Gragnano 16 – 18 dicembre 2010 Terapia antitrombotica nelle Sindromi Coronariche Acute dott....

GragnanoGragnano16 – 18 dicembre 201016 – 18 dicembre 2010

Terapia antitrombotica nelle Sindromi Coronariche Acute

Terapia antitrombotica nelle Sindromi Coronariche Acute

dott. Nicola di Martino

Responsabile UTIC P.O. S. Leonardo

Sindrome coronarica acuta con ST sopraslivellato

• Angina instabile

• IMA non Q

Sindrome coronarica acuta senza ST sopraslivellato

Complicanze dell’aterosclerosi

Trombosi di STENTTrombosi di STENT

La trombosi nella cardiopatia ischemica

Il rischio trombotico nella cardiopatia ischemica progressione

dell’aterosclerosi

Il rischio trombotico nella cardiopatia ischemica Complicanza di

placca

• Formazione del trombo

• Erosione dell’endotelio

• Lacerazione di placca

• Infiammazione di placca

• Trombo murale/occlusivo• Equilibrio tra fattori pro-trombotici e

fibrinolitici• Rischio elevato di occlusione completa

per 6-12 settimane

• PLACCA CHE DIVENTA INSTABILE PER

Sindromi coronariche acute L’etiopatogenesi

Sindrome coronarica acutaIl substrato anatomo-patologico NSTEMI

Sindrome coronarica acuta Il substrato anatomo-patologico STEMI

Calma e sangue freddo!!!

ANGINA INSTABILE NSTEMI

Angina instabile – NSTEMI Stratificazione del rischio

ALTO RISCHIO Persistenza di dolore – troponina positiva – instabilità emodinamica – Diabete - ECG

BASSO RISCHIOAssenza di dolore – stabilità emodinamica – troponina negativa - ECG

Inibitori GP IIb/IIIa

Troponina a 6 e 12 h

Positiva2 volte negativa

Test da sforzo - Coronarografia Coronarografia

1.0

1.7

3.4

3.7

6.0

7.5

00

22

44

66

88

0 to <0.4 0.4 to <1.0 1.0 to <2.0 2.0 to <5.0 5.0 to <9.0 >9.0

Antman N Engl J Med. 335:1342, 1996

Mor

tali

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42

gior

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i)

Angina instabile - NSTEMI Livelli di troponina e mortalità

Valori di troponina

• Scompenso cardiaco/edema polmonare acuto

• Dissezione aortica, valvulopatie aortiche, cardiomiopatia ipertrofica

• Miocardite/Pericardite acuta

• Embolia polmonare/cuore polmonare cronico con ipertensione polmonare

• Ipotiroidismo

• Crisi ipertensiva/ipertrofia in cardiopatia ipertensiva

• Ipotensione specie se associata ad aritmie cardiache (tachi/bradiaritmie)

• IRC acuta o cronica

• Patologie ischemiche cerebrali

• Malattie infiltrative (amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi, sclerodermia)

• Ustioni > 30% della superficie corporea

• Rabdomiolisi

• Contusione miocardica, ablazione, cardioversione elettrica, pacing, chirurgia, biopsia miocardica

• Tossicità da chemioterapici• Sepsi

• Rigetto in trapianto cardiaco

Dosaggio Troponina

Falsi positivi

ESC Guidelines NSTEMI 2007

Angina instabile - NSTEMI L’elettrocardiogramma

Angina instabile – NSTEMI L’elettrocardiogramma

AT III

Angina instabile – NSTEMITrattamento farmacologico: anticoagulanti

Eparine

Fondaparinux

Bivalirudina

AT III

AT III

Angina instabile – NSTEMIEparina non frazionata

• Peso molecolare 2000 – 30.000 Da

• Si lega con AT III e inattiva il fattore Xa

• Inattiva il fattore IIa

• Infusione venosa continua

• PTT target 50 – 75 (1.5 – 2.5 il valore di riferimento)

• 5000 UI in bolo/80 Kg + 1000 UI/h con aggiustamenti

• Possibile effetto rebound alla sospensione

• Problemi con paziente mobilizzato

AT III

Angina instabile/NSTEMIEparina a basso peso molecolare

• Peso molecolare 2000 – 10.000 Da• Si lega con AT III e inattiva il fattore Xa• Minore inattivazione di IIa• Somministrazione sottocutanea• Minore legame alle proteine plasmatiche• Maggiore inibizione della aggregazione

piastrinica• Minor rischio di trombocitopenia indotta

da eparina per < interazione FP4• Non richiede controllo PTT• Eliminazione renale• 1 mg/Kg 2 volte al giorno (Enoxaparina)

