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Le ghiandole surrenali

Le ghiandole surrenali

• I surreni sono localizzati al disopra deireni.

• Si tratta di complesse ghiandoleendocrine che svolgono funzionimultiple e sono essenziali per la vita.

• Sono altamente vascolarizzati, con unnotevole flusso ematico/grammo ditessuto

• Sono composti da due aree, lacorticale e la midollare, chedifferiscono dal punto di vistaembriologico e anatomo-funzionale

Corticale del surrene

Struttura e funzione

Zona Glomerulosa

Mineralcorticoidi - Aldosterone

Zona Fasciculata

Glucocorticoidi - Cortisolo

Zona Reticularis - Androgeni

Midollare – Adrenalina Noradrenalina

[K+] AII

ACTH

StimoliSistemasimpatico

Corticale 80%

Midollare 20%

Ormoni prodotti dai surreni

• Mineralocorticoidi (aldosterone)– Controllo del bilancio di Na+ e K+.

• Androgeni (DHEA, DHEA-S,androstenedione)– Caratteri sessuali secondari

• Catecholamine (adrenalina,noradrenalina, dopamina)

Steroidogenesi

• Gli ormoni steroidei sono tutti sintetizzati a partire dalcolesterolo.– Il colesterolo deriva dal circolo sanguigno ed é prodotto nei

surreni dall’acetil-CoA

– Ognuna delle tappe della biosintesi degli ormoni steroidei écontrollata da uno specifico enzima. Alterazioni negli enzimipossono essere causa di significative variazioni nellaproduzione ormonale.

• La reazione limitante é la conversione del colesteroloa pregnenolone

• Avviene nel mitocondrio ad opera degli enzimi delcomplesso citocromo P450

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Biosintesi degli ormoni steroidei

Colesterolo

Deidroandrostenedione Androstenedione Estrano

Androstenediolo Testosterone Estradiolo

Pregnenolone Progesterone 11-deossi-corticosterone Corticosterone

17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone 11-deossicortisolo Cortisolo

Aldosterone

SSC enzyme

17 idrossilasi

17,20 desmolasi

17KS reduttasi

3b-idrossisteroidodeidrogenasi

Aromatasi

21 idrossilasi

11 idrossilasi

18 idrossilasi

Steroidogenesi

• Gli ormoni steroidei sono in genere secretiappena sintetizzati piuttosto che essereaccumulati nelle cellule

• Le situazioni di iperproduzione sono ingenere associate ad iperplasia piuttosto che aipertrofia cellulare

• Gli ormoni steroidei sono veicolati da proteineplasmatiche che ne prolungano l’emivita

Trasporto degli ormoni surrenalici

Corticosteroid-BindingGlobulin (CBG)

• Proteina prodotta dalfegato

• Elevata affinità mabassa capacità percortisolo

• Legame anche conalbumina

• 90% cortisolo legato,3-10% libero

Sex-Hormone BindingGlobulin (SHBG)

• Lega gli androgeni• Modesto legame con

albumina• Affinità: DHT > Testo >

Androstenediolo >estradiolo > estrone >androstenedione

Meccanismo di azione degli ormoni steroidei

Controllo a feedback sulla sintesi di cortisolo

Ipotalamo

Ipofisi

Surreni

Cortisolo

Stimoli• Stress• Infezioni

CRH

ACTH

(-)

(-)

Ritmo circadiano nella produzione di cortisolo

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Ormoni prodotti dai surreniFunzioni dei glucocorticoidi (Cortisolo)

• Regolazione del metabolismo energetico– Carboidrati– Grassi– Proteine

• Resistenza allostress

• Anti-infiammatori

↓ Glucose Utilization

↓ Insulin Sensitivity

↑ Lipolysis

↓ ProteinSynthesis

↑ ProteinDegradation

↓ InsulinSensitivity

↓ GlucoseUtilization

↑ Glycogen Storage

↑ Gluconeogenesis

↓ Insulin Sensitivity

↑ Amino Acids

↑ Glucose

↑ FFA & Glycerol

Muscle

Liver

Adipose Tissue

=Anti Insulin Effects

Regolazione dell’aldosterone

• Renina:–stimola aldosterone attarverso il

pattern dell’angiotensina (principaleregolatore)

