I FOGLIETTI EMBRIONALI Ectoderma Mesoderma Endoderma · EDEMA Rigonfiamento , o EDEMA...
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LA CELLULA
I FOGLIETTI EMBRIONALI
Cosa vediamo al microscopio ottico ?
EctodermaMesodermaEndoderma
DANNO E MORTE CELLULARE
DANNO DI TUTTI I TIPI (ipossico, tossico, infezioni ecc.)
All’INIZIO IL DANNO E’ REVERSIBILE
EDEMA
DANNO REVERSIBILE
DEGENERAZIONE GRASSA
EDEMA
Rigonfiamento, o EDEMA INTRACELLULARE , o degenerazione idropica o vacuolare.
E’ legato al deficit di ATP, la mancanza di energia comporta la
incapacità di mantenere l’omeostasi dei sali e dei liquidi, la
cellula si rigonfia e compaiono dei vacuoli chiari (sono cellula si rigonfia e compaiono dei vacuoli chiari (sono
pezzettini rigonfi di reticolo endoplasmico).
Con il persistere del danno
l’ edema divieneEXTRACELLULARE l’organo appare pallidoe pesante
DEGENERAZIONE GRASSA:
la cellula non ha l’energia sufficiente per il metabolismo dei lipidi
(entrata degli acidi grassi liberi, ossidazione a corpi chetonici, formazione dei lipidi complessi, sintesi di apoproteina da complessare ai trigliceridi per permettere l’uscita delle lipoproteine)
danno ipossico e chimico (CCl4)
trigliceridi per permettere l’uscita delle lipoproteine)
di conseguenza nelle cellule si accumulano vacuoli pieni di lipidi.L’organo assume colorazione gialla
Nel fegatoè chiamata STEATOSI: abnorme accumulo di lipidiNei paesi industrializzati la causa più importante di steatosi epatica è l’abuso di alcol
In pratica con la mancanza di energia
prima si accumula acqua e poi lipidi
Lobulo epatico normale
Steatosi
MORTE CELLULARE
NECROSI sempre patologica
La persistenza del danno conduce a morte cellulare
APOPTOSIO MORTE PROGRAMMATA
fisiologicapatologica
NECROSI
CITOPLASMA o citoplasma più eosinofilo (perdita RNA + denaturazione proteine)
o citoplasma vacuolato per digestione degli organelli da parte enzimi idrolitici
QUADRO INIZIALE comune a tutti i tipi di necrosi
organelli da parte enzimi idrolitici o citoplasma pieno di agglomerati di fosfolipidi
(figure mieliniche)
NUCLEO : picnosicarioressi (rottura del nucleo)cariolisi (DNAsi)
Dopo 24-48 ore SCOMPARSA DEL NUCLEO
QUELLO CHE SI VEDE NEL QUADRO CONCLAMATO
E’ IL RISULTATO DI UN BILANCIO TRA
QUADRO CONCLAMATO delle NECROSI
E’ IL RISULTATO DI UN BILANCIO TRA
E QUINDI AVREMO VARI TIPI DI NECROSI
LISI E DENATURAZIONE
Quando la rottura dei lisosomi libera enzimi litici
NECROSI COLLIQUATIVA
Gli enzimi che si liberano dai lisosomi digerisconole cellule e il tessuto si trasforma in una massa fluidaes ipossia nel SNC
Oppure enzimi dei polimorfonucleati nelle infezioni batteriche, i numerosi leucociti morti danno luogo a una materiale giallo grigiastro: il PUS
Quando prevale la denaturazione anche gli enzimi litici si denaturano esi osserva la conservazione delle strutture cellulari
NECROSI COAGULATIVA
Esempio tipico è l’infarto del miocardio
NECROSI CASEOSA: il tessuto ha la consistenza del formaggio e l’architettura del tessuto è cancellata.E’ tipica della tubercolosi ed è a metà stradatra colliquativa e coagulativa
Necrosi caseosa
NECROSI EMORRAGICA
E’ una necrosi con emorragia che si osserva specialmente
nel polmone perché vi è una doppia circolazione
STEATONECROSI
Aree di focale distruzione dei lipidi a causa della liberazione di lipasi pancreatiche durante la pancreatite acutaGli acidi grassi derivanti dall’azione delle lipasi sui trigliceridi si combinano con il calcio e danno luogo a aree biancastre simili a gessoche si vedono macroscopicamente
NECROSI GANGRENOSA è coagulativa es. gangrena secca degli arti. E’ legata a ischemia ma se superinfezione batterica diventa colliquativa
che si vedono macroscopicamente
MORTE PROGRAMMATA o APOPTOSI
Anche se il DNA è degradato e le le proteine sono denaturate la membrana cellulare pur essendo alterata resta integra perciò la cellula non riversa il suo contenuto all’esterno, quindi non si accompagna a danno per il tessuto circostante
Apoptosi = caduta delle foglie
Alterazioni della membrana importanti sono esposizione del fosfolipide fosfatidilserina e della trombospondina (proteina adesiva)questi segnali inducono i macrofagi a fagocitare queste cellule che cosìrapidamente scompaiono
APOPTOSI FISIOLOGICA
Embriogenesi
Involuzione ormonodipendente
Controllo omeostatico delle cellule proliferanti (intestino)
Controllo omeostasi linfocitaria
Eliminazione cellule infettate da virusEliminazione cellule infettate da virus