AT III

Angina instabile/NSTEMI Fondaparinux inibitore f. Xa

• Analogo sintetico della catena pentasaccaridica dell’eparina

• Si lega solo all’AT III e inibisce il fattore Xa• Previene in maniera dose dipendente la

formazione di trombina senza inattivarla• Iniezione sottocutanea• Biodisponibilità del 100%• Unica somministrazione giornaliera• Eliminazione renale• Non induce trombocitopenia• Non influenza il PTT• 2,5 mg/die miglior profilo

efficacia/sicurezza

Angina instabile – NSTEMIBivalirudina

• Bivalirudina si lega direttamente alla Trombina (Fattore IIa) e inibisce fibrinogeno fibrina indotta da trombina

• Non lega alle proteine plasmatiche

• Prolunga PTT

• Bivalirudina + GP IIb - IIIa non inferiorità rispetto a ENF + GP IIb - IIIa e minori complicanze emorragiche

• Bivalirudina raccomandata quale farmaco anticoagulante alternativo per la PCI d’urgenza ed elettiva

• Bivalirudina è stata utilizzata per il trattamento della HIT complicata da eventi trombotici

Angina instabile – NSTEMIRaccomandazioni terapia anticoagulante

• Raccomandata in tutti i pazienti in aggiunta a quella antipiastrinica (I-

A)

• Il tipo di terapia deve essere stabilito in base al rischio di eventi

ischemici ed emorragici (I-B)

• L’uso di ENF, EBPM, Fondaparinux e Bivalirudina dipende da strategia

invasiva di urgenza, invasiva precoce, o conservativa (I-B)


Strategia invasiva di urgenza

• ENF (I C)

• Enoxaparina (IIa – B)

• Bivalirudina (I-B)

Strategia di non urgenza in attesa di decisione

• Fondaparinux per miglior profilo efficacia/sicurezza (I-A)

• Enoxaparina solo in caso di rischio emorragico basso (IIa – B)

• Durante PCI deve essere proseguita terapia anticoagulante iniziale mentre nel caso del Fondaparinux deve essere aggiunta ENF (60 – 100 U.I /Kg (IIa-C)

Angina instabile – NSTEMIRaccomandazioni terapia anticoagulante


Angina instabile – NSTEMI Trattamento farmacologico – Gli antiaggreganti

Aspirina

Clopidogrel

Prasuguel

Ticlopidina

Inibitori della Gp IIb/IIIa

ADPCiclossigenasi

GP IIb/IIIa (fibrinogeno)

Mesi di follow up

ASA (75-325mg)(n=6.303)

Clopidogrel + ASA* *

(n=6.259)

0 3 6 9 12

I benefici comparivano nel giro di ore e diventavano più manifesti nel giro dei 12 mesi

129 126 9 123 6 9 123 6 9 12

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

20%Riduzionedel Rischio

Relativop=0,00009

0.14

0.12

0.10

0.06

0.08

0.04

0.02

0.00

Tasso c

um

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sch

io

** In aggiunta ad altre terapie standard

Angina instabile – NSTEMIASA + CLOPIDOGREL

• ASA in assenza di controindicazioni è raccomandata in tutti I pazienti con SCA/NSTE ad una prima dose di carico di 160/325 mg (I-A), seguita da una dose di mantenimento di 75-100 mg (I-A).

• Per tutti i pazienti è raccomandata immediatamente una dose di carico di 300mg di clopidogrel, seguita da 75 mg/die (I-A).

• Nei pazienti candidati a procedura invasiva (PTCA) può essere utilizzata una dose di carico di 600 mg di clopidogrel per ottenere una inibizione più rapida della funzione piastrinica (IIa-B).