• Elevato K+:–stimola aldosterone

• ACTH:–stimola, ma non rappresenta il

principale regolatore (pazienti conipopit. hanno normali livelli e funzionedell’aldosterone)

Controllo dulla sintesi di aldosterone

Cellule J-G

Angiotensina I

Tessuti bersaglio(reni)

Aldosterone

Stimoli• Ipotensione• Ipovolemia

Renina

(-)

Surreni

Angiotensinogeno

Angiotensina II

Enzima diconversione

Azioni dell’aldosterone

• Aumento del riassorbimento di sodio daparte del tubulo contorto distale

• Azioni secondarie– Costrizione della muscolatura liscia vasale– Rilascio di noradrenalina dai nervi del

Sistema Nervoso Simpatico– Rilascio di adrenalina dalla midollare del

surrene– Rilascio di vasopressina

Diagnostica della corticale del surreneEsami di laboratorio: Test basali

• Determinazione del cortisolo basale– h 8:00, 16:00, 24:00

• Determinazione del CLU• Cortisolo salivare• Determinazione degli androgeni plasmatici

– DHEA, DHEA-S, Testosterone totale e libero

• Determinazione degli altri steroidi surrenalici– Pregnenolone, 17a-pregnenolone, progesterone,

17OH-progesterone, DOC

• Determinazione dell’ACTH• Determinazione degli auto-anticorpi

Diagnostica della corticale del surreneEsami di laboratorio: Test dinamici

• Test di soppressione con desametasone

• Test di stimolo con ACTH

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Diagnostica della corticale del surreneDiagnostica per immagini e strumentale

• TC• RMN• Scintigrafia con 131I-

iodiometilnorcolesterolo• Ecografia surrenalica

• RMN ipofisaria• Cateterismo dei seni petrosi

Malattie del corticosurrene

Ipocorticosurrenalismi

Ipocorticosurrenalismo

• Definizione: insufficiente produzionesurrenale e/o insufficienze presenza,a livello dei tessuti periferici, diormoni corticosurrenalici

• Differenziazione in forme acute eforme croniche

Insufficienza corticosurrenalica acutaSegni e sintomi

Ipocorticosurrenalismo:classificazione

• Primario– Forme organiche

• Autoimmune• Infettivo• Emorragico• Infiltrativo• Invasivo

– Forme iatrogene• Post-chirurgico• Terapia con inibitori enzimatici• Terapia con agenti citotossici

– Forme congenite• Difetti della steroidogenesi surrenalica• Deficit familiare di glucocorticoidi• Ipoplasia surrenalica congenita• Adrenoleucodistrofia

• Secondario– Forme organiche

• Malattia ipotalamo-ipofisaria

• Inibizione asse IIS doporimozione tumorisecernenti glucocorticoidi

– Forme iatrogene• Terapia steroidea

• Resistenza aiglucocorticoidi

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Insufficienza corticosurrenalica primaria(Morbo di Addison)

• Definzione: ipocorticosurrenalismo dadistruzione della corteccia surrenalica

• Epidemiologia: 40-60 casi/milione di abitanti,massima incidenza 30-40 anni.Se autoimmune F/M = 2.5/1Se post-TBC M/F = 1.25/1

• Eziopatogenesi: 80-90% Autoimmune10-20% TBC~ 1% Altre

Eziopatogenesi del morbo di Addison

• Forme autoimmuni: Spesso parte delle sindromi poliendocrineautoimmuni– PAS I: almeno due tra ipoparatiroidismo, m. di Addison,

candidosi mucocutanea– PAS II: m. di Addison, tireopatia autoimmune e/o diabete tipo 1

(± ipogonadismo, anemia perniciosa, vitiligine, miastenai gravis,morbo celiaco)

– PAS III: tireopatia autoimmune e una o più tra gastrite atrofica,anemia perniciosa, diabete tipo 1, vitiligine, alopecia

• Malattie infettive:– TBC (necrosi caseosa dei surreni)– Infezioni da funghi– AIDS

• Malattie ivasivo-infiltrative: metastasi, amiloidosi,emocromatosi, sarcoidosi

• Da vasculopatie: emorragia bilaterale– Bambini: setticemia da meningococco o pseudomonas– Adulti: terapia con anticoagulanti

