Pazienti che hanno raggiunto i target ADA sulla popolazione totale (LEAD-4,-5); add-on dopo fallimento di dieta ed esercizio (LEAD-3); o add-on a precedente monoterapia con ipoglicemizzante orale (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p≤0.0001 vs. comparatore attivo

10 Met + SU combi LEAD 5

LEAD 5

FPG

(m

mol/L)

Settimane

180 2 8 12 26

9

8

7

Liraglutide 1.8 mg + met + SU

Insulin glargine + met + SU

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg

0

1

2

3R

iduzi

one d

ella

PPG

(m

mol/L)

SU combi LEAD 1

Met combi LEAD 2

Met + TZD combi LEAD 4

Mono LEAD 3

Liraglutide riduce FPG (entro 2 settimane) Riduzione media di PPG su 3 pasti

LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5).

Efficacia di liraglutide su FPG e PPG (LEAD-2, 1, 4, 5)

Il miglioramento di HbA1c con liraglutidenon è influenzato

dalla riduzione del peso corporeo

*p<0.0001 vs placebo

-1.38*n=320

-1.29*n=451 -1.43*

n=218 -1.65*n=313

-0.33n=204

-0.23n=182

-0.16n=64

-0.7n=52

-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

Weight gain 0–3% weight loss 3–5% weight loss >5% weight loss

Liraglutide 1.8 mg Placebo

Categorie di riduzione percentuale di peso rispetto al baseline

Var

iazi

oni d

i HbA

1c (

%)

Schmidt et al. Diabetologia 2009;52 (Suppl 1):S289 (737-P)

Riduzione HbA1c in base al BMI

Schmidt WE et al EASD 09

Var

iazi

oni d

i HbA

1c (

%)

Liraglutide migliora la funzionalitàbeta-cellulare - HOMA-B

Colore pieno = Baseline (%)Colore sfumato = Variazione (%)

Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1)

p<0.05

p<0.05

Liraglutide e funzione beta-cellulare: HOMA-B e rapporto pro-insulina/insulina (LEAD-1)

p=0.0313

p=0.0033

HO

MA

-B (

%)

Vari

azi

oni del ra

pport

o p

roin

sulin

a/insu

lin

Liraglutide1.8 mg

Liraglutide1.2 mg

Rosi-glitazone

PlaceboLiraglutide1.8 mg

Liraglutide1.2 mg

Dati espressi come media±2SE

Rosi-glitazone

Placebo

Marre et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S359 (LEAD-1)

Confronto liraglutide vs exenatide:steady-state dei livelli plasmatici nelle 24 h

Exenatide è stato somministrato al mattino (timepoint 0 h) e alla sera (timepoint 10 h)(evidenziato dalle frecce).

Rosenstock et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl 1):558-P

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

140

120

100

80

60

40

20

0

Tempo dalla prima dose giornaliera (h)

Exenatide

Liraglutide

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Conce

ntr

azi

one d

i lir

ag

luti

de(n

mol/L)

Conce

ntr

azi

one d

i Exenati

de (

pm

ol/L)

Entrambi i trattamenti hanno significativamenteridotto la HbA1c a 26 settimane (LEAD 6)

LiraglutideExenatide

Exenatide group switched to liraglutide (week 26)

LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide

0

HbA1c target7.21%6.95%

p<0.0001

Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care March 23, 2010, doi: 10.2337/dc09-2260 (LEAD-6 Ext)

Time (weeks)

Exenatideliraglutide

Liraglutide liraglutide

Vari

azi

on

i di H

bA

1c (%

)d

alla

26

a a

lla 4

0a

sett

imana

Media (2 SE)I dati per le settimane 0-26 sono solo per i soggetti che hanno partecipato alla fase di estensione dello studio

Liraglutide vs exenatide: efficacia su FPG

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

10.5

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

FPG

(m

mol/

L)

0

Liraglutideliraglutide


Exenatide group switched to liraglutide (week 26)

Media (2 SE)I dati per le settimane 0-26 sono solo per i soggetti che hanno partecipato alla fase di estensione dello studio