APOPTOSI PATOLOGICA
Danno al DNA (chemio e radioterapia)
Alcuni virus es. epatite virale Alcuni virus es. epatite virale
Atrofia per ostruzione dei dotti: pancreas parotide e rene
Neoplasie nella fase di regressione
APOPTOSI
ALTERAZIONI MORFOLOGICHE
Riduzione del volume cellulare la cellula diventa rotonda piccola e eosinofila
Condensazione della cromatina in masse dense e frammentazione Condensazione della cromatina in masse dense e frammentazione del nucleo
Estroflessioni del citoplasma e frammentazione della cellula in corpi apoptotici che possono contenere frammenti di nucleo e sono molto eosinofili
Fagocitosi
Cellule apoptotiche nella cute (lupus eritematoso sistemico)
E’ raro vedere apoptosi in vivo perché i macrofagi fagocitanoimmediatamente le cellule apoptotiche
Apoptosi al microscopio elettronico
L’apoptosi dei neutrofili determina il tipico nucleo trilobato che si vede anche al microscopio ottico
DNAapoptotico
DNA integro
Gel di agarosio
Il DNA apoptotico è frammentatoi frammenti si vedono comei frammenti si vedono comebande multiple (ladder o scaletta)
IPERTROFIA
Aumento delle dimensioni delle cellule per aumento del numero degliorganelli e conseguente aumento delle dimensioni dell’organo
In genere ipertrofia senza iperplasia si osserva nei tessuti formati da cellule che non si dividono: cuore e muscoli cellule che non si dividono: cuore e muscoli
IPERPLASIA
Aumento del numero delle cellule con conseguente accrescimento delvolume dell’organo
compensatoria(es. fegato)IPERPLASIA FISIOLOGICA
ormonale (es. mammella)
prostata endometrioIPERPLASIA PATOLOGICA
> Produzione fattori di crescita e espressione recettori
IPERPLASIA FISIOLOGICA
riduzione delle dimensioni della cellula per perdita di organelli cellulari, quando coinvolge molte cellule il volume dell’interoorgano si riduce
Fisiologica es. utero dopo il parto
ATROFIA
Fisiologica es. utero dopo il parto
Patologica: disuso (muscolo dopo ingessatura)mancata nutrizione o apporto ematicoperdita stimolazione ormonale
METAPLASIA
Modificazione reversibile che prevede la sostituzione di tipi cellularidifferenziati con altri tipi cellulari differenziati
Parte dalla cellula staminale
Metaplasia squamosa: epitelio cilindrico secretorio in squamoso
Esofago di Barrett
Può accadere anche il contrario:Metaplasia intesinale
DISPLASIA
Displasia = crescita disordinata è un termine che si riferisce acambiamenti che riguardano un epitelio normale
Pleiomorfismo = variazione di forma e dimensioni
Perdita della polarità e disordine architetturale
Nuclei ingranditi e ipercromici IPERCROMIA = POLIPLOIDIA
Aumento del numero delle mitosi di morfologia normale, ma in sede anormale
Perdita della polarità e disordine architetturale
Alterazione del rapporto nucleo-citoplasmatico
CERVICECERVICEEpitelio esocervice normale
CIN1
CIN2
CIN3 o carcinoma “in situ”
CARCINOMA “IN SITU”
Carcinoma che non supera la membrana basale
MEMBRANA BASALEMEMBRANA BASALE
Collagene di tipo 4 e proteoglicani
E’ prodotta dalle cellule epiteliali e dai fibroblasti dello stroma sottostante
Importanza dello stroma sottostante
Lo stroma sottostante contiene linfatici e vasi sanguigni
consentendo quindi la metastatizzazione
NEOPLASIA
TUMORE
CANCRO
COSA DISTINGUE I TUMORI BENIGNI DA QUELLI MALIGNI
TASSO DI CRESCITA
GRADO DI DIFFERENZIAZIONE o ANAPLASIA
INVASIVITA’
ANGIOGENESI
CAPACITA’ DI METASTATIZZARE
PRESENZA DI CELLULE STAMINALI
GRADO DI DIFFERENZIAZIONE O ANAPLASIA
ANAPLASIA = regressione cambiamenti che riguardano un epitelio non normale
Pleiomorfismo = variazione di forma e dimensioni
Nuclei ingranditi e ipercromici
Aumento del numero delle mitosi di morfologia anormale
Perdita della polarità e disordine architetturale
Alterazione del rapporto nucleo-citoplasmatico
TASSO DI CRESCITA
Tempo di raddoppiamento in realtà non si può predire(solo nel topo)
Frazione di crescitacioè percentuale delle cellule che replicano
Dipende da:
Frazione di crescitacioè percentuale delle cellule che replicano in genere è al massimo del 20%
Percentuale di cellule che muoiono
.Morte delle cellule tumorali
La frazione di crescita si può vedere sul vetrino:
numero di mitosi (si contano le mitosi)
markers di proliferazione: immunoistochimica
Nel caso di farmaci antineoplastici che agiscono
mediante inibizione della proliferazione, e quindi sul
pool replicativo, se questo è piccolo per esempio
Perché è importante conoscere la frazione di crescit a?