• Cause erediatrie

Segni del morbo di Addison

Segni % pazientiIperpigmentazione 91Ipotensione 81Iponatriemia 67Ipercalemia 55Anticorpi anti-surrene 52Cartilagini auricolari calcifiche 12Ipoglicemia 19Eosinofilia 17

Sintomi del morbo di Addison

Sintomi % pazientiDebolezza/affaticabilitá 94Calo ponderale 90Anoressia 86Nausea, vomito 66Disturbi GI vaghi 61Dolore addominale 28Dolore muscolare 16Letargia 12

Deficit di ACTH

• ACTH inappropriatamente basso• Cortisolo basso• Normali livelli di Renina, Aldosterone, e K• Tendenza a basse [Na] a causa della

ritenzione idrica dovuta agli effetti dellebasse concentrazioni di cortisolo sui reni,e al lieve aumento dei livelli di ADH

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Insufficenza corticosurrenale:primaria vs. secondaria

• I pazienti con ipocorticosurrenalismo primitivopresentano aumento dei livelli circolanti di ACTH(causa di iperpigmentazione) e basso aldosterone(causa di iperkalemia, riduzone del volumeplasmatico e aumento della renina)

• I pazienti con ipocorticosurrenalismo secondario(ridotto ACTH) possono avere ipotensione oiponatriemia, ma normale volume extracellulare enormale [K]

Ipercorticosurrenalismi

Ipercorticosurrenalismo

• Definizione: Quadro clinico causato da eccesso diglucocorticoidi e caratterizzato da obesitá, pletorafacciale, ipertensione arteriosa, osteoporosi,intolleranza al glucosio, irsutismo e/ooligomenorrea

• Differenziazione in sindrome di Cushing(ipercortisolismo indipendentemente dalla causa)e malattia di Cushing (ipercortisolismo daipersecrezione di ACTH)

Epidemiologia dellasindrome di Cushing

20-408/110/20 ogni1000000/anno

Malattia di Cushing

40-602/1 - Carcinoma surrenale

40-603/1 - Adenoma surrenale

40-601/3 - S. da ACTH ectopico

300-350 ogni1000000/anno

Sindrome di Cushing

Età(anni)

RapportoF/M

Incidenza

Segni e sintomi nellaSindrome di Cushing (%)

• Obesitá centrale 79-97• Pletora facciale 50-94• Intoll. glucosio 39-90• Miopatia prossimale 29-90• Ipertensione 74-87• Problemi pschiatrici 31-86• Faciltá bruciature 23-84• Irsutismo 64-81

• Problemi mestruali 55-80• Impotenza 55-80• Acne, cute grassa 26-80• Strie addominali 51-71• Edemi 28-60• Problemi ossei,

fratture vertebrali 40-50• Polidipsia/poliuria 25-44

Indiagini per la diagnosidella sindrome di Cushing

• Diagnosi di ipercortisolismo– CLU– Test di soppressione con basse dosi DMX– Ritmo circadiano di cortisolemia

• Diagnosi eziologica• ACTH plasmatico• Test di soppressione con alte dosi di DMX• Test di stimolo con CRH• Localizzazione

– TC o RMN• Addome• Sella turcica• Torace

• Cateterismo dei seni petrosi

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Possibili sedi di produzione diACTH ectopico

• Carcinoidi bronchiali• Carcinoidi del timo• Microcitoma polmonare• Ca midollare della tiroide• Feocromocitoma• Adenocarcinoma• Vari e sconosciuti

Terapia dellasindrome di Cushing

ConvenzionaleChemioterapiaSpesso palliativaS. Da ACTH ectopico

-MitoatneSurrenectomiabilaterale

Carcinoma surrenale

--Surrenectomiamono o bilaterale

Adenoma surrenale

ConvenzionaleCon particellepesanti

CiproeptadinaBromocriptinaKetoconazolo

Ipofisectomiatransfenoidale

Malattia di Cushing

RadianteMedicaChirurgica

Iperaldosteronismo

Iperaldosteronismo

• Epidemiologia:– Primo caso riportato nel 1954– Prevalenza: 0.05-14.4%

dei soggetti con ipertensione– Recentemente, aumento

della diagnosi delle formesecondarie legate a problemidi vascolarizzazione renale