8.64

7.73

p<0.0001

LiraglutideExenatide

Settimane


Liraglutide liraglutide

Vari

azi

oni d

i FP

G (

mm

ol/L)

D

alla

26

a a

lla 4

0a s

ett

imana

NS

p<0.0001

Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care March 23, 2010, doi: 10.2337/dc09-2260 (LEAD-6 Ext)

Liraglutide vs sitagliptin: efficacia su HbA1c

0.0

–1.5

–1.2

–0.9

Media (1.96 SE)

dati da full analysis set LOCF; LS: least squares

Variazioni medie LSdal baseline:

Entrambi p<0.0001

Pratley RE, Lancet 2010; 375:1447-56.

Liraglutide vs sitagliptin: efficacia su FPG

Media (1.96 SE)

dati da full analysis set LOCF; LS:least squares

0

–2.1

–1.9

– 0.8

Variazioni medie LSdal baseline:

Entrambi p<0.0001

Pratley RE, Lancet 2010; 375:1447-56

Rischio di ipoglicemia molto basso eventi minori

Liraglutide1.8 mg

Placebo Glimepiride

LEAD-2: add-on a met

0.0

1.0

2.0

3.0

Even

ti/

sog

gett

i-an

no

Liraglutide 1.2 mg

0.03 0.140.09

1.23

LEAD-3: mono

0.0

1.0

2.0

3.0

Even

ti/

sog

gett

i-an

no

Liraglutide 1.8 mg

GlimepirideLiraglutide1.2 mg

0.3 0.25

1.96

LEAD-4: add-on a met + TZD

Even

ti/

sog

gett

i-an

no

0.0

1.0

2.0

3.0

Liraglutide 1.8 mg

PlaceboLiraglutide 1.2 mg

0.4 0.60.2

Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4)

Eventi

/sogg

ett

i-ann

o

2.0

Associata a MET + TZD

LEAD-4Monoterapia

LEAD-3

Associata a MET

LEAD-2

Associata a SU

LEAD-1

Associata a MET + SU

LEAD-5

Rischio di episodi di ipoglicemia minorecon liraglutide

Pla

ceb

o

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Liraglutide 0.6 mg Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg

0.10.2

1.0

0.50.4

0.6

1.21.2

0.1

1.3

0.3

0.5

0.1

0.30.2

0.1 0.2

Glim

ep

iride

Glim

ep

iride

Gla

rgin

e

Pla

ceb

o

Rosig

litazo

ne

Pla

ceb

o Pla

ceb

o

Pla

ceb

o

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/briefing/2009-4422b2-01-FDA.pdf

Summary of overall treatment satisfaction (DTSQs)

27.8 28.0 27.131.0 31.9 30.420

22

24

26

28

30

32

34

36

Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg

Ove

rall

trea

tmen

t s

atis

fact

ion

(DTS

Qs)

*

• *p=0.0346 vs sitagliptin for change from baseline to week 52

• Satisfaction score ranges from 0 (lowest satisfaction) to 36 (highest satisfaction

0

Montanya, Diabetologia 2010 (EASD). DTSQ, Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire; LOCF, last observation carried forward

Lighter bars = baseline valuesDarker bars = week 52 LOCF

Mean; data are from the PRO analysis set.

Liraglutide oltre la glicemia:peso corporeo

Variazioni del peso dal baselinea 52 settimane (LEAD-3)

Media (±2SE)

p-values si riferiscono alle differenze stimate per trattamento rispetto al baseline***p<0.0001

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3)

Vari

azi

oni del peso

(K

g)

Settimane

Variazioni del peso nel tempo:risultati a 2 anni di trattamento (LEAD 3)

Observed mean±2SE, no imputation for missing values.

