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Genetica medica

consulenza geneticatest genetici

[email protected]. di Genetica Biologia e Biochimica

Genetica medica oncologica

ASO S. Giovanni Battista - Torino

IRCC - Candiolo

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3/15/2004

75 63SCA2

35

58 62 SCA2

35 (22-36 CAG)

65 SCA2

34 (22-37 CAG)

68

27

(22-23 CAG)

30 SCA2

29 (23-44 CAG)

28 32 27 34 36 42 44

74 71

35 78

73

36

4 2 7 2 Down

73 75

27

62Sca 35

63Sca 35

65Sca 34

30Sca 29

2Down

8a sett

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Quesito della coppia

• gravidanza in corso alla 8° settimana• LEI : storia famigliare positiva per atassia

spinocerebellare nel ramo paterno• LUI : nipote nato con sindrome di Down

• rischio di ricorrenza per sindrome di Down• rischio di sviluppo/ricorrenza della SCA• cosa può fare la coppia perché nasca un

figlio sano

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Le malattie genetiche :

Malattie causate in modo esclusivo o parziale

da un difetto del patrimonio ereditario.

+ 179rispetto al2005+ 363rispetto al2004

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Le malattie genetiche :

• malattie cromosomiche difetto nel numero o struttura dei cromosomi

• malattie genichedifetto nella struttura o funzione di un gene

(mutazioni del DNA nucleare e mitocondriale)

• malattie genomichecoinvolgimento di una serie di geni localizzati in una stessa regione genomica (riarrangiamento)

• malattie epigenetiche (difetti di imprinting)effetto di modificazioni chimiche e strutturali del DNA in grado di alterare l’espressione di un gene o di un gruppo di geni

• malattie multifattoriali o complesseeffetto dell’interazione tra geni e ambiente

• S. di Down: 1/800-1000• Trisomia 18: 1/7.700• Trisomia 13: 1/10.000• S. di Klinefelter: 1/1000• S. di Turner: 1/5000• Talassemia: 1/50-100• Ipercolesterolemia: 1/500• Rene policistico: 1/1000• Fibrosi cistica: 1/2500• Distrofia MD: 1/3500• Neurofibromatosi tipo 1:

1/3000-4000• Poliposi del colon: 1/6000• S. di Di George: 1/5000• CMT1a: 1/5000• S. di Williams: 1/10.000• Cardiopatie cong. 1/110• Labio-palatoschisi 1/1000• Difetti tubo neurale 1/1000

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Consulenza genetica :

Informa un paziente o un famigliare a rischio

di un quadro patologico che può essere ereditario

su ::• conseguenze della malattia• la probabilità di svilupparla e di trasmetterla• i modi che consentono di prevenirla o• di migliorarne il decorso

Scopo: • corretto utilizzo e interpretazione dei test

genetici• scelte consapevoli (sulla propria salute e riproduttive)

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• diagnosi

• informazione: - storia naturale

- prognosi della malattia

- modalità di trasmissione

- stime di rischio

• test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di “linkage” …)

• programma di sorveglianza

• trattamento profilattico

• invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari

• genetica medica

• biologia molecolare

• attività segretariale

• specialisti di settore

• chirurgie

• diagnostica per imma-gini e chimico-clinica

• psicologia

• epidemiologia

• statistica

• informatica

• registri

Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche

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• diagnosi

• informazione: - storia naturale

- prognosi della malattia

- modalità di trasmissione

- stime di rischio

• test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di “linkage” …)

• programma di sorveglianza

• trattamento profilattico

• invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari

Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche

- porre una diagnosi- verificare la diagnosi- seguire il paziente nel tempo fino al chiarimento del quadro clinico- verificare lo stato di salute-malattia di altri membri della famiglia

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• diagnosi

• informazione: - storia naturale

- prognosi della malattia

- modalità di trasmissione

- stime di rischio

• test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di “linkage” …)

• programma di sorveglianza

• trattamento profilattico

• invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari

Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche

- adeguarsi al livello di “informazione” del paziente- verificare e superare i preconcetti- sollecitare le domande- far superare l’impatto emotivo- spiegazioni verbali e relazione scritta- verificare la comprensione

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• diagnosi

• informazione: - storia naturale

- prognosi della malattia

- modalità di trasmissione

- stime di rischio

• test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di “linkage” …)

• programma di sorveglianza

• trattamento profilattico

• invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari

Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche

Trasformare un sospetto clinicoo un rischioin “certezza”