Sindrome caratterizzata da ipertensione, ipokalemia ealcalosi metabolica per aumento dell’aldosterone

IperaldosteronismoQuadro clinico

• Ipertensione arteriosa di grado variabile• Ipokaliemia (fino al 50-70% [K] normale)

• Ipervolemia con assenza di edemi• Alcalosi metabolica

IperaldosteronismoQuadro clinico: effetti secondari

• Conseguenze dell’ipertensione– Cefalea– Retinopatia (rara)

• Conseguenze dell’ipokalemia– Astenia muscolare, facile stancabilità– Sintomi neuromuscolari (crampi, parestesie, lcalosi ipokaliemica

(tetania)– Diabete insipido nefrogeno (poliuria da danno tubulare)– Aritmie cardiache (alterazioni onda T, comparsa onda U)

• Conseguenze dell’azione dell’aldosterone sul cuore– Ipetrofia cardiaca, fibrosi– Ipetrofia della muscolatura liscia vasale

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IperaldosteronismoClassificazione

• Iperaldosteronismo primario– Secrezione autonoma di aldosterone

da parte del surrene con inibizionedella PRA

– Aumento del rapporto PA/PRA• Iperaldosteronismo secondario

– Iperaldosteronismo associato ad elevatilivelli di PRA

Eccesso di mineralcorticoidicon bassa PRA

• Iperaldosteronismo primitivo– Adenoma producente aldosterone– Iperplasia surrenalica bilaterale idiopatica– Iperplasia surrenalica unilaterale– Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi (forma

familiare tipo I)– Carcinoma producente aldosterone

• Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11β-idrossilasi o 17α-idrossilasi

• Apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME)• Sindrome di Liddle

Cause di iperaldosteronismo primitivo

RaraAssociazione a MEN I(F. familiare II)

RaroSecrezione ectopica di aldosterone

1-3%Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi(F. familiare I)

30-40%Iperaldosteronismo idiopatico(iperplasia bilaterale semplice, micro o macronodulare)

65%Adenoma aldosterone-secernente(raramente carcinoma)

Neoplasie surrenaliche

• Causa più frequente diiperaldosteronismo primitivo(65%)

• In genere benigne e di modestedimensioni (<2 cm)

• Se maligne, spesso dimensioni >4 cm

• F > M• FNAB non sufficiente a

differenziare adenoma dacarcinoma

Iperplasia surrenalicamono o bilaterale, macro o micronodulare

• Patogenesi:– In genere idiopatica– Possibile ruolo di una maggiore sensibilità

all’angiotensina II– Mutazioni del gene aldosterone sintetasi

• Forme unilaterali differenziate sulla basedel cateterismo

GLOMERULOSA FASCICOLATA

Iperaldosteronismo familiare di tipo Isopprimibile con desametasone

Patogenesi

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Aldosterone sintetasi11-β-idrossilasi

Formazione chimera di un gene chimericoCromosoma 8

Chimera dellaAldosterone Sintetasi

Formazione chimera aldosterone sintetasi

Aldosterone sintetasiPromotore11-β-idrossilasi

Sindrome da apparente eccessodi mineralcortcoidi (AME)

• Uso di farmaci o sostanze esogene adattività mineralcorticoide– acido glicirrizico (liquirizia)– Carbenoxolone, fluoroidrocortisone, spray nasali o creme

dermatologiche contenenti sostanze con attivitàmineralcorticoide

• Deficit di 11β-HSD2(mutazione del gene che codifica l’enzima)

Iperaldosteronismo secondario

• Patologia che si caratterizza per l’iper-secrezione di aldosterone inconseguenza di un aumento dei livelli direnina

• Più frequenti patologie secondarie amalattie (renali)

Iperaldosteronismo secondarioClassificazione

• Senza ipertensione arteriosa– scompenso cardiaco– sindrome nefrosica– cirrosi epatica– tubulopatie renali– diarrea e vomito– abuso di diuretici e/o lassativi– sindrome di Gitelman– sindrome di Bartter

• Con ipertensione arteriosa– ipertensione nefrovascolare– ipertensione maligna– trattamento estrogenico– reninoma