-2.7 kg-2.1 kg

+1.1 kg

Vari

azi

oni del peso

(kg

)

8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Diabetes. 2009; 58(Suppl 1), OP 162

Settimane

Efficacia di liraglutide sul peso corporeo: LEAD 1–6

Significativo* vs. comparatoreMedia±2SE

Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6)

Vari

azi

oni del peso

(K

g)

MonoterapiaAssociato a

METAssociato a

SUAssociato a MET+TZD

Associato a MET + SU

Associato a MET+SU

Liraglutide vs sitagliptin: variazioni medie del peso corporeo in 26 settimane di trattamento

Media (1.96 SE)

dati da full analysis set LOCF; LS: least squares

Pratley RE, Lancet 2010; 375:1447-56

–3.4

–2.9

–1.0

Variazioni medie LSdal baseline

Entrambip<0.0001

Vari

azi

oni del peso

(K

g)

Settimane

Liraglutide riduce il tessuto adiposo sottostudio con TAC

Dati espressi come media ± SE; *p<0.05; **p<0.01; *** p<0.001 vs. glimepiride + metformina; n=160.

15

5

–5

–15

–25

–35

–45 * *

15

5

–5

–15

–25

–35

–45

** ***

Tessuto adiposo viscerale Tessuto adiposo sottocutaneo

Liraglutide 1.2 mg/die + metformina (1.5–2 g)Liraglutide 1.8 mg/die + metformina (1.5–2 g)

Placebo + metformina (1.5–2 g)Glimepiride 8 mg/die + metformina (1.5–2 g)

LEAD-2

Vari

azi

oni m

edie

dal basa

le (

cm2)

Vari

azi

oni m

edie

dal basa

le (

cm2)

Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 substudy).

Liraglutide oltre la glicemia:effetti sui fattori di rischio

cardiovascolare

Liraglutide riduce la pressione arteriosa sistolica nel diabete tipo 2

Vari

azi

oni della

PA

S (

mm

Hg)

Associato a SU

LEAD-1

Associato aMet

LEAD-2

Associato a Met + TZD

LEAD-4

Associato a Met + SU

LEAD-5

Mono-terapiaLEAD-31

–5

–6

–7

–4

–3

–2

–1

0

–2.8–2.6

–2.8

–6.6

Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg

–5.5

–4.0

–2.3–2.1

–3.6

*p<0.05; **p<0.001; ***p<0.0001 vs. baseline

***

**

*

**

*

Associato a Met + SU

LEAD-6

–2.5

–2.0

–0.7

0.4 0.5

–0.9Glim

epirid

e

Glim

epirid

e

Rosig

litazo

ne

Gla

rgin

e

Exenatid

e

–1.1Pla

cebo

Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

Liraglutide riduce la pressione arteriosa sistolica nei pazienti con diabete tipo 2 in 26 settimane

I dati della PAS sono espressi come least squares (LS) means ± 95% intervallo di confidenza (CI); *p=0.0030; **p=0.0001

0

127

128

129

130

131

132

133

134

0 2 4 6 8 10

LS m

eans

PA

S (

mm

Hg)

Settimane

Liraglutide 1.2 mg, n=896Liraglutide 1.8 mg, n=1363

Placebo, n=524

12 14 16 18 20 22 24 26

LEAD-1–6: meta-analisi

***

Fonseca et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1):A146

Liraglutide migliora ulteriormente la pressione arteriosa sistolica nei pazienti con diabete tipo 2

con valori più alti al baseline

Baseline SBP: 80< SBP ≤120 130< SBP ≤140120< SBP ≤130 140< SBP ≤190

LEAD-1–6: meta-analysis

Fonseca et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146;Fonseca er al. Diabetologia 2009;52 (Suppl. 1): P-761

• Effetti statisticamente significativi sulla PAS in relazione ai quartili di PAS al baseline (p<0.0001)• Maggiore riduzione osservata nel quartile con PAS più alta al basale

Vari

azi

oni PA

S d

al basa

le

Liraglutide ha migliorato in maniera consistentei biomarkers di rischio cardiovascolare

nei pazienti con diabete tipo 2

p<0.001

p<0.001

LEAD-1–6: meta-analsi

* Variazione dal basale a 26 settimane con liraglutide 1.8 mg una volta/die

p<0.001

1 21

Vari

azi

oni dal basa

le (

%)*

1. plutzky et al. diabetologia 2009; 52(suppl. 1):s299.2. plutzky et al. circulation 2009; 120:s397 [abstract 818].

