Il disegno dello studio Lend-point misurato Il metodo di presentazione dei risultati Il rischio...

• Il disegno dello studio

• L’end-point misurato

• Il metodo di presentazione dei risultati

• Il rischio basale

• La forza delle raccomandazioni

Strumenti per l’interpretazione dei dati sull’efficacia degli interventi terapeutici

Copyright © 1996-1999 GIMBE

Il disegno dello studio

I trials controllati e randomizzati (RCTs), standard della sperimentazione terapeutica, rappresentano il disegno più affidabile da cui ricavare raccomandazioni cliniche.


Hormone Replacement Therapy (HRT) and Coronary Heart Disease (CAD) prevention

• Three different meta-analyses have concluded that HRT decrease the risk of CAD by 35% to 50%

• Guidelines of respected scientific organizzations, have recommended postmenopausal HRT for CHD prevention.

- Stampfer MJ, et al. Prev Med 1991- Grady D, et al. Ann Intern Med 1992- Office of Technology Assessment,1995

- American College of Physicians. 1992- American Heart Association 1995


HRT and CAD preventionLesson from HERS

Heart and Estrogen/progestin Replacement Study

• 2.763 woman who had not had a hysterectomy, but a estabilished CHD were randomized to HRT or placebo.

• After 4.1 years of follow up, there was no difference between two groups in CHD deaths or non fatal myocardial infarction.

• Thromboembolic events and gallbladder disease were significantly more common in HRT group.

Hulley S, et al. JAMA 1998


HERS extends the list of useless (or harmful) therapies

Hennekens CH, et al. N Engl J Med 1996Various. N Engl J Med 1994

• Beta-carotene for the prevention of malignant diseases and CHD

• Prophylactic anti-arrhythmic therapy after myocardial infarction

• Prophylactic lidocaine in patients with myocardial infarction

• Extracranic-intracranic by-pass for prevention of stroke

• Albumin infusions in critically ill patients

CAST . N Engl J Med 1991CAST II. N Engl J Med 1992

Hine LK, et al. Arch Intern Med 1989

Haynes RB et al. JAMA 1987

Schierhout G et al. BMJ 1998


• Gli esiti (outcomes) di qualunque malattia sono influenzati, oltre che dall’intervento terapeutico - da numerosi fattori: gravità e fluttuazioni della malattia, patologie concomitanti, fattori prognostici noti ed ignoti.

• La randomizzazione assicura che tutti questi fattori vengano equamente distribuiti nei due gruppi di pazienti.

• Se un RCT è condotto ed analizzato in maniera adeguata, l’eventuale differenza di esiti tra i due gruppi può essere ascritta all’effetto del trattamento in studio.

• Gli studi che non effettuano un’assegnazione randomizzata dei pazienti al trattamento, sono contraddistinti da una percentuale maggiore di risultati falsamente positivi.


• Even the best electronic searching of MEDLINE could not find all the RCTs published

• Even when the RCTs were found: - many are too small to give a clear result; - many are biased, even after peer review; - there are too RCTs for the clinicians and decision-makers to manage.

Problemi legati al reperimento dei RCTs, alla loro qualità ed al loro numero


End-points in clinical trials Surrogate (soft=S) vs clinically significative (hard=H)

Prevention of osteoporosis

S= Levels of cholesterol, coronary arteriesH= Mortality, CHD

S= Detection of more small tumorsH= Decreased mortality from breast cancer

S= Detection of more small, operable, tumorsH= Decreased mortality from prostate cancer

S= Increased bone densityH= Decreased fracture rate

Lowering lipid drugs

Mammographic screening

PSA screening


Surrogate End Points in Clinical TrialsAre We Being Misled?

Fleming T, et al.Ann Intern Med 1996

DiseaseSurrogate End Point

True Clinical Outcome

Intervention


• In the group of HRT the absence of benefit occurred despite a mean reduction of LDL cholesterol of 14% (to a mean level of 125 mg%), compared with a mean reduction of LDL cholesterol of 3% (to a level of 140 mg%) in the placebo group.

End-points in clinical trials Still from HERS

• The HDL cholesterol increased of 8% in the HRT group, compared with a mean reduction of 2% in the the placebo group.



Il metodo di presentazione dei risultati

Medici, amministratori sanitari e pazienti sono più

entusiasti nei confronti degli interventi terapeutici

presentati con misure di efficacia relativa,

che hanno la capacità di enfatizzarne l’efficacia.