• In pazienti a medio-alto rischio soprattutto se diabetici, gli anti GP IIb-IIIa (eptafibatide e tirofiban)sono raccomandati come trattamento precoce in aggiunta alla terapia orale con ASA e clopidogrel (IIa-A)

• Gli inibitori della GP IIb/IIIa devono essere associati ad un anticoagulante (IA)

• La Bivalirudina può essere impiegata in sostituzione dell’associazione inibitori GP IIb/IIIa + ENF/EBM (IIa-B)

• La scelta dell’associazione deve avvenire tenendo conto del rischio emorragico (I-B)

Angina instabile – NSTEMIRaccomandazioni terapia antiaggregante


• PPI inibiscono l’isoenzima 2C19 del CYP 450 e non dovrebbero essere usati in associazione a Clopidogrel.

• In alternativa a PPI come gastroprotettore può essere somministrata Ranitidina.

• I FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 non devono essere somministrati in associazione ad ASA e Clopidogrel (III C)

• Clopidogrel può essere associato a qualsiasi statina

Angina instabile – NSTEMIRaccomandazioni per Clopidogrel

*2009 Focused update: ACC/AHA Guidelines STEMI

INFARTO MIOCARDICO CON SOVRASLIVELLAMENTO DI ST (STEMI)

E’ questione di tempo: fare presto le cose giuste!!!

Infarto miocardico acuto (STEMI)Il substrato anatomo-patologico

• Rottura – fissurazione – erosione della placca• Infiammazione – infezione

•Trombosi•Aggregazione piastrinica•Emostasi secondaria•Vasocostrizione coronarica

Trombo occludente: piastrine, fibrina, eritrociti, leucociti.

Infarto miocardico STEObiettivi e strategia operativa

Aumentare il numero di pazienti con IMA

che arrivano vivi in ospedale

Arrivare il più precocemente possibile ad una adeguata terapia di riperfusione, tenendo conto che sia la mortalità che la quantità di tessuto miocardico che può venire salvato sono direttamente proporzionali ai tempi di intervento

Documento di Consenso ANMCO-SIC, 2002

La terapia riperfusiva è indicata in tutti i pazienti con dolore toracico < 12 h e con persistenza di ST SOPRA o BBS di recente insorgenza. La riperfusione andrebbe considerata anche nei pazienti con dolore insorto > 12 ore ma con ischemia persistente in evoluzione ESC Guidelines 2008

L’Evento acutoIl substrato anatomo-patologico STEMI

Infarto miocardico acuto (STEMI) L’elettrocardiogramma

STEMIStrategie di riperfusione

H - PCI exper Ambulanza No H PCI experTempo

PCI Primaria PCI < 2h possibile

Trombolisi pre-ospedaliera

PCI < 2 h non possibile

Insuccesso Successo12 ore

2 ore

PCI Rescue

Coronarografia24 ore

PCMESC Guidelines STEMI 2008

STEMITerapia riperfusiva: Obiettivo primario

Riperfusione in tutti i pazienti con sintomi da < 12 ore e ST Riperfusione in tutti i pazienti con sintomi da < 12 ore e ST sopra persistente o BBS di nuova insorgenzasopra persistente o BBS di nuova insorgenza

IAIA

Riperfusione se persiste ischemia e ST sopraslivellato anche Riperfusione se persiste ischemia e ST sopraslivellato anche se paziente riferisce inizio sintomi > 12 ore se paziente riferisce inizio sintomi > 12 ore

IIa CIIa C

ESC Guidelines STEMI 2008

La PCI primaria è il trattamento elettivo se effettuato da un team esperto La PCI primaria è il trattamento elettivo se effettuato da un team esperto appena possibile dal P.C.M. appena possibile dal P.C.M. (IA)(IA)

STEMITerapia riperfusiva – PCI PRIMARIA

La definizione di team esperto non è chiaramente espressa ma il riferimento bibliografico rimanda ad un lavoro che ha usato 33 PTCA primarie/anno come limite accettabile per un Centro per essere definito “ad alto volume”

Il tempo dal P.C.M. al gonfiaggio del pallone dovrebbe essere < 2 ore e < Il tempo dal P.C.M. al gonfiaggio del pallone dovrebbe essere < 2 ore e < 90’ nei pazienti che si presentano precocemente con infarto di grandi 90’ nei pazienti che si presentano precocemente con infarto di grandi dimensioni dimensioni (IB)(IB)

Nei pazienti con shock e in quelli con controindicazioni alla terapia Nei pazienti con shock e in quelli con controindicazioni alla terapia fibrinolitica indipendentemente dal tempo trascorso fibrinolitica indipendentemente dal tempo trascorso (IB)(IB)


