Scoperto il cromosomaP h i l a d e l p h i a ;r a p p r e s e n t a i lmarcatore caratteristicodella leucemia mieloidecronica

1960 1979

Vengono prodotti ip r i m i a n t i c o r p imonoclonali

Humul in , l ' insu l ina umanaprodotta utilizzando batterigeneticamente modificati, è ilprimofarmacobiotechapprovatodalla FDA per il trattamento deldiabete

1982

Viene sviluppata la tecnicadell’impronta genetica delDNA. Viene sviluppato ilp r i m o v a c c i n ogeneticamentemodificato

1984

H u m a t r o p e(somatropina)vieneusato per curare lad e f i c i e n z a d e lfattoredicrescita

1987

Viene approvatob e v a c i z u m a b ,p r imo fa rmacoanti-angiogenesi

2004

Identificazione deigeni di suscettibilitàai tumori mammaried ovarici BrCa1 eBrCa2

1994-95

R i s c o n t r a t amutazione BRAFinmelanoma

2002

Cr izot in ib inA L K - N S C L C ;t a s s o d irisposta senzaprecedenti

20102006

V i e n e a u t o r i z z a t odall’Agenzia Europeadei Medicinali (EMA) ilp r imo b i o s im i l a r e( O m n i t r o p e -somatropina)

I progressi in farmacologia: le biotecnologie

RapportosullebiotecnologieinItalia-2015

Oltreil50%deiprogettidellapipelineècostituitodafarmacibiotecnologicichecomprendono anticorpimonoclonali(33%),proteine ricombinanti (12%), prodotti per terapia cellulare (2%), terapia genica (4%), vaccini (4%) e prodotti di medicinarigenerativa(1%).

Analisideiprodottiinsviluppopertipologia

Glianticorpimonoclonalisonooggettodiricercasoprattuttoinoncologia(50progetti),nell’areainfiammazioneemalattieautoimmuni(16)einneurologia(13). Il resto della pipeline si focalizza principalmente su vaccini (4%) e peptidi (4%).

RapportosullebiotecnologieinItalia-2015

Numerodiprodottiinsviluppoperareaterapeutica

Caratteristichediunfarmacobiologico/biotecnologico

• Molecoladidimensionimoltograndiemoltocomplessa

• L’azione farmacologica è in funzione della composizione molecolare, della sua forma estrutturatridimensionale

• Losvilupporichiedel’identificazionediunanuovaproteinaoaltraentitàchimica

• Letecnichediproduzionesonocomplesseedipendonoda:

• Per l’autorizzazione all’immissione in commercio si valutano gli studi relativi alla posologia,all’efficaciaclinicaeallasicurezza

o  Substrato biologico/organismo (cellula ospite utilizzata, plasmidi impiegati per trasfettare/infettare la cellula ospite)

o  Fattori ambientali o  Materiale e condizioni di crescita/fermentazione o  Possibile manipolazione genetica o  Metodiche di estrazione e purificazione

GottleibSetal.AmJHealth-SystPharm.2008;65:S2-8.JohnsonPE.AmJHealth-SystPharm.2008;65:S16-22.

Complessitàdeifarmacibiologici

Farmacidisintesivsfarmacibiologiciprincipalidifferenze

Farmacidisintesi Farmacibiologici

•  Prodottiattraversosintesichimica •  Prodottidacolturecellulari

•  Bassopesomolecolare •  Altopesomolecolare

•  Strutturabendefinita •  Strutturacomplessaeeterogenea

•  Attivitàindipendentedalprocessodiproduzione

•  Attivitàfortementedipendentedalprocessodiproduzione

•  Caratterizzatonellasuatotalità •  Impossibilecaratterizzarnecompletamentelacomposizionemolecolare

•  Stabile •  Nonstabile

•  Nonimmunogenico •  Immunogenico

•  Effettimultipli •  Effettospecifico

Generics and Biosimilars Initiative Journal 2012

“Ilprocessoèilprodotto”