IperaldosteronismoDiagnosi

• Iperaldosteronismo primitivo– Sospettare nei pazienti con ipertensione ed

ipokalemia– Sospettare in presenza di masse surrenaliche

• Iperaldosteronismo secondario– Sospettare in pazienti con progressivo

peggioramento di ipertensione– Sospettare in donne < 35 anni con ipertensione– Sospettare in presenza di patologie associate

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IperaldosteronismoIndagare i soggetti con:

• Ipopotassiemia (senza causaapparente)

• Incidentaloma srrenalico• Giovani (<50 anni)• Con familiarità per

ipertensione giovanile• Con ipertensione resistente

(> 2 farmaci)

• Escludere uso di sostanze ad azionemineralcorticoide– liquirizia, farmaci

• Sospendere farmaci interferenti (≥2settimane)– diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori,

inibitori recettore angiotesiona 2– Eventuale uso di Ca-antagonisti o α-

bloccanti• Normalizzare i livelli di Na e K

Approccio diagnostico nel sospetto diiperaldosteronismo primitivo

Premesse

Approccio diagnostico nel sospetto diiperaldosteronismo primitivo

Test di screening (PA/PRA)

Test di localizzazione (TAC)

Test di conferma

Test di lateralizzazione

Mantero et Al., L’endocrinologo vol 6 n..4, 2005

• Dosaggio di aldosterone (PA) e attivitàreninica plasmatica (PRA) in clino e in orto.

• PA (ng/dl) /PRA (ng/ml/ora) in orostatismo:– < 25 normale;– > 25 suggestivo;– >50 diagnosi di iperaldosteronismo primario

Approccio diagnostico nel sospetto diiperaldosteronismo primitivo

Test di screening

Algoritmo diagnosticoin caso diipertensione ed ipokalemia (I)

PA/PRA

Ipertensione essenziale;Iperaldosteronismo secondario

Ipertensione arteriosaessenziale

Probabile iperaldosteronismoprimario

Iperaldosteronismoprimitivo confermato

Test di soppressione

>25 <25

Aldosterone soppresso

Aldosterone nonsoppresso

Test di soppressionecon infusione salina

• In soggetti normali, l’aumento della volemia determinariduzione dell’aldosterone.

• Non effettuare in pazienti con compromissione dellafunzione cardiaca

• 2-3 litri di NaCl 0.9% in 4-6 ore• Valutazione dell’aldosterone

– Risposta normale: PA < 6 ng/dl– Adenoma surrenalico: PA > 10 ng/dl– Valori sospetti: PA tra 6 e 10 ng/dl

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Test di localizzazionenell’iperaldosteronismo primitivo

CT surrene

Iperaldosteronismo idiopaticoprimitivo

Probabile iperaldosteronismoprimario

Iperaldosteronismo primitivo confermato

Scintigrafia surrenalica con I131-colesterolo

Cateterismo venoso per dosaggi aldosterone

Risultati discordanti

positivo negativo

Mezzi per la diagnosi differenziale fra le diverseforme di iperaldosteronismo primario

TAC/RMN• Quando la valutazione per immagini evidenzia un solitario

macroadenoma (> 1 cm) con normale quadro contro laterale ladiagnosi di APA è fortemente probabile.

• Spesso indagine dubbia con modeste alterazioni di forma,microadenomi (< 1 cm) monolaterali o macronoduli bilaterali.

Mezzi per la diagnosi differenziale fra lediverse forme di iperaldosteronismo primario

• Scintigrafia surrenalica coniodocolesterolo

• Cateterismo seletivo dellevene surrenaliche

Diagnsi di iperaldosteronismosecondario

• Diagnosi da porre in presenza di:– Anomalie strutturali (identificazione di

significativa ostruzione dele arterie renali)– Anomalie funzionali (evidenza di

ipersecrezione di renina)

Trattamento dell’iperaldosteronismo

• Adenoma surrenalico singolo➥ Surrenectomia

• Carcinoma surrenalico➥ Surrenectomia + chemioterapia

• Iperplasia idiopatica➥ Antaldosteroici (spironolattone, canrenoato, eprenolone),

antiipertensivi

• Iperaldosteronismo glucocorticoide-sopprimibile➥Glucocorticoidi a basse dosi

• Iperaldosteronismo secondario➥Angioplastica

Iperplasia surrenale congenitao sindromi adreno-genitali

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Iperplasia surrenalica congenita

• Aumento dei livelli di ACTH in conseguenza dellaridotta sintesi di cortisolo.

