Ricercatori da laboratorio: le Ricercatori da laboratorio: le

complessità della ricerca di basecomplessità della ricerca di base

Raffaella GiavazziRaffaella GiavazziIstituto di Ricerche Farmacologiche Istituto di Ricerche Farmacologiche

“Mario Negri”“Mario Negri”

Milano, 19 ottobre 2009Milano, 19 ottobre 2009

�� La ricerca di baseLa ricerca di base

�� La ricerca scientifica La ricerca scientifica

�� Gli attori della ricerca Gli attori della ricerca

�� La ricerca in ItaliaLa ricerca in Italia�� La ricerca in ItaliaLa ricerca in Italia

�� Il ricercatoreIl ricercatore

�� Il laboratorioIl laboratorio

�� La complessità nello sviluppo di un farmacoLa complessità nello sviluppo di un farmaco

�� Limportanza del genoma per la ricerca Limportanza del genoma per la ricerca

La ricerca di baseLa ricerca di base

�� Per ricerca di base si intende l’attività sperimentale o Per ricerca di base si intende l’attività sperimentale o teorica sviluppata per acquisire teorica sviluppata per acquisire nuove conoscenze su nuove conoscenze su fenomeni fondamentalifenomeni fondamentali, iniziata senza la previsione di , iniziata senza la previsione di una particolare applicazione: una particolare applicazione: per esempio lo studio di per esempio lo studio di un processo un processo

3Orientarsi in salute & sanità per fare

scelte consapevoli

un processo un processo

�� In Italia, l’attività di ricerca di base viene suddivisa, dal In Italia, l’attività di ricerca di base viene suddivisa, dal punto di vista programmatico e operativo in :punto di vista programmatico e operativo in :�� Ricerca di base liberaRicerca di base libera

�� Ricerca di base strategicaRicerca di base strategica

La ricerca di base liberaLa ricerca di base libera

Definita anche pura o fondamentaleDefinita anche pura o fondamentale

�� Scopo principale: Scopo principale: l’avanzamento della conoscenza e l’avanzamento della conoscenza e della compresione teorica della compresione teorica delle relazioni tra diverse delle relazioni tra diverse variabili coinvolte in un determinato processovariabili coinvolte in un determinato processo

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�� Trae Trae origine dalle proposte degli stessi ricercatori origine dalle proposte degli stessi ricercatori e e viene svolta non necessariamente con un obiettivo viene svolta non necessariamente con un obiettivo preordinato.preordinato.

�� Si diversifica nei vari settori della conoscenza (per es. Si diversifica nei vari settori della conoscenza (per es. medicina, energia) e medicina, energia) e rappresenta uno degli ambiti rappresenta uno degli ambiti fondamentali di formazione di nuovi ricercatori e fondamentali di formazione di nuovi ricercatori e tecnici.tecnici.

La ricerca di base strategicaLa ricerca di base strategica

�� E’ rappresentata dalla predeterminazione del settore di E’ rappresentata dalla predeterminazione del settore di

attività. attività.

�� Si rivolge a settori scientificiSi rivolge a settori scientifici dove l’accumulo di nuova dove l’accumulo di nuova

5

�� Si rivolge a settori scientificiSi rivolge a settori scientifici dove l’accumulo di nuova dove l’accumulo di nuova

conoscenza procede in modo accelerato e conoscenza procede in modo accelerato e che che

presentano importanti prospettive di applicazione nel presentano importanti prospettive di applicazione nel

breve/medio periodobreve/medio periodo, per esempio , per esempio

�� le nanoscienze (nuovi materiali e sviluppi avanzati della microelettronica le nanoscienze (nuovi materiali e sviluppi avanzati della microelettronica

�� in medicina (la genomica , la proteomica)in medicina (la genomica , la proteomica)

La ricerca applicataLa ricerca applicata

�� Svolta per trovare soluzioni pratiche e specifiche.Svolta per trovare soluzioni pratiche e specifiche.