Adifferenzadeifarmacitradizionaliottenutipersintesichimica,lastrutturamolecolaredeifarmacibiologicièstrettamentedipendentedalprocessodi

produzionechepuòduraremesiechecomprendetappecomplesse

Farmaci Biologici/Biotecnologi disponibili in commercio

•  Anticorpimonoclonali(adalimumab,rituximab,ranibizumab,trastuzumab,panitumumab,certolizumab,golimumab,infliximab,canakinumab,tocilizumab,cetuximab,bevacizumab,omalizumab,natalizumab,palivizumab,ustekinumab,brentuximabvedotin,pertuzumab,eculizumab,ramucirumab,blinatumomab,alirocumab,mepolizumab,necitumumab,pembrolizumab,nivolumab,dinutuximab,secukinumab,*evolocumab)

•  Inibitoridelletirosin-chinasi(sorafenib,sunitinib,imatinib,regorafenib,erlotinib)

•  Citochineeloroantagonistirecettoriali(interferone-alfa,aldesleukin)

•  Proteinedifusione(etanercept,aflibercept,abatacept)

•  Ormoni(insulina,eritropoietina,somatotropina)

•  Fattoridicrescita(G-CSF)

•  Fattoridellacoagulazione

•  Vaccini(tradizionaliericombinanti)(vaccinoanti-epatiteB,anti-HPV)

Pur essendo molecole di sintesi chimica, gli ITK rientrano tra i farmaci cosiddetti “biologici” perché farmaci “a bersaglio (target)” o ancora “intelligenti”, con una specificità d’azione con conseguente minore tossicità.

Leprincipaliclassidifarmacibiologici/biotecnologiciincludono:

*Evolocumab,attualmenteapprovatodalCHMPdell’EMA

mAb

Applicazioni terapeutiche dei farmaci biologici/biotecnologici

Dermatologia

Gastroenterologia Reumatologia

Oncologia

Diabetologia

Gli anticorpi monoclonali mAb

L’anticorpomonoclonale(mAb)èprodottoattraversotecnichediingegneriageneticadaibridomi,fruttodellafusioneinvitrodiduecellule:unacellulatumoraleconcapacitàdicrescere inmaniera illimitataeunacellulacheconferisce la specificitàverso l’antigene(clonecellulare).Tipologie.PeraveremAboccorreiniettarel’antigenediinteresseinunorganismo,solitamenteiltopo.§  Sesi incrocia la regionevariabiledianticorpimurini con la regionecostantediunanticorpoumanosiotterranno i

mAbchimerici.§  Se,invece,siinserisceinunanticorpoumanolasolaporzionedellaregionevariabilemurinachericonoscel’antigene,

siotterràunmAbumanizzato.§  Infine,grazieall’usoditopitransgenici,èpossibileottenereunmAbumanospecificoperuncertoantigene.§  SonostaticostruitianchemAbprimatizzati,ossiacostituitidaunaregionevariabileottenutadaunprimate(Macacus

cynomolgus)edaunaregionecostanteumana.

ANTICORPIMONOCLONALI:gliultimiapprovatidaEMAeFDA

mAb Target/mAb Indicazioneterapeutica AnnoautorizzazioneAIC

trastuzumab-emtansine HER2;IgG1umanizzatoimmunoconiugato

Cancroalseno 2014

obinutuzumab CD20;IgG1umanizzato Leucemialinfociticacronica 2014

siltuximab IL-6;IgG1chimerico MalattiadiCastleman 2014

vedolizumab Α4β7integrina;iGG1umanizzato Coliteulcerativa,morbodiCrohn 2014

ramucirumab VEGFR2;IgG1umano Cancrogastrico 2014

blinatumomab CD19,CD3;murino Leucemialinfoblasticaacuta 2014(soloFDA)edesignazionefarmacoorfanoinGermania

alirocumab PCSK9;IgG1umano Ipercolesterolemia 2015

mepolizumab IL-5;IgG1umanizzato Asmaeosinofilagrave CHMP–2015

necitumumab EGFR;IgG1umano Cancropolmonarenonapiccolecellule 2015(soloFDA)

pembrolizumab PD1;IgG4umanizzato melanoma 2015

nivolumab PD1;IgG4umano Melanoma 2015

dinutuximab GD2;IgG1chimerico Neuroblastoma 2015

secukinumab IL-17°;IgG1umano Psoriasi 2015

evolocumab PCSK9;IgG2umano Ipercolesterolemia CHMP–2015

PrincipalieventiavversicorrelatiallaterapiaconmAbEventoavverso Frequenzaegravità Anticorpiemeccanismichesottendonolacomparsa

dell’evento

INFEZIONIAcaricodeltrattorespiratoriosup.Tubercolosieinfezioniopportunistichedigradosevero