Naylor CD, et al. Ann Intern Med 1992Forrow L, et al. Am J Med 1992Bobbio M, et al. Lancet 1994Bucher HC, et al. BMJ 1994Fahey T, et al. BMJ 1995Hux JE, et al. Med Decis Making 1995


Misure di efficacia utilizzate dai trials

Trattati

Controlli

Presente

A

C

Assente

B

D

Evento Rischio di svilupparel’evento

Y= A/(A+B)

X= C/(C+D)


• Rischio Relativo RR= Y/X

• Riduzione del Rischio Relativo RRR= (X-Y)/X x 100

• Odds Ratio OR= (A/B)/(C/D)

• Riduzione del Rischio Assoluto RRA= X-Y

• Numero Necessario da Trattare NNT= 1/(X-Y)

Rischio dell’evento nei trattati Y= A/(A+B)

Rischio dell’evento nei controlli X= C/(C+D)


Hypertension Optimal Treatment (HOT) Trial

Hansson L, et al. Lancet 1998

Trattati

Controlli

Presente

315

368

Assente

9084

9023

Evento Rischio di svilupparel’evento

Y= A/(A+B) = 0.033

X= C/(C+D) = 0.039

• Rischio Relativo RR= 0.85 (0.74 to 0.99)

• Riduzione del Rischio Relativo RRR= 15% (1% to 26%)

• Odds Ratio OR= 0.85 (0.71 to 0.99)

• Riduzione del Rischio Assoluto RRA= 0.006 (0.0003 to 0.01)

• Numero Necessario da Trattare NNT= 176 (90 to 3117)


When can odds ratios mislead

Davies HTO, et al. BMJ 1998

Down with odds ratios !

Sackett DL, et al. Evidence-based Medicine 1996



Comparing risks and odds

Risk Odds 0.05 or 5% 0.053 0.1 or 10% 0.11 0.2 or 20% 0.25 0.3 or 30% 0.43 0.4 or 40% 0.67 0.5 or 50% 1 0.6 or 60% 1.5 0.7 or 70% 2.3 0.8 or 80% 4 0.9 or 90% 9 0.95 or 95% 19


Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995

CONCLUSIONS In older patients with rheumatoid arthritis, misoprostol reduced serious NSAID-induced upper gastrointestinal complications by 40% compared with placebo.


Studio Pazienti Evento Misure di efficacia (95% CI)

Presente Assente RRR NNT

Trattati 25 4379Silverstein et al*.

Controlli 42 439740 (2 to 63) 26 (132 to 5709)

Trattati 12 4382Studio Divisodue

Controlli 21 441840 (- 15 to 71) 49 (-1758 to 209)

Trattati 125 4279Studio Percinque

Controlli 210 422940 (15 to 57) 53 (37 to 91)

*Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995


Pazienti Tutti >65 aa >75 aa

Tutti 264 220 300

Con pregressi eventi cardiovascolari 204 142 144

Con pregressa ulcera peptica 52 40 22

Con pregressa emorragia digestiva 40 32 14

Numero di pazienti da trattare (NNT) con misoprostolo per sei mesi per evitare una complicanza gastrointestinale severa

Dati da: Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995


Number Needed to Treat (NNT)

- Incorpora il rischio basale del paziente

- Fornisce una misura oggettiva dei costi (diretti ed indiretti) di un intervento preventivo.

- E' facile da calcolare e da utilizzare

- Consente di esprimere nella stessa unità di misura (il paziente) sia i benefici che i rischi di un intervento preventivo

- Consente di confrontare diversi interventi preventivi per pianificare le strategie di politica sanitaria

Cartabellotta A, et al. Epidemiol & Pre 1997


Still from HERSThe Number Needed to Harm (NNH)


End point HRT Placebo NNH (95% CIs)

DVT or PE 34 12 63 (39 to 157)

Gallbladder diseases 84 62 60 (30 to 41.522)

DVT= deep vein thrombosisPE= pulmonary embolism


• Il beneficio che il paziente individuale può ottenere da un intervento terapeutico cresce proporzionalmente al rischio basale di sviluppare un evento sfavorevole.

• Il rischio di eventi avversi conseguenti al trattamento é indipendente dal rischio basale del paziente.

Glasziou P et al. BMJ 1995

Il rischio basale


Glasziou P, et al. BMJ 1995

Re

duc

tion

in a

bso

lute

ris

k

Ba

selin

e r

isk

of a

dve

rse

out

com

e

Benefit

Harm

Threshold


Laupacis A et al. N Engl J Med 1988

Rischio basale 50 40 30 25 20 15 10

0,9 2 3 4 4 6 7 11

0,6 3 4 6 7 8 11 17

0,3 7 8 11 13 17 22 33

0,2 10 13 17 20 25 33 50

0,1 20 25 33 40 50 67 100

0,05 40 50 67 80 100 133 200

0,01 200 250 333 400 500 667 1000

0,005 400 500 667 800 1000 1333 2000

0,001 2000 2500 3333 4000 5000 6667 10000

Riduzione del rischio relativo ottenuta dal trattamento

NNT


Agency for Health Care Policy and Research

Hadorn DC et al. J Clin Epidemiol 1996

1. Randomized controlled trials that included 100 patients

2. Randomized controlled trials that included < 100 patients

3. Cohort studies

4. Case-control studies

5. Poorly controlled or uncontrolled studies

6. Conflicting evidence with the weight of evidence supporting the recommendations

7. Expert opinion


Forza delle raccomandazioni relative all'uso di uno specifico intervento nella pratica clinica

CLASSE

A

B

C

D

E

Buone evidenze scientifiche per utilizzarlo

Discrete evidenze scientifiche per utilizzarlo

Scarse evidenze scientifiche per consigliarne,o meno,l'utilizzo

Discrete evidenze scientifiche per non utilizzarlo

Buone evidenze scientifiche per non utilizzarlo

Da Grilli et al. Il Pensiero Scientifico Editore 1995


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