Liraglutide riduce il colesterolo totalee le LDL nei pazienti con diabete tipo 2

***

***

****

***0.51

0.38

0.26

0.13

0.00

–0.13

–0.26

TC LDL-C

Liraglutide 1.8 mg

Rosiglitazone

Glimepiride

Insulin glargine

Exenatide

Placebo

–0.38

LEAD 1–6: meta-analisi

20

15

10

5

0

–5

–10

–15

Varia

zioni d

al b

asa

le (m

g/d

L)Vari

azi

oni dal base

line (

mm

ol/L)

*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.0001 vs. liraglutide. Dati espressi come valori medi ± 95% CI

Plutzky et al. Diabetologia 2009; 52 (Suppl. 1):S299

Endpoint combinato 1: HbA1c<7.0%,no aumento di peso, no ipoglicemia

39%

32%*

8%**, ✝✝6%**, ✝✝

15%**

24%*

8%**, ✝✝

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Pazi

enti

a t

arg

et

(%)

Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292 (A743)

Liraglutide 1.8 mg

(n=1363)

Liraglutide 1.2 mg

(n=896)

SU

(n=490)

TZD

(n=231)

Glargine

(n=232)

Exenatide

(n=231)

Placebo

(n=524)

Liraglutide 1.8 mg è superiore (*p<0.01; ** p<0.0001)

Liraglutide 1.2 mg è superiore (✝✝ p<0.0001)

Endpoint combinato 2: HbA1C <7.0%,SBP<130 mmHg, no aumento di peso

25%

21%

7%*

3%*

5%*

14%*

5%*

0

5

10

15

20

25

30

Pazi

enti

a t

arg

et

(%)

Liraglutide 1.8 mg

Liraglutide 1.2 mg

SU TZD Glargine Exenatide Placebo

(n=1363) (n=896) (n=490) (n=231) (n=232) (n=231) (n=524)

*p<0.01 vs liraglutide 1.8 mg

Zinman et al. Diabetes 2009;58 (Suppl 1): 537-P

Liraglutide:tollerabilità

Frequenza della nausea

0 26

• Nausea transitoria e di intensità da lieve a moderata• I ritiri dovuti alla nausea nel LEAD programme con 1.8 mg sono stati tra 1% all’8%

Percentuale di soggetti con nausea per settimana e trattamento – safety population

Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:84–90 (LEAD-2)

Sogg

ett

i

Settimane

La nausea è l’evento avverso più frequente

con gli agonisti del recettore del GLP-1

Perc

en

tuale

di so

gg

ett

i (%

)

Settimane0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 28

10

8

64

2

0

12

14

18

20

16Exenatide 10 μg BID

Liraglutide 1.8 mg OD

26

• La nausea è transitoria • L’incidenza della nausea si riduce più rapidamente con liraglutide rispetto a

exenatide nel LEAD-6

Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6);

Percentuale di soggetti con nausea per settimana e trattamento

Percentuale di pazienti con incremento di anticorpi

Liraglutide1 0

20

40

60

80

100

Exenatide + metformin2

43%

8.6%

Liraglutide: elevata omologia con il GLP-1 nativo e ridotta formazione di anticorpi

97% omologia con il GLP-1

umano

53% omologia con il GLP-1 umano

• Non c’è correlazione tra formazione di anticorpi e riduzione dell’efficacia

Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092

GLP-1 umano nativo

Liraglutide

Exenatide

NECESSITA’ DELLA DIABETOLOGIA MODERNA• Raggiungere la normoglicemia portando il paziente a target di

HbA1c, FPG e PPG

• Ridurre problematiche quali l’aumento del peso corporeo e il rischio di ipoglicemia

• Effettuare una terapia multisistemica, personalizzata e il più tempestiva possibile

