IL FERRO NELL’ORGANISMO UMANO:necessità, stato, problemi

0,07Mo

0,4I1,8Na

0,04

0,3

1,4

2375

[µg/kg PC]

0,5

2,6

1222

[g/kg PC]

CuK

MnMg

Co

ZnPFeCa

F, Si, Sn, Va (in reazioni metaboliche)

VARI ELEMENTI PRESENTI NELL’UOMO

IL FERRO

• metallo• VIII gruppo del sistema periodico• numero atomico: 26• peso atomico: 56• peso specifico: 7,8 g/cm3

• 5% della crosta terrestre• 90% del nucleo terrestre,• grande affinità con O2 e H2O • quattro forme cristalline: a, b, c, d (con temperature di

transizione 780, 930, 1390 °°°°C)• punto di fusione 1535 °°°°C

IL FERRO: LE FORME IONICHE

Fe2+, ferroso Fe3+, ferrico

• Fe: funziona come trasportatore di elettroni(essenziale per la vita)

• per l’attività deve essere nello stato ferroso

• Fe2+: facile da mantenere in tale forma in condizioni anaerobiche

• facilmente dona elettroni a O2 →→→→ radicali superossido, H2O2, OH••••

• Fe3+: non può trasportare elettroni o O2

• organismi capaci di limitare l’esposizione al Fe hanno maggiori

possibilità di sopravvivenza

importanza di:assunzioneassorbimentoregolazione

IMPORTANZA DEL “Fe” NELL’ORGANISMOa. reazioni di ossido-riduzione del metabolismo energetico

• componente di molti sistemi enzimatici che producono ATP ed energia

b. componente strutturale/funzionale dell’emoglobina (globulo rosso) e mioglobina (muscolo)• trasportatore di ossigeno

Hb + O2 HbO2

Hb4 + O2 Hb4O2

Hb4O2 + O2 Hb4O4

Hb4O4 + O2 Hb4O6

Hb4O6 + O2 Hb4O8

LE CATEGORIE DI “Fe” NELL’ORGANISMO

FERRO FUNZIONALE• nei G.R. (Hb)• nei muscoli scheletrici e nel cuore (mioglobina; affinità per O2 6 volte quella di Hb)

• negli enzimi emici (catalasi, perossidasi, citocromi etc.)• nelle flavo-proteine (xantina ossidasi, succinatodeidrogenasi, NADH citocromo ossidasi etc.)

FERRO DI TRASPORTO• nel plasma (transferrina = globulina trasportatrice di Fe3+)

→→→→ ferro di deposito→→→→ ferro funzionale (ridotto a Fe2+)

FERRO DI DEPOSITO• nel sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza, midollo osseo)- sotto forma di ferritina (diffusamente presente nelle cellule)- sotto forma di emosiderina (proteina cellulare)

I FLUSSI DI “Fe” NELL’ORGANISMO UMANO

Fe di trasporto nel plasma (transferrina)

Fe alimentare

Fe assorbito Degradazione cellulare, urine, sudore, bile

Fe di trasporto

Fe linfatico Globuli rossi (emoglobina)

Fe funzionale Midollo osseo (sintesi emica)

Fe eliminato

CINETICA DEL “Fe” NELL’ORGANISMO UMANO

PLASMA4 mg

ERITROCITI2500 mg

DEPOSITI VARI1000 mg

MIOGLOBINA300 mg

ASSORBIMENTO

1 ÷÷÷÷ 2 mg/die 1 ÷÷÷÷ 2 mg/die

PERDITE

5 mg/die

PRODUZIONE G.R.20 mg/die

G. R. MORTI20 mg/die

IL FERRO DALLA DIETA

• noci

• radicchio verde

• secchi

• pasta all’uovo

• tuorlo

• aringa• gamberi

• fegato di bovino• fegato di maiale

2,10,8• paneCereali

6 – 73• freschiLegumi

80,4 – 0,61 – 3

• pomodori, patate• carciofi, spinaciVerdure

Frutta

Lattee derivati

Uovo

Pesce

Carne 818

2 – 2,53

• bovino,• tacchino, cavallo

2,81,80,8• merluzzo, palombo

• sogliola, trota

2,60,4 – 0,5

0,1 – 0,3

6,12,5• intero

[mg/hg][mg/hg]