• ASA ASA (I B)(I B)

• Clopidogrel carico 300/600 mg Clopidogrel carico 300/600 mg (I C) (I C) / Prasuguel 60 mg / Prasuguel 60 mg (I B)(I B)**

• Abciximab Abciximab (IIa A)(IIa A)

• Tirofiban Tirofiban (IIb B)(IIb B)

• Eptafibatide Eptafibatide (IIb C)(IIb C)

• FANS e anticox2 inibitori FANS e anticox2 inibitori (III B)(III B)

STEMI PCI PRIMARIA – Terapia antipiastrinica



• Eparina sodica Eparina sodica (I C)(I C)

• Bivalirudina Bivalirudina (IIa B) (I B)(IIa B) (I B)**

• Fondaparinux Fondaparinux (III B)(III B)

STEMIPCI PRIMARIA - Terapia anticoagulante



STEMITerapia riperfusiva - TROMBOLISI

In assenza di controindicazioni In assenza di controindicazioni e quando la PCI primaria non può essere e quando la PCI primaria non può essere eseguita entro i limiti di tempo raccomandati eseguita entro i limiti di tempo raccomandati (I A)(I A)

La trombolisi dovrebbe essere pre-ospedaliera iniziata in ambulanza La trombolisi dovrebbe essere pre-ospedaliera iniziata in ambulanza (IIa A)(IIa A)


STEMITROMBOLISI - Terapia antipiastrinica

• Aspirina carico +mantenimento Aspirina carico +mantenimento (I B)(I B)

• Clopidogrel nei pz < 75 a. carico + mantenimento Clopidogrel nei pz < 75 a. carico + mantenimento (I B)(I B)

• Clopidogrel nei pz > 75 a. solo mantenimento Clopidogrel nei pz > 75 a. solo mantenimento (IIa B) (IIa B)


STEMITROMBOLISI - Terapia anticoagulante

• Enoxaparina bolo i.v seguito dopo 15’ da somministrazione s.c. Enoxaparina bolo i.v seguito dopo 15’ da somministrazione s.c. (I A) (I A) – Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotte– Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotte

• Eparina sodica se non disponibile Enoxaparina Eparina sodica se non disponibile Enoxaparina (I A)(I A)

• Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione s.c. s.c. (I B) (I B)


STEMI Nessun trattamento riperfusivo

• Aspirina Aspirina (I A)(I A)

• Clopidogrel Clopidogrel (I B)(I B)


• Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione s.c. s.c. (I B) (I B)

• Se Fondaparinux non disponibile: Enoxaparina bolo i.v seguito Se Fondaparinux non disponibile: Enoxaparina bolo i.v seguito dopo 15’ da somministrazione s.c.– Nei pz > 75 a. non dopo 15’ da somministrazione s.c.– Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotte somministrare bolo e usare dosi ridotte (I B) (I B)

• Eparina sodica Eparina sodica (I B)(I B)

Infarto miocardico acuto (STEMI) Quale strategia nella nostra realtà?

Per chi intraprende cose belle è bello soffrire, qualsiasi cosa gli tocchi. (Fedro)

Le Linee Guida ESCIl mondo ideale dei Trials

PTCA primaria nei pazienti con STEMI purché eseguita entro 90 minuti dal primo contatto medico, da un team esperto

Le Linee Guida dell’ESCNel “nostro” mondo reale

Che la PTCA non può essere erogata in

modo omogeneo su tutto il territorio

nazionale ma che solo Centri con un

programma consolidato di PTCA primaria

possono trasformare questa indicazione

in trattamento di routine.

Ciò significa

La maggior parte dei pazienti

con STEMI è candidata a

trombolisi

Il “nostro” mondo realeUna strategia praticabile

Trombolisi a tutti in assenza di controindicazioni

Documento di Consenso FIC IMA ST elevato

Trombolisi presto entro 1 – 2 ore dall’inizio dei sintomi

TROMBOLISI PRESTO!!! Mortalità a 35 giorni in relazione al tempo di somministrazione della

trombolisi

50

40

30

20

10

0

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Vit

e sa

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.00

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i

Vit

e sa

lvat

e p

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.00

0 p

azie

nti

tra

ttat

i

ore dall’esordio dei sintomi ore dall’esordio dei sintomi

FTT Collaborative Group(Lancet 1994; 343: 311-22)