• Questo é causa– Iperplasia surrenalica,– Maggiore produzione di precursori degli steroidi,– Sintesi preferenziale di alcuni di questi, quali gli androgeni.

• Il quadro di virilizzazione si ha sia nel maschio chenella femmina

• Possibile deficit dei mineraloattivi con perdita di Saliin relazione alla sede del blocco

Iperplasia surrenale congenitaclassificazione

• Deficit della 21-idrossilasi (93-94%)– Forma classica: 1/10000– Forma non classiche: 1/1000

• Deficit 11β-idrossilasi (5%)• Deficit 3β-idrossisteroidodeidrogenasi (1%)• Deficit 17α-idrossilasi (rara)• Deficit 20,22 desomoalsi (rara)

Iperplasia surrenale congenita:eziopatogenesi

• Trasmissione come carattere autosomico-recessivo• Cause: delezioni, conversioni o mutazioni puntiformi

• 21-idrossilasi: cromosoma 6p (P450c21B)• 11β-idrossilasi: cromosoma 8p• 17α-idrossilasi: cromosoma 10q• 3β-idrossisteroidodeidrogenasi: cromosoma 1, 2 geni, uno

espresso nei tessuti periferici e placenta, il secondo insurreni e gonadi

• 20,22 desomoalsi: cromosoma 15, sospette mutazionidella proteina StAR

Deficit di 21-idrossilasi

• Rappresenta la forma più frequente di iperplasiasurrenalica congenita (93-94%), con un incidenza di1/10000 nella forma classica e 1/1000 nelle formenon-classiche

• Nelle femmine causa virilizzazione, nei maschipubertá precoce e bassa statura

• I pazienti con blocchi parziali possono avere unquadro clinico lieve e a sviluppo tardivo

• La diagnosi si basa sulla presenza di elevati livelli di17-OH progesterone (basale e dopo stimolo conACTH)

• Trattamento: cortisolo per inibire la secrezione diACTH

Biosintesi degli ormoni steroideiDeficit 21-idrossilasi

Colesterolo

DHEA-S Androstenedione Estrano

Androstenediolo Testosterone Estradiolo

Pregnenolone Progesterone 11-deossi-corticosterone Corticosterone

17OH-Pregnenolone 17OH-Progesterone 11-deossicortisolo Cortisolo

Aldosterone

21 idrossilasi

Nomogram relating baseline to ACTH-stimulated serum concentrations of 17-OHP

New, M. I. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4205-4214

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Deficit di 21-idrossilasiMutazioni più frequenti nella popolazione italiana

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

P30L P453SI172N

a656gI236NV237EM239K

R356W

D8nt Q318X+1nt

34%

11%

0%

Carrera et al. Hum.Genet, 1996

10%V281L 58% (NC)

Sindromi adrenogenitaliQuadro clinico

Sindromi adrenogenitaliQuadro clinico forme non classiche

• Ipertensione– da aumento DOC in deficit di 11β-idrossilasi e

17α-idrossilasi• Acne irsutismo, raramente virilizzazione• Bassa statura• Infertilitá

Incidentalomi surrenalici

Incidentalomi

• Definizione: presenza di una massa surrenalica,clinicamente silente, identificata in caso diinterventi chirurgici o diagnostici per patologie noncorrelate con i surreni

• Epidemiologia: frequenza in aumento (maggioreuso indagini strumentali). 4% esami TC.Frequenza aumenta con l’età

• Eziopatogenesi: in genere adenomicorticosurrenalici silenti. Carcinomi nel 4,7% deicasi

Catecolamine eMidollare del surrene

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Midollare del surrene• Estensione funzionale del

sistema nervoso

• Rilascia adrenalina enoradrenalina (catecolamine)

• Generalmente attivata inconcerto con l’attivazione delsistema simpatico.