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Utilità della consulenza e testing genetico

possibilità di attribuire all’informazione un valore positivo

• conoscere di per sè (valore soggettivo)

• modificare le manifestazioni del

- diagnostica precoce : modifica la prognosi o la morbilità

- misure profilattiche : intervento sui fattori di rischio

chemoprevenzione

profilassi chirurgica

• adeguare il trattamento

• diagnostica prenatale

stime di rischio precise e personalizzate

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Comunicazione dei rischi

Modi diversi di comunicare l’entità del rischio possono avere un impatto psicologico diverso

Due esempi

rischio A : rischio aggiuntivo di aborto a causa dell’amniocentesi

rischio B : rischio di tumore mammario avendo un familiare affetto

rischio A rischio B

percentuale : 0,5 % 16 %

frazione : 1 / 200 1 / 6

rischio relativo (RR) : 1,5 – 2 2

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Rischio che un bambino nascacon malformazioni congenite 1 su 30-50 (2-3%)

Rischio che un bambino nascacon grave handicap fisico/mentale 1 su 50-100 (1-2%)

Rischio che una gravidanzaesiti in aborto spontaneo 1 su 7 (15%)

Rischio di morte perinatale(entro la 1a sett. di vita) 1 su 100 (1%)

Rischio che una coppia sia infertile 1 su 10 (10%)

Comunicazione dei rischi…….nel contesto dei rischi della vita !

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ASCOLTO :

atteggiamento del consultando verso

• la conoscenza dei rischi genetici• la possibilità di “accertarli”• la possibilità di trasmetterli• come gestirli

Consulenza genetica :

NON essere direttivi ma….AIUTARE a prendere la decisione !!

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27/04/2006

65Colon Sx 61Colon Dx 61

MSI-HMSH2 neg

-

32

68 62

35 33

91 91Mammella (F) 82

65 Sede ignota 64

70

80 95

4

4

2

Campione di tessuti tumorali esangue pervenuti da altra struttura per analisi HNPCC

Colloquio post test per consegna esito analisi WT per geni MLH1, MSH2, MSH6

Commento:“ Per fortuna il test è risultato negativo altrimenti non avrei più vissuto ….ma il mio oncologo ha tanto insistito e non ho avuto il coraggio di dirgli di no”

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27/04/2006

64 BrCa Dx 61

OvCa 61

39 36

44 47OvCa 44

49BrCa Sx 44

55 40

75

72

2

69

66 BrCa Sx 45BrCa Sx 58

72 43

4

48 53

27 25 20 17 13 11 8

Mutazione BRCA29725delT (3216ter) esone 25

Al colloquio pre-test per analisi gene BRCA2:“ Il mio medico di famiglia non voleva farmi l’impegnativae mi ha detto che tanto il test è inutile, se ho la mutazione non c’è niente da fare e poi vivrei sempre nella paura….mia zia mi ha spiegato tutto e io voglio fare il test…e poi lui cosa ne sa se io ho paura !”

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• La scarsa conoscenza del test (utilità e limiti) genera pregiudizi– sopra-valutazione (test in realtà poco utile)

– sotto-valutazione (privare di possibilità preventive)

• Un atteggiamento paternalistico impedisce l’elaborazione di scelte libere e consapevoli

• Il vissuto famigliare condiziona la percezione del rischio di malattia– consapevolezza o meno del rischio – scelta del test come atto liberatorio dal dubbio

….e le scelte sulla propria salute !

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07/10/2005

33

+

61

+

55

-

37

+

83

+

44BrCa 39

36BrCa 35

BRCA1 IVS8+2T>A

III-1Mastectomiaprofilattica

III-2Sorveglianzaclinica

NON accettare il rischio di ammalarsi..temere la sofferenza delle cure..NON confidare nella guarigione..NON avere fiducia nella diagnosi precoce

Accettare il rischio di ammalarsi..e sottoporsi alle cure..confidare nella guarigione..confidare nella diagnosi precoce

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27/04/2006

34 Tiroide 27

+

34 29

9 2

36

67 57Colon 54

72

72

+

APC 3202_3205delTCAA

Diagnosi prenatale perpoliposi adenomatosa famigliareinviata direttamente dalginecologo al laboratorio.

Coppia inviata in consulenzagenetica d’urgenzaper decisione seproseguire o meno la gravidanza

Conflitto tra:- marito e suocera “affetta” pro-interruzione- moglie decisa a proseguire

diagnosi di FAPa 27 aa

?