Leinfezionidigradolievesonocomuniconanticorpiconattivitàimmunosoppressiva

mAbimpiegatiperridurrel’attivitàdicelluleTeB(infliximab,adalimumab,etanercept)

TROMBOCITOPENIASpessoassociataasanguinamenti

Inpazientitrattaticonabciximab,latrombocitopeniacompareincircal’1-4%deipazientiallaprimainfusione

mAbcheagisconosulsistemaCV(abciximab)

PATOLOGIEAUTOIMMUNILupuseritematoso,vasculite,nefrite,coliteautoimmune,patolgietiroidee

Noncomuni,sirisolvonoconlasospensionedellaterapia mAbimpiegatineltrattamentodipatologieinfiammatoriecroniche

SINDROMEDALISITUMORALEAnomaliemetaboliche,iperuricemia,iperkaliemia

Rare,mapotenzialmentegravi mAbimpiegatiinoncologia(rituximab)

REAZIONIINFUSIONALI Comuni,digradomoderato mAbchimericioumanizzati

NEOPLASIE Rare Meccanismotuttoranonnoto

CARDIOTOSSICITÀ 4%delledonnetrattatecontrastuzumabpresentascompensocardiaco.Sitrattadireazionisolitamentereversibili

Siipotizzaunruolodell’antigeneHER2sullasopravvivenzadelcardiomiocita

SINDROMEDARILASCIODICITOCHINE Grave(puòesserefatale) Eccessivorilasciodicitochineproinfiammatorie(alemtuzumab,muromonab,TGN1412)

A.L. Catapano Atherosclerosis (2013)

IMMUNOGENICITÀ(humananti-mouseantibodies-HAMAs)

A L T O R I S C H I O D IIMMUNOGENICITA’

B A S S O R I S C H I O D IIMMUNOGENICITA’

RispettoaimAbmuriniechimerici,imAbumanizzaticontengonounapiùaltapercentualedisequenzaumane èridottoilrischiodipresentareHAMA.Inalcunicasi,l’umanizzazionedimAbmurinipuòcomportareunariduzionedell’affinitàdilegamealtargetterapeutico.

A.L. Catapano Atherosclerosis (2013)

Farmaciconbrevettoscaduto

Farmacitradizionali

Farmacigenerici/equivalenti

Farmacibiologici/biotecnologici

Farmacibiosimilari

Farmacibiosimilari

Si definisconobiosimilari quei farmaci biologici/biotecnologici il cui principio attivoèanalogo,manonidenticopercaratterizzazioneeproduzione,aquellodelmedicinalediriferimento.Conilterminebiosimilarevienequindiindicatounfarmacosimile(enonidentico)adunfarmacobiologico/biotecnologicogiàautorizzatoall’immissioneincommercioeperilqualesiascadutalacoperturabrevettuale.

Il biosimilare e il suo prodotto di riferimento, essendo ottenutimediante processi produttivi inevitabilmente differenti, nonpossono essere identici, ma devono essere simili in termini diqualità,efficaciaesicurezza.Oltre gli studi di comparability exercise, altri studi dovrannocompararela“sovrapponibilità”dioriginatoresuobiosimilare.

In virtù delle differenze che si riscontrano nei processi produttivi, biosimilarenonèsinonimodibioequivalentePertanto, lasostituzioneautomatica,chepotrebbeessereapplicataaigenerici,nonpuòessereestesaancheaibiosimilari.Come per la prescrizione, anche la sostituzione di un prodotto biologico/biotecnologicoconunaltrodeveessereautorizzatadelmedico.

“farmacobiologico,nellamaggiorpartedeicasibiotecnologico,approvatoall’AgenziaEuropeadelMedicinali(EMA),attraversouncomparabilityexerciseconilprodottodiriferimentocommercializzatodaun’altraazienda”

La definizione di farmaco biosimilare proposta dalla SIF

POSITION PAPER SIF

Correttezza del comparability exercise

Ilcomparabilityexerciseèunaprocedurasperimentale,richiestaafiniregolatori,percuiilprodottobiosimilarevieneconfrontatodaunpuntodivistafisico-chimico,pre-clinicoeclinico

(nellamaggiorpartedeicasiconstudidiFaseIIIsull’indicazioneprincipaleusandohard-endpointsoend-pointssurrogati).