• Ridurre il rischio CV

• Terapia che intervenga su meccanismi fisiopatologici

Liraglutide nel diabete tipo 2

Summary dei risultati

Funzione beta-cellulare

Peso corporeo

Pressione arteriosa sistolica

HbA1c, glicemia a digiuno e post-prandiale

Basso rischio di ipoglicemia

…grazie dell’attenzione…

Liraglutide:sicurezza e tollerabilità

Sicurezza e tollerabilità

• Pancreatite• Cellule C della tiroide• Insufficienza epatica e renale

Frequenza della pancreatite e fattori di rischio

Incidenza di pancreatite nella

popolazione generale

• EU: 0.04–0.5 casi per 1000 soggetti sani/anno1

• US: 0.5–0.8 casi di ospedalizzazione per 1000 soggetti/anno

• US: Circa 1.5 casi per 1000 soggetti sani/anno2

Incidenza di pancreatite nei

soggetti con diabete mellito tipo 2

• I pazienti con diabete tipo 2 hanno un rischio aumentato di 2,8 volte rispetto alla popolazione generale2

• Equivale a circa 4,2 casi per 1000 soggetti/anno2

Altri fattori di rischio per pancreatite

• Obesità, alcool, ipertrigliceridemia e calcolosi della colecisti sono fattori di rischio per pancreatite3,4

1. Yadav et al. Trends in the epidemiology of the first attack of acute pancreatitis: a systematic review. Pancreas 2006;33(4):323–30.

2. Noel et al. Increased risk of acute pancreatitis observed in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(5):834–8.

3. Linares et al. Acute pancreatitis in a cohort of 129 patients referred for severe hypertriglyceridemia. Pancreas 2008;37(1):13–2.

4. Martinez et al. Is obesity a risk factor in acute pancreatitis? A meta-analysis. Pancreatology 2004;4:42–8.

Casi di pancreatite negli studi LEAD

Pancreatiti

n=7

Acute

n=5

Croniche

(n=2)

Liraglutide

n=4

Comparatore

n=1

NN2211: FDA 120 day safety update

Numero atteso di casi di pancreatite nella stessa popolazione background

(diabetici tipo 2):

Liraglutide: 13 Comparatore: 4

Pancreatiti

n=7

Acute

n=5

Croniche

(n=2)

Liraglutide

n=4

Comparatore

n=1

•L’incidenza tra i soggetti in terapia con liraglutide e i farmaci di confronto è in accordo con quanto atteso nella popolazione di diabetici tipo 2

•Ci sono troppi pochi casi (0.2%) per poter stabilire se esiste una rapporto causa-effetto tra la pancreatite acuta e la terapia con liraglutide.

• In base a questi dati l’EMEA non ha ritenuto opportune restrizioni all’uso in scheda tecnica

• La calcitonina è un ormone prodotto dalle cellule C della tiroide e il carcinoma di queste cellule è una rara forma di tumore tiroideo

• Con liraglutide sono stati osservati casi di carcinoma a cellule C nei ratti e nei topi

• I roditori hanno un elevato numero di cellule C tiroidee che sono molto sensibili al GLP-1.

• L’uomo ha un numero molto minore di cellule C e tali cellule non sono risultate sensibili agli effetti del GLP-1.

Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: 10.1210/en.2009-1272

• Come conseguenza delle osservazioni nei roditori e per assicurare la sicurezza nell’uomo, i livelli di calcitonina sono stati monitorati in tutti i pazienti del programma clinico di liraglutide

• Degli oltre 5.000 pazienti trattati con liraglutide, nessuno ha sviluppato il carcinoma a cellule C e tutti gli studi LEAD (inclusi i dati a 2 anni) non evidenziano alcun aumento dei valori di calcitonina rispetto ai farmaci di confronto.


Livelli di calcitonina negli studi LEADC

alci

ton

ina

(pg

/mL

)

Geometric means; Studies 1572 and 1573Settimane

Confrontate con le variazioni durante lo studio (curva del placebo),le differenze tra comparatori sono molto piccole e abbondantemente

nei range di normalità


Comparatore attivo

Upper Normal Range Males

Upper Normal Range Females

Gli effetti sulle cellule C sono limitati ai roditori

Non ci sono evidenze per un aumentato rischio di carcinoma midollare nell’uomo

Insufficienza epatica e insufficienza renale: indicazioni

• “Insufficienza renale: non è richiesta correzione della dose per i pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 60-90 ml/min). Vi è una esperienza terapeutica molto limitata in pazienti con una moderata insufficienza renale (clearance della creatinina di 30-59 ml/min) e non vi è esperienza terapeutica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Liraglutide attualmente non può essere raccomandato per l’uso in pazienti con moderata o grave insufficienza renale, compresi i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio”.