Riferita wt indiagnosi preNatmai avuto refertoscritto

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• Suocera:– scarsamente informata sulla propria malattia– colectomia parziale e periodiche polipectomie– malattia ignorata / rifiutata da anni

• Marito:– salutista, nessun malato in famiglia da generazioni !

• Moglie:– informata a 27 anni dell’opportunità di una colonscopia– colectomia d’urgenza + aneurisma aortico + ca. tiroide– accettazione “serena” della malattia, grata della “fortuna”

del riscontro occasionale dell’aneurisma aortico

……” se devo abortire mia figlia allora non dovevo vivere neanch’io ”

Testate le due bimbe entrambe wt, gravidanza proseguita

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Test Genetici

Esami • eseguiti sul DNA, sui cromosomi, sulle proteine o su

qualsiasi altro prodotto genico• allo scopo di individuare nel patrimonio genetico

alterazioni predisponenti allo sviluppo di malattie.

Tutti i risultati ottenuti dalle analisi genetiche sono da considerarsi strettamente confidenziali e sottoposti al vincolo del segreto professionale.

L’utilizzo dei test genetici predittivi di malattie dovrebbe svolgersi solo nell’ambito della consulenza genetica.

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“ ELSI Issues “

• Privacy and confidentiality of genetic information. • Fairness in the use of genetic information

by insurers, employers, courts, schools, adoption agenciesand the military, among others.

• Psychological impact, stigmatization, and discrimination due to an individual’s genetic differences.

• Reproductive issues including :- adequate and informed consent- use of genetic information in reproductive decision making.

• Clinical issues including :- education of doctors and other health-service providers,

people identified with genetic conditions, and the general public about capabilities, limitations, and social risks; - implementation of standards and quality‑control measures.

Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001

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• Uncertainties associated with gene tests for susceptibilities and complex conditions(e.g., heart disease, diabetes, and Alzheimer’s disease).

• Fairness in access to advanced genomic technologies. • Conceptual and philosophical implications regarding

- human responsibility, - free will vs genetic determinism, - concepts of health and disease.

• Health and environmental issues concerning genetically modified (GM) foods and microbes.

• Commercialization of products including :- property rights (patents, copyrights, and trade secrets) - accessibility of data and materials.

Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001

“ ELSI Issues “

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• Diagnosi di malattia• Identificazione dei portatori

(eterozigoti sani di FC, talassemia ecc.)

• Presintomatici(pat. neurodegenerative ad insorgenza tardiva)

• Predittivi(tumori famigliari del colon e mammella)

• Medico-legali(accertamento - esclusione di paternità)

Tipi di test genetici

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consulenza genetica pre-test :• verifica dell’indicazione al test• informazione circa i limiti e l’utilità del test• verifica della volontà del soggetto a conoscere• raccolta del consenso informato

consulenza genetica post-test :• consegna del referto scritto dell’analisi genetica:

- interpretazione del risultato dell’analisi- conseguenze mediche del risultato del test

• aiuto a calare nel proprio vissuto la nuova informazione• valutare come offrire il test ad eventuali parenti a rischio

Test Genetici

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nelle malattie SINDROMICHE :

• sospetto clinico fondato

• vantaggi consistenti del test genetico rispetto alla diagnosi clinica• diagnosi prenatale

nelle malattie NON sindromiche :

• criteri di eleggibilità (tabellari)

• probabilità di mutazione superiore a un certo cut-off (10%, 25%)

(rapporto costo-beneficio)

INDICAZIONE

Test Geneticiricerca di mutazioni germinali

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Test Geneticiricerca di mutazioni germinali

per l’ affetto : conferma diagnostica

(o esclusione)

stima di rischio per altre manifestazioni

trattamento più adeguato

per i famigliari : identificazione dei portatori

e non portatori

UTILITA’

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INFORMATIVITA’ (sensibilità del test)

% di mutazioni identificate rispetto alle attese

•eterogeneità genetica mutazioni in geni diversi comportanofenotipi simili

•spettro mutazionale hot spots, mutazioni specifiche,mutazioni indifferenti

•metodiche utilizzate sensibilità e informatività di ciascuna metodica

Test Geneticiricerca di mutazioni germinali

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REFERTAZIONE

• regioni analizzate del gene (esoni)

• tecniche di laboratorio utilizzate• se NEGATIVO : sensibilità del test• se POSITIVO :