Metanalisi di 22 studi clinici (Boersma et al. Lancet 1996; 348: 771-75)

35/1000

25/1000

16/1000

65/1000

37/1000

29/1000

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Trombolisi presto!!CAPTIM Study - mortalità

Trombolisi preH PTCA primaria

2,2

5,7%Esordio < 2 h

Steg PG. Circulation 2003; 108

Trombolisi presto!!!CAPTIM Study - shock

Trombolisi preH PTCA primaria

1.3

Esordio < 2 h5.3

n=468

17.1

20

15

10

5

0

4.5

n=264

Trombolisi

preospedaliera (86’)Trombolisi ospedaliera

(123’)

Pa

zie

nti

(%)

Lamfers EJ et al. Heart 2003; 89: 496-501Esperienza di Nijmegen-Arnhem, Olanda

p<0.05

Mortalità a 1 anno2.2%

11.6%17.1%

4.5%

Trombolisi prestoInfarto abortito

In caso di fallimento della trombolisi nei pazienti con infarti estesi entro In caso di fallimento della trombolisi nei pazienti con infarti estesi entro 12 ore dall’inizio 12 ore dall’inizio (IIa A)(IIa A)

STEMIPCI RESCUE


Mondo reale: TBL a tutti (in assenza di controindicazioni) nel più breve tempo possibile

Trombolisi e stabilizzazione del paziente

PTCA di salvataggio

Trombolisi pre-trasferimento

I pazienti più anziani, in assenza di controindicazioni, devono ricevere la trombolisi quando la riperfusione meccanica non sia eseguibile in tempi utili

TrombolisiPazienti anziani


(Thiemann, Circ 2000)(Thiemann, Circ 2000)

80

85

90

95

100

80

85

90

95

100

0 10 20 30 gg0 10 20 30 gg

sopr

avvi

venz

aso

prav

vive

nza si TRxsi TRx

no TRxno TRx

76-86 anni76-86 anni

TrombolisiPazienti anziani

Conclusioni (mondo reale)

Garantire a tutti

TBL a PZ con STEMI in cui non vi siano controindicazioni possibilmente entro 1-2 ore dall’inizio dei sintomi. TBL pre-trasferimento.

P PTCA presenza di shock cardiogeno o controindicazioni alla TBL

PTCA di salvataggio per pazienti con trombolisi inefficace da garantire ovunque

Sindrome coronarica acuta con ST

sopraslivellato

• Angina instabile

• IMA non Q

Sindrome coronarica acuta senza ST sopraslivellato

Complicanze dell’aterosclerosi

PTCA + STENT PTCA + STENT

Il rischio trombotico nella cardiologia invasiva

PTCA e prevenzione della trombosi

PTCA e prevenzione della trombosi

Polimero

Endotelizzazione con disfunzione endoteliale prolungata?

Farmaco (Sirolimus – Paclitaxel) 2 – 4 mesi

Lesione di parete

Mitosi CML

Dopo STENTASA + Clopidogrel per quanto tempo?

• Nei pazienti trattati con BMS or DES, clopidogrel 75 mg (I B) o prasuguel 10 mg (I B),

dovrebbero essere somministrati per almeno 12 mesi a meno che non vi sia rischio di

sanguinamento. Può essere preso in considerazione un ulteriore prolungamento della terapia

fino a 15 mesi (IIb C)

• Nei pazienti con anamnesi positiva per ictus o TIA il prasuguel non è raccomandato nei

pazienti sottoposti a PCI primaria (III C)

• Nei pazienti candidati alla PTCA in cui è probabile un intervento chirurgico che richiede

l’interruzione della doppia antiaggregazione nei successivi 12 mesi, dovrebbe essere preso in

considerazione l’uso di uno stent metallico o di una PTCA senza stent.


Dopo STENTASA + Clopidogrel per quanto tempo?

STENT THROMBOSISSTENT THROMBOSIS

CONCLUSIONI

• Nella SCA NSTEMI utilizzare anticoagulanti e antiaggreganti

associati alla terapia convenzionale, cercare di stabilizzare il

paziente e stratificare il rischio

• Nella SCA STEMI trombolisi o PTCA primaria presto +

terapia anticoagulante e convenzionale

• Nella prevenzione della trombosi intrastent utilizzare la doppia

antiaggregazione il più a lungo possibile.

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