pool replicativo, se questo è piccolo per esempio
la frazione di crescita é del 5% il tumore
crescerà lentamente ma non sarà sensibile a questo
tipo di chemioterapia
CIN1MIB1
CIN3MIB1
INVASIVITA’
Capacità di superare la membrana basale e infiltrare
lo stroma quindi dipende dall’ espressione di proteasi
che non sono attive nelle cellule normali che non sono attive nelle cellule normali
PERCHE’ STUDIAMO CELLULE STAMINALI E ANGIOGENESI
NEI PARTICOLARI ?
1) gli antineoplastici che utilizziamo colpiscono anche le cellule sane
le cellule staminali e le cellule dei vasi neoformati possono essere le cellule staminali e le cellule dei vasi neoformati possono essere TARGET DI TERAPIA SPECIFICA
2)Le terapie anti-angiogenetiche sono già utilizzate per alcuni tumori(es., il carcinoma del colon, il glioblastoma multiforme ecc )
3) si spera di mettere a punto terapie specifiche contro le cellule staminali tumorali
CELLULE STAMINALI
Sono capaci di autorinnovarsi mediante l’espressione di geni che reprimono gli inibitori del ciclo cellulare
Il tumore è eterogeneo:Il tumore è eterogeneo:le cellule mostrano vari gradi di differenziazione
le cellule stem se isolate e iniettate nel topo immunocompromesso sono capaci di ripetere la eterogeneità del tumore di partenza
CELLULE STAMINALI
Domande molto importanti
Qual è la cellula di origine di un determinato tumore ?Siamo capaci di distinguerla?
Quali sono i pathways biochimici che consentono di autorinnovarsi ?
Ci sono molecole specifiche di queste cellule per poterle isolare ?
Come fanno a “scappare” alle terapie ?
Questi pathways sono diversi da tessuto a tessuto?
EMOPOIESI
CFU GM CFU Bas/Eritro/Mega ProgenitoriMultipotenti
Precursori Committed
Precursori Morfologicamente Riconoscibili
CFU G CFU M CFU EO BFU ECFU BAS CFU Mega
Mieloblasto
Monoblasto
Eosinofiloblasto
Basofiloblasto
Eritroblasto
Megacarioblasto
AML 1997 Bonnet D et al Nature Medicine 3:730-737
CD34+, CD38- CD90+ e non hanno i markers delle cellule differenziateperciò vengono dette “lineage negative” o LIN-
Nell’individuo normale corrispondono al progenitore multipotente
FENOTIPO DELLA STEM CELL EMATOPOIETICA
Rappresentano 0.1-1% di tutte le cellule
Sembra che una cellula differenziata possa acquisire mutazioni che lepermettono di autorinnovarsi
IL TUMORE E’ SEMPRE UNA NEOPLASIA DELLE STEM ?
QUASI SEMPRE MA NON NECESSARIAMENTE
Hanno la capacità di formare colonie sferiche in vitro
Le cellule stem hanno markers diversi a seconda del tessuto di origine
Più alto è il di stem cells più è aggressivo è il tumore
E’ lo stessa cosa dire più differenziato è il tumore, meno è aggressivo
le stem presentano resistenza selettiva alla terapia
Esprimono multidrug resistance proteinsche sono dei canali
con delle pompe capaci di espellere i farmaci chemioterapici
(es. le cellule stem dell’ AML sono resistenti a daunorubicina e AraC)
Resistenza all’apoptosi
Resistenza alle radiazioni(es. le cellule CD133+ dei tumori del cervello)
I pathways biochimici identificati per il self renewal
servono per una terapia mirata sulle cellule stem