• “Insufficienza epatica: l’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado è ad oggi troppo limitata per raccomandare l’uso in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave”.

Scheda tecnica Victoza®

Con liraglutide le dimensioni dell’infarto si riducono dopo 28 giorni

dall'evento

*p<0.05 vs. placebo

Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009;58:975–83.

Liraglutide

Dim

en

sio

ni in

fart

o

(% o

are

a a

ris

ch

io)

*

0

10

20

30

Placebo

Infarto Infarto

Dimensioni dell’infarto

(21% vs. 29%;

p=0.02)

• La lunga emivita osservata in vivo e in vitro conferma che la struttura di liraglutide (high self-association e la capacità di legarsi all’albumina) contribuisce a una più lenta degradazione rispetto al GLP-1 e a exenatide

• Liraglutide viene degradato in vitro dal DPP-IV e dal NEP in modo simile al GLP-1 nativo – sebbene in tempi più lunghi

Degradazione ed escrezione di liraglutide

Bjørnsdottir et al., Diabetologia 2008; 51 (Suppl 1):PS 891

• I bassi livelli di metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci e la mancata escrezione di liraglutide intatto dimostrano che liraglutide è completamente degradato nell’organismo a differenza di exenatide che viene escreto per via renale

• Liraglutide viene dunque metabolizzato in modo simile al GLP-1, e più in generale alle proteine di grandi dimensioni. Non vi è pertanto un organo specifico come principale via di eliminazione.

Bjørnsdottir et al., Diabetologia 2008; 51 (Suppl 1):PS 891;

Degradazione ed escrezione di liraglutide

La riduzione della PAS nel diabete tipo 2con liraglutide

è indipendente dalla terapia antipertensiva

Bracci Liraglutide 1.8 mg Placebo Differenze nella riduzione della PAS

tra Liraglutide e Placebo

Totale -2.55* (n=1363) -0.19 (n=524) -2.37 (p=0.0005)

Trattamento antiipertensivo (26 sett)

SI

NO

-2.03** (n=797)

-3.07*** (n=566)

0.76 (n=287)

-1.13 (n=237)

-2.79 (p=0.0015)

-1.95 (p=0.0485)

Variazioni della Pressione Arteriosa Sistolicadal baseline alla settimana 26 (mmHg)

*p< 0.01, **p< 0.05, *p< 0.001

Fonseca et al. Diabetes 2010; 296 PO

LEAD-1–6: meta-analysis

Funzione secretoria

Rapporto proinsulina:insulina

Prima fase della secrezione insulinica

Funzione delle beta-cellule (HOMA)

Massa delle beta-cellule

Pazienti con diabete tipo 2

AnimaliIn vitro

Apoptosi delle beta-cellule

Sensibilità delle beta-cellule al glucosio (ISR) Beta-

cellule

Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91

Liraglutide ha molteplici effetti favorevoli sulla beta cellula

Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 89:3055-3061, 2004

Glucagon-Like Peptide 1 induce natriuresiin soggetti sani e obesi in risposta all’infusione

di soluzione salina ipertonica

0

20

40

60

80

100

120

140

160

GLP-11.5 pmol/kg x min

0

20

40

60

80

100

120

P=0.0013P=0.015

GLP-11.5 pmol/kg x min

Escre

zion

e d

i sod

io (

mm

ol/

18

0 m

in)

Controllo

Soggetti sani Soggetti obesi insulino-resistenti

Controllo

Il nuovo analogo del GLP-1 Liraglutide. Dalla fisiologia all’uso in terapia Dott.ssa Paola Del...

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