�� L’obbiettivo principale è lo sfruttamento della L’obbiettivo principale è lo sfruttamento della

conoscenza a fini praticiconoscenza a fini pratici: : per esempio come creare un farmaco per esempio come creare un farmaco

in grado di bloccare un processoin grado di bloccare un processo

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�� Il confine tra ricerca di base e ricerca applicata non Il confine tra ricerca di base e ricerca applicata non

è quasi mai netto: spesso è solo l’intervallo di è quasi mai netto: spesso è solo l’intervallo di

tempo tra il raggiungimento dei risultati e la tempo tra il raggiungimento dei risultati e la

ricaduta applicativa che serve a differenziare tra ricaduta applicativa che serve a differenziare tra

ricerca di base e ricerca applicata.ricerca di base e ricerca applicata.

Scienza, tecnica e tecnologiaScienza, tecnica e tecnologia

�� SCIENZA: Complesso dei risultati dell’attività SCIENZA: Complesso dei risultati dell’attività speculativa volta alla conoscenza di cause, effetti, leggi speculativa volta alla conoscenza di cause, effetti, leggi intorno a un determinato ordine di fenomeni. intorno a un determinato ordine di fenomeni.

�� TECNICA: Qualsiasi forma di attività umana che sfrutta le TECNICA: Qualsiasi forma di attività umana che sfrutta le conoscenze e le acquisizione della scienza per conoscenze e le acquisizione della scienza per creare materiali e creare materiali e strumenti strumenti in grado di migliorare la qualità della vita umana. in grado di migliorare la qualità della vita umana.

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conoscenze e le acquisizione della scienza per conoscenze e le acquisizione della scienza per creare materiali e creare materiali e strumenti strumenti in grado di migliorare la qualità della vita umana. in grado di migliorare la qualità della vita umana.

�� TECNOLOGIA: Studio della tecnica e delle sue TECNOLOGIA: Studio della tecnica e delle sue applicazioni praticheapplicazioni pratiche

La ricerca di base si rivolge alla scienza, la La ricerca di base si rivolge alla scienza, la ricerca applicata attiene alla tecnologiaricerca applicata attiene alla tecnologia

IL RICERCATOREIL RICERCATORE

La formazione del ricercatoreLa formazione del ricercatore

�� La formazione 23La formazione 23--27 anni di studio: 27 anni di studio: �� Laurea (17Laurea (17--18 anni di studio)18 anni di studio)

�� Borsa di studio (1Borsa di studio (1--3 anni di studio) 3 anni di studio)

�� Dottorato di ricerca (3Dottorato di ricerca (3--4 anni di studio)4 anni di studio)

9Orientarsi in salute & sanità per fare

scelte consapevoli

�� Dottorato di ricerca (3Dottorato di ricerca (3--4 anni di studio)4 anni di studio)

�� “Fellowship all’estero” (2“Fellowship all’estero” (2--3 anni di studio)3 anni di studio)

�� L’autosviluppo e l’aggiornamento L’autosviluppo e l’aggiornamento

1010--15% del tempo di lavoro per tutta la vita 15% del tempo di lavoro per tutta la vita attivaattiva

I requisiti del ricercatoreI requisiti del ricercatore

�� DeterminazioneDeterminazione, , per affrontare le tappe lunghe e lente per affrontare le tappe lunghe e lente

della sperimentazione della sperimentazione

�� CuriositàCuriosità, , di testare nuove ipotesi inesplorate di lavorodi testare nuove ipotesi inesplorate di lavoro

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�� CreativitàCreatività, , per porsi domande e formulare nuove teoriper porsi domande e formulare nuove teori

�� PreparazionePreparazione, , per saper partire da dove altri sono per saper partire da dove altri sono

arrivati e portare un contributo significativo arrivati e portare un contributo significativo

�� EntusiasmoEntusiasmo, , per sapere ripartire dopo un insuccesso per sapere ripartire dopo un insuccesso