CLASSIFICAZIONE DEL “Fe” ALIMENTARE

Ferro eme

Ferro non-eme

assorbito come tale: l’intera molecola passa dal lume alla cellula intestinale

deve essere separato dalla molecola originale e legato ad altre molecole per essere assorbito

Ferro eme: origine animale• carne, pesce, pollame• non trovato nel latte e prodotti caseari

Ferro non-eme: origine vegetale• trovato nei vegetali e in prodotti animali• integratori alimentari

lumeintestinale

liquidointerstiziale

sangue

emoglobina+

mioglobina

proteolisi

eme

Fe3+

Fe2+

IL “Fe” NEL LUME INTESTINALE

e-

DMT1

H+ H+

Fe2+Fe2+

Fe3+

eme

vescicole di eme ?

IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA LUMINALE

reduttasi

HT ?

e-

LOCALIZZAZIONE DI DMT1modificato da Gunshin et al., Nature 388: 482 (1997)

Rene

Cervello(sezione sagittale)

Ippocampo

Substantia nigra

Testicoli

Timo

Duodeno

Nucleo olfattivoanteriore Plesso Coroide

del IV ventricolo

DMT1: CARATTERISTICHE

561 amino acidi, 12 domini transmembrana

trasportatorereogenico

cotrasporto con H+; stechiometria 1 Fe2+ : 1 H+

trasporto di altri cationi

divalenti

vescicole di eme?

eme-ossigenasi Fe2+

Fe2+

Fe2+

Fe2+

IL “Fe” NELL’ENTEROCITA

Fe2+

Fe3+-ferritina

al sangue?

sangue

Fe2+

ferritina

Transferrina (Tf)

Tf + Fe3+

IREG1

Fe2+

Hp

Fe3+e-

IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA BASOLATERALE

Hp (efestina): rame-ossidasi associata alla membrana

e/o ceruloplasmina?

ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL “Fe”fattori che lo influenzano

• quantità di Fe dalla dieta• forma del ferro con la dieta

eme > Fe2+ (ferroso) > Fe3+ (ferrico)• capacità di assorbimento intestinale

• fitati e fibre,• calcio e fosforo,• EDTA (come additivo

degli alimenti),• acido tannico (the),• polifenoli (the, caffè etc.)

INIBITORI

• acido ascorbico,• acido gastrico,• esercizio fisico,• vita in quota (altitudine),• carenza di Fe,• gravidanza

PROMOTORI

DEPOSITO DEL “Fe”Ferritina (24 unità polipeptidiche):

� immagazzina ferro in maniera sicura e disponibile� previene tossicità

canale idrofilico

canale idrofilico

Fe

Fe

Fe

disposizione a sferadelle 24 subunità

spaccato della ferritina;cavità interna

incorporafino a 4000atomi di Fe

LA REGOLAZIONE DEL “Fe”

nei mammiferi l’escrezione di Fe non è regolata

omeostasi del Fe è regolata dall’assorbimento intestinale, in risposta a:

� variazioni del Fe di deposito,� eritropoiesi,� ipossia tissutale,� richiesta di Fe (gravidanza)� stati infiammatori

carenza di Fe →→→→ espressione di DMT1 ↑↑↑↑

quali sono i segnali? ???

Fe

Fe Tf

DMT1

IREG1

deposito nellecellule epatiche

??

?

TfR

celluleintestinali

G.R. immaturo macrofago

?

IL “Fe” È FISIOLOGICAMENTE ESSENZIALE

IL “Fe” È BIOCHIMICAMENTE DANNOSO

O2-•••• + O2

-•••• + 2H+ →→→→ H2O2 + O2

O2-•••• + Fe3+ →→→→ O2 + Fe2+

Fe2+ + H2O2 →→→→ Fe3+ + OH•••• + OH-

anione superossido

formazione di radicali idrossilici (i più pericolosi)

(normalmente prodotti a livello mitocondriale etc.)