Unbiosimilareèilfarmacochesisiadimostratosovrapponibileatuttiilivelli.

Opinionicontrastantisonoemerseinquestiannisulcomparabilityexercisedapartedella

comunitàscientifica,ancheallalucedelfattocheloscopodiquestoeserciziononèdimostrareefficaciaesicurezzadelfarmacobiosimilare,maladimostrazionedicomparabilità,interminidi

qualità,efficaciaesicurezza,conilfarmacodiriferimento.

I pilastri dello sviluppo e dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti biosimilari

RequisitiregolatoriFarmacibiosimilari

Comparazionequalità

Comparazionenon-clinica

Comparazioneclinica

Perconfrontarelastrutturamolecolareelafunzionalitàdelbiosimilareedell’originatore. Implicaunacaratterizzazioneanalitica completa, studi di legame recettoriali e testbiologici

Pergarantirechenoncisianodifferenzedisicurezzaedefficaciadelbiosimilarerispettoall'originator

European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. A consensus information document. [Accessed May 2014]. http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf

Gli studi preclinici e clinici richiesti per lo sviluppo e l’autorizzazione all’immissione in commercio di un

biosimilare garantiscono la qualità dello stesso

La sovrapponibilità regolatoria non necessariamente può essere traslata in una scelta clinica di accesso al mercato incondizionata. L’equivalenza non indica necessariamente intercambiabilità tra biosimilare e prodotto di riferimento, per la quale ulteriori valutazioni o studi potrebbero essere necessari.

CONCETTI DIVERSI: sovrapponibilità regolatoria e sovrapponibilità clinica

IbiosimilarideimAb

AdottatedalCHMPnelnovembre2010,sonoentrateinvigoreilprimodicembre2012.Descrivonoicriteribasilariperlosviluppo di biosimilari di mAb per i quali deve essere dimostrata la comparabilità con il prodotto originator diriferimentointerminidiqualità,attivitàbiologica,sicurezzaedefficacia.§  Ilprogrammadettatodalle lineeguidaprevede ilconfrontodeiduefarmaci inunapopolazioneconcaratteristiche

omogeneealfinedipoteridentificarequalsiasidifferenza.

CONCLUSIONI(I)•  PositionPaperdellaSIFsuifarmacibiologici/biotecnologici:workingpaperinevoluzione•  Adoltreunannodallasuapubblicazione,moltesonolecertezzemaancheleincertezzerelativamenteallaefficaciaesicurezzadeibiosimilariapprovati

LECERTEZZE:a)  Ilbiosimilareèunfarmacodiqualitàb)  Sonoaumentateleconoscenzeeleesperienzesuibiosimilaric)  Visonomolteevidenzescientificheedaticliniciadisposizionesull’usodeibiosimilarinella

reallifed)  Ilprocessodiproduzioneèdiqualitàecondottoconstrumentazionitecnologiciattualie in

alcunicasiforsemigliorerispettoaquellodell’originatore)  Il«mercato»stessostachiarendolaproblematicatraoriginatorebiosimilari

CONCLUSIONI(II)

LEINCERTEZZE:

Nonostanteibeneficichederivanodall’usodeibiosimilari,rimangonoancoraapertiquesitiimportanti:• ladefinizionedibiosimilarietà–adifferenzadeigenerici,ifarmacibiosimilarinonpossonoessereidenticiaiprodottidiriferimentohowsimilarissimilar?• estrapolazione delle indicazioni – i dati raccolti per una sola indicazione terapeutica sono sufficienti agiustificarel’usoperaltreindicazioninonvalutate?• switchability–èsempresicuroeffettuareunoswitchdall’originatoralbiosimilare?• immunogenicità–visonodifferenzenellaproduzionedianticorpianti-farmacotraoriginatorebiosimilare?• farmacovigilanza.

J.D. Isaacs Journal of Internal Medicine 2015

•  Occorre effettivamente usare inizialmente il biosimilare solo nei pazienti naive?

•  La qualità del processo ci dice che possiamo considerarli appena escono sovrapponibili in

tutti i pazienti?

Dire che sono sovrapponibili e lasciare la scelta al medico?

oppure

Aspettare le ulteriori decisioni regolatorie e di mercato?

CONCLUSIONI(III)