I comandamenti del ricercatoreI comandamenti del ricercatore

�� AssiduitàAssiduità alla propria idea e allaalla propria idea e alla sua conferma sua conferma

attraverso i datiattraverso i dati

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�� RigoreRigore nell’esecuzione degli esperimenti e nell’esecuzione degli esperimenti e

nell’interpretazione dei risultatinell’interpretazione dei risultati

�� Trasparenza Trasparenza di finanziamenti e nella divulgazione dei di finanziamenti e nella divulgazione dei

dati dati

La ricerca scientifica La ricerca scientifica -- 11

�� IdeeIdee

�� IpotesiIpotesi

�� TeorieTeorie

Acquisizione di dati Acquisizione di dati

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�� Acquisizione di dati Acquisizione di dati

�� ConfermaConferma

�� Discussione e confrontoDiscussione e confronto

�� Rivalutazione alla luce di altre acquisizioni Rivalutazione alla luce di altre acquisizioni

In laboratorio…….In laboratorio…….

La ricerca scientifica La ricerca scientifica –– 22

(Risultati)(Risultati)�� La ricerca scientifica procede per piccoli passi, La ricerca scientifica procede per piccoli passi, “apparentemente” incurante delle aspettative : “apparentemente” incurante delle aspettative : “Tre passi avanti e uno indietro”“Tre passi avanti e uno indietro”

I dati acquisiti non sempre hanno un significato I dati acquisiti non sempre hanno un significato

22

�� I dati acquisiti non sempre hanno un significato I dati acquisiti non sempre hanno un significato immediato, ma possono assumere significato a immediato, ma possono assumere significato a distanza di tempo: distanza di tempo: “servono da stimolo per “servono da stimolo per altri ricercatori, possono aprire nuove linee di altri ricercatori, possono aprire nuove linee di ricerca, portare ad applicazioni pratiche ”ricerca, portare ad applicazioni pratiche ”

La ricerca scientificaLa ricerca scientifica –– 33

(Disseminazione)(Disseminazione)

��La ricerca scientifica e i suoi risultati La ricerca scientifica e i suoi risultati sono patrimonio universale dell’umanitàsono patrimonio universale dell’umanità

�� I principi della ricerca scientifica sono I principi della ricerca scientifica sono

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�� I principi della ricerca scientifica sono I principi della ricerca scientifica sono trasversali a tutte le scienze, nel tempo e trasversali a tutte le scienze, nel tempo e per qualsiasi nazione:per qualsiasi nazione:

�� Riproducibilità dell’esperimento Riproducibilità dell’esperimento

�� Generalizzabilità del risultatoGeneralizzabilità del risultato

La “mole” della ricerca La “mole” della ricerca -- 11

�� La mole delle conoscenze scientifiche è sempre più La mole delle conoscenze scientifiche è sempre più

consistente e anno dopo anno viene presentato, consistente e anno dopo anno viene presentato,

analizzato e discusso analizzato e discusso un numero impressionante di datiun numero impressionante di dati

E’ sempre più E’ sempre più difficiledifficile interpretare, inquadrare e interpretare, inquadrare e

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�� E’ sempre più E’ sempre più difficiledifficile interpretare, inquadrare e interpretare, inquadrare e

sintetizzaresintetizzare questa mole di dati questa mole di dati

�� La ricerca utilizza tecniche, strumenti, reagenti, La ricerca utilizza tecniche, strumenti, reagenti,

procedure sempre più costose procedure sempre più costose (solo i (solo i centri di eccellenza centri di eccellenza

riescono a disporne)riescono a disporne)

La “specializzazione” della ricerca La “specializzazione” della ricerca --

22

�� La ricerca tende ad essere sempre più La ricerca tende ad essere sempre più

specialisticaspecialistica

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�� E’ facile per il ricercatore perdere di vista E’ facile per il ricercatore perdere di vista

l’obbiettivo finale della ricerca l’obbiettivo finale della ricerca –– in campo in campo

biomedico la cura del pazientebiomedico la cura del paziente

Le difficoltà di trasferimento dei Le difficoltà di trasferimento dei

dati della ricerca di base alla ricerca dati della ricerca di base alla ricerca

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dati della ricerca di base alla ricerca dati della ricerca di base alla ricerca

clinicaclinica

Come si sviluppa un farmaco ?E’ un processo lungo

Moltitudine di attività

Differenti discipline e attori

Source: EFPIAHttp//imi.europa.eu

La complessità dello sviluppo del farmacoLa complessità dello sviluppo del farmaco