è interesse della cellula mantenere il“Fe libero” ai più bassi livelli

O2-• (entra nel nucleo della ferritina ?) → rilascio Fe2+

“Fe” E STRESS OSSIDATIVO FATTORI OSSIDANTI: prodotti dal metabolismo cellulare

(meccanismi difensivi che li neutralizzano)

STRESS OSSIDATIVO:sbilanciamento tra fattori ossidanti e antiossidanti

STATO DI SOFFERENZADANNO CELLULAREMORTE CELLULARE

ROS ↑↑↑↑(reactive oxygen species)

radicaliliberi

danno a:lipidi,proteine,DNA,membrane cellulari

Quale parte è responsabile del trasporto? ⇒⇒⇒⇒ 10 cisteine

DMT1

rara

rara

comune

depositiinadeguati(nascita)

rara

moderata

comune

apporto inadeguato

nessuna

moderata

comune

richiesta aumentata

rarainfanzia

comuneetà adulta

moderataadolescenza

perdite aumentate

CAUSE DELLA CARENZA DI “Fe”

ANEMIE: TIPI E MECCANISMI

• alterata crescita edifferenziazione cellulare

da diminuita produzione di globuli rossi • alterata sintesi del DNA,

• alterata sintesi dell’eme,• alterata sintesi della globina

• perdita di globuli rossida perdita di sangue

• danno meccanico,• danno da agenti chimici,fisici, biologici,

• danno da anticorpi

• alterazioni di membrana,• alterazioni enzimatiche,• alterazioni della globina(struttura e sintesi)da aumentata distruzione di

globuli rossi (emolitiche)

MECCANISMOANEMIE

ANEMIE: I VALORI

80 - 10527 - 31NORMALI

ANEMIE

< 87< 30ipocromichemicrocitiche

> 10031 - 35normocromichemacrocitiche

85 - 10031 - 35normocromichenormocitiche

MCV[fL]

MCHC[g/dL]

MCHC: contenuto globulare medio di emoglobinaMCV: volume globulare medio

1 fL =10-15 L

ANEMIA DA CARENZA DI “Fe”(molto diffusa nei bambini)

EMOGLOBINA ↓↓↓↓ EMATOCRITO ↓↓↓↓

G. R. NORMALIcolore e dimensioni normali

G. R. NELL’ANEMIApiccoli e pallidi

(minor contenuto di Hb)

• energia ↓↓↓↓, fatica ↑↑↑↑• concentrazione ↓↓↓↓, durata dell’attenzione ↓↓↓↓• immunità ↓↓↓↓, infezioni ↑↑↑↑

TRATTAMENTO DELLA CARENZA DI “Fe”

• solfato ferroso: (il più usato – la mancanza di rispostaindica malassorbimento, mantenimento di perdite, etc.)

% di assorbimento:solfato ferroso = glicinsolfato ferroso > glutamato ferroso= gluconato ferroso > tartrato ferroso = citrato ferroso == pirofosfato ferroso > colinisocitrato ferrico = solfato ferrico = citrato ferrico > versanato ferrico

• ferrodestrano (casi di anemia refrattaria; trattamento parenterale per lo più per via endovenosa)

ossido di ferro saccaratodestriferonecomplesso ferro – sorbitolo – acido citrico

TOSSICITÀ DEL “Fe” (sovraccarico)Sovraccarico:

a. problemi ereditari (più comuni nel maschio)• assorbimento intestinale↑↑↑↑,• effetti: danni tissutali per Fe ↑↑↑↑,

� emocromatosi: nei tessuti Fe ↑↑↑↑ →→→→ danno� emosiderosi: nel fegato Fe ↑↑↑↑ →→→→ danno

• malattie cardiache,• artrite,• infezioni ↑↑↑↑ (Fe disponibile ai microorganismi↑↑↑↑)

b. abuso di vitamina C e integratori di Fe

Avvelenamento:a. quantità eccessive possono provocare morte,b. contaminazioni da contenitori o modalità di

cottura dei cibi

FLEBOTOMIA TERAPEUTICA

Incisione della parete di una vena →→→→ salasso

TOSSICITÀ DEL “Fe”

INDICAZIONI

mg/die

15femmina (età riproduttiva)

10 maschio

l’assorbimento del Fe (in condizioni normali) è ≈≈≈≈ 10% del contenuto di una dieta equilibrata

CONCLUSIONI

La conoscenza dei meccanismi responsabili del mantenimento dell’omeostasi del “Fe” è notevolmente aumentata negli ultimi 50 - 60 anni. Rimangono tuttavia irrisolti numerosi problemi.Essi riguardano:

� lo stato e il trasporto intracellulare

� le proteine necessarie per il rilascio del ferro nelle

cellule

� i segnali e i sistemi di regolazione dell’assorbimento

e del deposito