- codifica internazionale della mutazione- a livello del DNA e a livello proteico

es. c.1207delA, p.F364fs>373X – c.1452G>A (p.W445X) – c.309T>C (p.C64R)

- riferimento bibliografico della numerazione- interpretazione (mutazione, variante genetica, polimorfismo)- fenotipo atteso (malattia)

• natura del materiale biologico e data prelievo• FIRMA (operatore, responsabile)

Test Genetici

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3/15/2004

75 63SCA2

35

58 62 SCA2

35 (22-36 CAG)

65 SCA2

34 (22-37 CAG)

68

27

(22-23 CAG)

30 SCA2

29 (23-44 CAG)

28 32 27 34 36 42 44

74 71

35 78

73

36

4 2 7 2 Down

73 75

SCA :- che tipo di ereditarietà- qual’è la probabilità di essere portatore per il padre e per la probanda- è possibile eseguire un test genetico ? A che scopo ?- a chi offrirlo

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SCA :- che tipo di ereditarietà- qual’è la probabilità di essere portatore per il padre e per la probanda- è possibile eseguire un test genetico ? A che scopo ?- a chi offrirlo

Autosomica Dominante

Ipotesi 1 Ipotesi 2Portatore Non Portatore

1 / 2 1 / 2 prior p.

2 / 10 1 condit. p.

½ x 2/10= 2/20 ½ x 1=1/2 joint p.

1/10 1/2

1/10 + 1/2 1/2 + 1/10 post. p.

= 1/6 (16.6%) = 5/6 (83.3%)

Probanda: 1/6 x ½ = 1/12 (8.3%)

Test ai membri affetti- conferma della diagnosi- esclusione certa dei non portatori- definizione del RR della probanda

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Ripetizioni normali

Ripetizioni patologiche

Malattia (9 forme)

Locus Frequenza tra le ADCA

(Italia)

Caratteristichedistintive

SCA2 12q24.1 CAG/14-31 36-400 23%movimenti saccadicilenti, neuropatia periferica

SCA3 14q21 CAG/13-43 55-86 <1%nistagmo, retrazione delle palpebre, fascicolazioni amiotrofiche

SCA6 19p13.1 CAG/ 4-18 (19)20-33 <1% atassia episodica,decorso molto lento

SCA7 3p21.1-p12 CAG / 4-19 37->300 <1%perdita della vistacon neuropatia

6p23 CAG/6-44 39-83 21%segni piramidali, neuropatia perifericaSCA1

SCA10 22q13 ATTCT/ 10-22 800-4500 assenteattacchi epiletticioccasionali

SCA12 5q31 CAG / 6-26 66-78 assentetremori precoci,demenza tardiva

SCA8 13q21 CTG/ 15-50 80-250 <1%DTR vivaci e diminuzionedella sensibilità vibratoria

SCA17 6q27 CAG/ 30-42 45-63 <1% deterioramento mentale

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Malattia Locus Caratteristiche distintive

SCA4 16q22.1 neuropatia assonale sensitiva

Yel

low

: loc

i with

pub

lishe

d m

arke

rs 11p12 1 (Lincoln) insorgenza precoce, decorso lento SCA9 X (riservato)

SCA13 19q13 1 (french) lieve ritardo mentale, bassa statura

SCA14 19q13.4 mioclono assiale precoce

SCA16 8q22-24 1 (japan)

progressione lenta, rigidità, tremore

3pter-24.2 1 (australian) atassia pura e progressione lentaSCA15

SCA20

N° di famiglie descritte

2 (U.K.) lieve, rimane la deambulazione SCA11 15q14 -q21

1p21-q21

1 (french)

neuropatia sens., atrofia musc.

SCA18

SCA21

SCA19

SCA22

SCA5

SCA : 13 loci noti

riservato

7p21.3-p15.1

1q22 (riservato)

7q31-32

>5 (japan/scand.)

2 (japan/english)

?

1 (dutch)

tremore della testa

lieve atassia, segni piram., dist. cogn.

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Check list nella consulenza genetica

• diagnosi clinica e strumentale della malattia• tipo di ereditarietà (noto o derivato dal pedigree)• rischio di trasmissione “formale” (ev. corretto

dalle osservazioni sul pedigree)• rischio di sviluppare la malattia (penetranza)• possibilità di diagnosi genetica (vs. clinica)• informatività del test genetico• utilità del test genetico