�� SCOPERTASCOPERTA

�� SVILUPPOSVILUPPO�� FarmaceuticoFarmaceutico�� Fase preclinicaFase preclinica

Datamining

Sintesi e studio di circa 20.000 molecole

Su 20.000, 20 passano allo sviluppo preclinico

10 su 20 alle prove cliniche di Fase I

�� Fase preclinicaFase preclinica�� Fase 0 Fase 0 (microdose)(microdose)

�� Fase I clinicaFase I clinica�� Fase II clinicaFase II clinica�� Fase III clinicaFase III clinica

�� REGISTRAZIONE REGISTRAZIONE e VENDITAe VENDITA

5 alle prove cliniche di Fase II

2 alla fase III

1 farmaco

Un esempio di successo della ricerca Un esempio di successo della ricerca

italianaitaliana

all’Istituto Mario Negri all’Istituto Mario Negri

Principali tappe nello sviluppo del farmaco Trabect edina (ET-743) estratto da un tunicato ( Ectainascidia turbinata) isolato ai Caraibi che hanno coinvolto i laboratori del Dipartimento di Oncologia dell’Istit uto “Mario Negri

1994 Tra molti composti naturali di origine marina isolati da una Farmaceutica spagnola si identifica Trabectedina come un potente agente antiproliferativo su linee cellulari di tumori umani.

Trabectedin (YondelisTrabectedin (Yondelis®®))

E. turbinata

(Cortesia Dr. M. D’Incalci)

1994 - 1996 Si caratterizza il meccanismo d’azione che sembra differente da quello degli altri antitumorali e si osserva che il composto è attivo su cellule tumorali resistenti ai farmaci più utilizzati

1997 - 1999 Si osserva che Trabectedina è molto attivo su certi tipi di tumore tumori umano trapiantati poco responsivi alle terapie disponibili.

1999 Studi tossicologici indicano che Trabectedina è epatotossico. Le proprietà farmacocinetiche di Trabectedina vengono caratterizzate e si osserva che il farmaco viene eliminato per via biliare e causa infiammazione epatica a livelli dei dotti biliari. (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

1999 - 2000 Si iniziano le sperimentazioni cliniche. Si osservano delle risposte antitumorali, ma la tossicità epatica limita l’impiego del farmaco.

2000 - 2001 Studi condotti nell’animale indicano che la tossicità epatica del farmaco può essere neutralizzata quasi completamente con dei pretrattamenti antiinfiammatori.

2002 - 2004 Si conferma in clinica che il farmaco è ben tollerato utilizzando i pretrattamenti messi a punto in laboratorio e utilizzando schemi adeguati. Si evidenzia un’attività del farmaco in pazienti con sarcomi e con carcinomi dell’ovaio.

(Cortesia Dr. M. D’Incalci)

2004 – 2007 Studi clinici dimostrano l’efficacia di Trabectedina in pazienti con sarcomi resistenti ad altre terapie.

2007 L’EMEA dà l’approvazione del farmaco per la commercializzazione in Europa per pazienti con sarcomi, (STS) dopo un trattamento convenzionale.

2008 Uno studio controllato internazionale dimostra l’efficacia di Trabectedina in carcinoma dell’ovaio in combinazione con un’antraciclina liposomiale.

2009 L’EMEA approva Yondelis ®® per la cura dei tumori dell’ovaio (Cortesia Dr. M. D’Incalci)

Cosa abbiamo imparato ?

L’esperienza acquisita nello sviluppo preclinico-

clinico della Trabectedina indica l’importanza di

studi preclinici sul meccanismo d’azione,

proprietà farmacologiche e tossicologiche proprietà farmacologiche e tossicologiche

per attuare la sperimentazione e l’impiego clinico

di nuovi prodotti nel modo più razionale.