• Determina rapidiaggiustamenti nelmetabolismo e nl sistemacardio-vascolare in risposta aparticolari circostanze: caldo,freddo, stress, ipoglicemia,ecc.

• Coinvolta in situazionipartcolari quali emorragie,shock, traumi, ecc.

Midollare del surrene

• La midollare è esposta aelevate concentrazioni diglucocorticoidi.

• La corticale agisce diconcerto con la midollare.

• La midollare è innervata dafibre colinergiche del midollosinale.

• La midollare può essereconsiderata un gangliosimpatico specializzato.

Controllo del rilascio delle catecolamine

• La sintesi viene attivata con il resto del sistemanervoso a ne amplifica gli effetti

– Traumi, dolore, ansia, nervosismo, ipovolemia,ipotensione, anossia, temperature estreme, eserciziofisico

• Rilasciate in circostanze di emergenza(“fight or flight”)

• L’ipoglicemia è un potente stimolo al rilascio.

Attivazione della via delle catecolamine

Ipotermia

Ipoglicemia

Ipovolemia

Traumi

Dolore

Ansia

Acetilcolina

Adrenalina

Nervi

SimpaticiAcetilcolina

Noradrenalina

GangliSimpaticiMidollare

Surrene

Effetti sulle cellulebersaglio locali

Effetti sulle cellulebersaglio a distanza

Ipotalamo

MidolloPonte

Midollo spinale

Esercizio Ipossia

Nervi

Simpatici

Risposta delle catecolamine all’ipoglicemia

Insulina

Metabolismo delle catecolamine

• Tutta l’adrenalina circolante viene prodotta dallamidollare del surrene.

• La noradrenalina in circolo deriva dalla midollaredel surrene e dalle terminazioni nervose delsistema simpatico.

• Adrenalina e noradrenalina in circolo sono attiveper 20-30”, quindi l’attività diminuisce nel giro dialcuni minuti (catabolismo prevalentementeepatico).

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Eliminazione delle catecolamine

dopamina

noradrenalina

adrenalina

acido omovanillico

acido manilvandelico

catecol-O-metiltransferasi (COMT) monoamine ossidasi (MAO)

Azioni delle Catecolamine

Effetti delle catecolamine sul metabolismo

Stimolo alla produzione di glucosio.Riduzione utilizzo del glucosio.Riduzione secrezione insulina.Stimolo lipolisi e chetogenesi

Effetto globale – aumento glucosio, acidi grassi eketoacidosi nel plasma.

Aumento metabolismo basale e produzione di calore

Potenza: adrenalina > noradrenalina.

Effetti delle catecolamine sul sistema cardiovascolare

• Aumento frequenza cardiaca e contrattilità, maggioreoutput cardiaco, aumento PA.

• Costrizione dei vasi a livello renale, dell’apparato GI,delle mucose e della cute.

• Aumento flusso ematico a muscoli, cuore e cervello– Garantiscono un maggior subtrato energetico negli organi

implicati nella risposta alle situazioni di “fight or flight”

Effetti delle catecolamine sugli altri apparati

• Riduzione motilità stomaco ed intestino.• Rilasciamento muscolatura bronchiale.• Dilatazione pupille.• Orripilazione.• Aumentata secrezione di renina.• Aumentata tensione muscolare.• Aumentata sudorazione.• Aumentata aggregazione piastrinica.

“Fight or Flight Response”

• Definizione. Rappresenta la reazione globaledell’organismo alle situazioni di emergenza.L’attivazione dei sistemi utili nel combattere ("fight") opercepire il pericolo ("flight") è stimolata dal rilascio dicatecolamine con:– Aumento PA e frequenza cardiaca– Aumento del flusso ematico ai muscoli e riduzione ai visceri– Aumento metabolismo cellulare– Aumento consumo glucosio e FFA– Auemnto tensione muscolare– Aumento attività mentali– Dilatazione pupillare e orripilazione– Aumento coagulazione

• Nell’insieme permettono al soggetto di effettuare attività inmaniera più energica

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Utilizzata per la prima voltanel 1895 da CesareLombroso.

Nel 1921 John Larsonperfezionò uno strumento inggrado di misurarecostantemente frequenzacardiaca, pressionearteriosa e frequenzarespiratoria.

Nel 1926 venne creatodaLeonarde Keeler ilpoligrafo.

La macchina della verità

Feocromocitoma

Tumori secernenti catecolamine

• Da sospettare in caso di:– Ipertensione labile, intermittente e refrattaria

al trattamento– Cefalea, sudorazioni e palpitazioni– Presenza di ipotensione posturale– Familiarità per MENII / VHL– Aumento paradosso della PA in seguito

all’assunzione di beta-bloccanti– “Coincidentaloma” surrenalico

Feocromocitoma

• 90% Sporadico• 90% Monolaterale (10% bilaterale)• 10% Sporadico bilaterale• Forma familiare: 50% bilaterale• Raro nel’infanzia• nel 90% dei casi è di origine surrenale

(10% dei casi extra-surrenalico)

tumore delle cellule cromaffini caratterizzato da:• ipertensione arteriosa,• aumento delle catecolamine sieriche e/o urinarie• alterazioni del metabolismo glicidico

• 0.1 - 0.5% dei casi• M = F• picco di incidenza tra

i 30 - 40 anni

Epidemiologia

Manifestazioni cliniche delfeocromocitoma

• Classica triade:• ipertensione con episodi

di cefalea• Sudorazione• palpitazioni

Altre manifestazioni difeocromocitoma

• Ipotensione ortostatica,• pallore,• edema della papilla,• calo ponderale,• poliuria e polidipsia

(infanzia)• cardiomiopatia,

• Pseudo-ostruzioniintestinali,

• infarto acuto delmiocardio,

• emorragie cerebrali,• gangrena delle dita,• disordini psichiatrici

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Feocromocitoma:Regola delle H

• Hypertension [Ipertensione]• Hyperhydrosis [Ipersudorazione]• Hypomotility of gut [Ipomotilità intestinale]• Headache [Cefalea]• Hypermetabolism [Ipermetabolismo]• Hyperglycaemia [Iperglicemia]

Feocromocitoma:Regola del 10

• 10% familiare• 10 % bilaterale• 10% malignani• 10% extra-addominali• 10% multipli

Feocromocitoma:Regola del 10

• 10% familiare• 10 % bilaterale• 10% malignani• 10% extra-addominali• 10% multipli

Feocromocitoma familiare

• MEN II(solo il 33% sono sintomatici)

• Associati a malattia di Von Hippel Lindau(35% sintomatici)

• Neurofibromatosi(Incidenza del 0.6-5%)

• Casi familiari isolati

Feocromocitoma:Regola del 10

• 10% familiare• 10 % bilaterale• 10% malignani• 10% extra-addominali• 10% multipli

Feocromocitoma malignoE’ maligno quando sono presenti metastasi in organi che normalmente

non contengono cellule cromaffine.

• Ha un’incidenza rara e rappresenta il 10% di tutti i feocromocitomi• Diagnosi certa solo in caso di di invasione linfonodale o di metastasi

epatiche ed ossee

• Sintomi più frequenti sono:• ipertensione persistente o parossistica;• cefalea;• palpitazioni;• dolori addominali;• nausea;• vomito;• iperidrosi;• dolore toracico;• astenia;• tremori.

• A questa sintomatologia può associarsi quella dipendente dallalocalizzazione metastatica.

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Localizzazioni secondarie delfeocromocitoma maligno

• Le localizzazioni metastatiche più frequenti sono:• osso 45%;• linfonodi e fegato 35%;• polmone 25%

• La terapia di prima scelta è l’asportazione chirurgica.• La terapia medica si distingue in pre-intraoperatoria e post-

operatoria.

Diagnosi biochimica

• Catecolamine nelle urine delle 24hr(95% sensibilità) (interferenza del labetalolo)

• Metanefrine nelle urine delle 24hr(90-95% sensibilità)

• Noradrenalina plasmatica>11.8 nmol/l = diagnostica>5.6 nmol/l = suggestiva

Diagnosi• catecolamine plasmatiche ⇒ > 1000 pg/mL• A urinaria ⇒ >25 mg/24h• NA urinaria ⇒ >150 mg/24h• acido vanilmandelico ⇒ >8 mg/24h• metanefrine ⇒ 300 mg/24h

Trattamento

• Resezione chirurgica