GENOMAGENOMA

Identificazione geni

Evoluzionistico/SocialeEvoluzionistico/Sociale

Significato delle razze

Diversità nelle specie

Etico/FilosoficoEtico/Filosofico

Identificazione geni(Mappaggio)

Scienze di baseScienze di base

Embriologia

Studi funzionali

SanitarioSanitario

Diagnosi

Terapia

Ogni cellula contiene nelproprio nucleo 46 cromosomi:23 di origine paterna e 23 di

origine materna

Ogni cromosoma è un piccolobastoncello formato da una lungamolecola attorcigliata su se stessa, ilDNA (acido desossiribonucleico )

37

Ogni individuo èformatoda 100 miliardi

di cellule

DNA = geni

I Geni: sono la sede delle informazioniereditarie e contengono le istruzioninecessarie alla cellula per compieretutte le sue funzioni vitali

Ogni gene può essereparagonato ad un libro in cuisono scritti determinatiordini

Come i libri in una libreriasono posti secondo uno

38

sono posti secondo unoschema, così i geni hannoun ordine ben preciso neicromosomi

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La scienza del genoma , combinata con l’informatica ci La scienza del genoma , combinata con l’informatica ci permette di capire le basi genetiche delle malattie e permette di capire le basi genetiche delle malattie e determinare i punti di attacco per le future medicinedeterminare i punti di attacco per le future medicine

L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno migliorato drasticamente le strategie che sono migliorato drasticamente le strategie che sono presupposto alla scoperta e sviluppo di nuovi presupposto alla scoperta e sviluppo di nuovi farmacifarmaci

determinare i punti di attacco per le future medicinedeterminare i punti di attacco per le future medicine

La complessità della ricerca è rinforzata dalla biotecnologiaLa complessità della ricerca è rinforzata dalla biotecnologia

Nuove molecole “biotecnologiche” (proteine ricombinanti e Nuove molecole “biotecnologiche” (proteine ricombinanti e anticorpi) hanno arricchito il nostro armamentario anticorpi) hanno arricchito il nostro armamentario farmacologicofarmacologico

Le complessità dello sviluppo di un farmaco

Gruppo trattato

Gruppo controllo

Esperimenti che prima si sognavano, ora possono Esperimenti che prima si sognavano, ora possono essere condotti (tecnologia) essere condotti (tecnologia)

L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno L’accesso al genoma (e la tecnologia )hanno migliorato drasticamente le strategie presupposto migliorato drasticamente le strategie presupposto alla scoperta e sviluppo di nuovi farmacialla scoperta e sviluppo di nuovi farmaci

Tempi piu’ rapidi (uso di robots) Tempi piu’ rapidi (uso di robots)

Costi piu’ contenuti ? Costi piu’ contenuti ?

Complessità ?Complessità ?

Gli attori della ricercaGli attori della ricerca

I principali protagonisti della ricerca e sviluppo:I principali protagonisti della ricerca e sviluppo:

�� Enti pubblici di ricerca, che la svolgono per fini Enti pubblici di ricerca, che la svolgono per fini

istituzionali, istituzionali, per esempio CNR, Università per esempio CNR, Università

�� Imprese industriali, che la svolgono per fini commerciali, Imprese industriali, che la svolgono per fini commerciali,

per esempio le aziende farmaceuticheper esempio le aziende farmaceutiche

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per esempio le aziende farmaceuticheper esempio le aziende farmaceutiche

�� Enti privati senza fini di lucro, Enti privati senza fini di lucro, per esempio Istituti di Ricerca per esempio Istituti di Ricerca , ,

AssociazioniAssociazioni

�� Le istituzioni che attraverso i finanziamenti incentivano la Le istituzioni che attraverso i finanziamenti incentivano la

ricerca e lo sviluppo di enti pubblici e privati, ricerca e lo sviluppo di enti pubblici e privati, per esempio per esempio

Ministeri e Regioni, la UEMinisteri e Regioni, la UE

La divulgazione dei risultati della ricercaLa divulgazione dei risultati della ricerca

� Il ricercatore crede nella pubblicazione dei propri risultati su riviste scientifiche

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� Crede meno nella comunicazione attraverso i media: