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Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology Anno III numero 1 - gennaio 2010 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali Home page Norme editoriali | Stampa l'articolo Motore di ricerca Numeri precedenti 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Indietro pagina 4 Avanti Genetica, clinica e diagnostica strumentale degli ipopituitarismi congeniti Congenital hypopituitarisms: genetics, clinical aspects and instrumental diagnosis E. David 1 , A. Albani 2 , A. Laganà 3 1 UOC di Radiodiagnostica Università degli Studi di Messina, 2 UOC di Endocrinologia Università degli studi di Messina, 3 UOC di Ginecologia ed Ostetricia Università degli Studi di Messina Abstract Hypopituitarism is an endocrine syndrome characterized by reduced or absent secretion of one or more adenohypophysial hormones, resulting in dysfunction of the glands corresponding devices. The deficit of all hormones constitute the framework of pan-hypopituitarism, deficiency of two or more hormones is called partial hypopituitarism, while deficiency of single hormone is called selective hypopituitarism. The pan-hypopituitarism is a rare condition, but the partial hypopituitarism, especially iatrogenic, is more frequent. There are various forms of congenital and acquired, organic and functional. The congenital hypopituitarism is caused by mutations of several genes that encode for transcription factors. The phenotype varies depending on the transcription factor involved: prop1 (deficit somatolattotropo hormone, thyrotropic, gonadotropic and corticotropic times) (Fig. 1), POU1F1 (somatolattotropo and thyroid stimulating hormone deficiency, pituitary hypoplasia) (Fig. 2), HESX1 (pituitary deficiencies variables, septo-optic dysplasia) (Fig. 3), and less frequently LHX3 (somatolattotropo and gonadotropic hormone deficiency, limitations in the rotation of the head and neck) (Fig. 4) and LHX4 (deficit variables pituitary, ectopic the neurohypophysis, abnormalities of the brain). The clinical picture depends on the hormone deficient, the degree of insufficiency of the gland and the age of onset. Prevalent in childhood- congenital idiopathic forms, which occur mainly with delayed growth and puberty and absence dell'adrenarca; TSH deficiency induces different clinical pictures according to the age in which it occurs. Predominate form acquired in adulthood, including macroedema pituitary, which gradually destroys the pituitary GH secretion order compromised, then the gonadotropins, TSH and ACTH then. Riassunto L’ipopituitarismo è una sindrome endocrina caratterizzata dalla ridotta o assente secrezione di uno o più ormoni adenoipofisari, con conseguente disfunzione delle ghiandole periferiche corrispondenti. Il deficit di tutti gli ormoni configura il quadro di pan-ipopituitarismo, la carenza di due o più ormoni è detta ipopituitarismo parziale, mentre il deficit di un solo ormone viene definito ipopituitarismo selettivo. Il pan-ipopituitarismo è una condizione rara, invece l’ipopituitarismo parziale, soprattutto quello iatrogeno, è più frequente. Esistono varie forme congenite ed acquisite, organiche e funzionali. L'ipopituitarismo congenito è causato da mutazioni di diversi geni che codificano per i fattori di trascrizione. Il fenotipo varia a seconda del fattore di trascrizione coinvolto: PROP1 (deficit degli ormoni somatolattotropo, tireotropo, gonadotropo e a volte corticotropo) (fig. 1), POU1F1 (carenza degli ormoni somatolattotropo e tireotropo, ipoplasia ipofisaria) (fig. 2), HESX1 (carenze ipofisarie variabili, displasia setto-ottica) (fig. 3) , e meno frequentemente LHX3 (deficit degli ormoni somatolattotropo e gonadotropo, limitazioni nella rotazione del capo e del collo) (fig. 4) e LHX4 (deficit ipofisari variabili, ectopia della neuroipofisi, anomalie dell'encefalo). Il quadro clinico dipende dall’ormone carente, dal grado di insufficienza della ghiandola e dall’età di insorgenza. Nell’età evolutiva prevalgono le forme idiopatiche- congenite, che si manifestano essenzialmente con ritardo della crescita e della pubertà ed assenza dell’adrenarca; il deficit di TSH induce quadri clinici diversi in base all’età in cui si presenta. Nell’età adulta prevalgono le forma acquisite, tra cui il macroedema ipofisario, che distrugge gradualmente l’ipofisi compromettendo nell’ordine la secrezione di GH, poi quella delle gonadotropine, TSH ed infine ACTH. Keywords: congenital hypopituitarism, etiology, diagnosis, treatment Introduzione L’ipopituitarismo è una sindrome endocrina caratterizzata dalla ridotta o assente secrezione di uno o più ormoni adenoipofisari, con conseguente disfunzione delle ghiandole periferiche corrispondenti. Il deficit di tutti gli ormoni configura il quadro di pan-ipopituitarismo, la carenza di due o più ormoni è detta ipopituitarismo parziale, mentre il deficit di un solo ormone viene definito ipopituitarismo selettivo. Il pan-ipopituitarismo è una condizione rara, invece l’ipopituitarismo parziale, soprattutto quello iatrogeno, è più frequente. Esistono varie forme congenite ed acquisite, organiche e funzionali [1]. Epidemiologia Uno studio italiano ha rilevato la prevalenza di deficit di GH di circa 9 casi su 1000 individui di una popolazione pediatrica [2]. I dati di screening del programma regionale USA nel NordEst stimano la frequenza di carenza congenita di TSH di 1 caso ogni 29.000 nati vivi [3]. Mortalità/morbilità I decessi a causa di carenze ormonali, di solito sono causati da insufficienza surrenalica secondaria a deficit di ACTH. L'aumento della mortalità è dovuto ad anomalie cardiovascolari, che sono correlate a deficit di GH: bambini ed adolescenti con tale deficit, infatti, hanno dimostrato di avere alterazioni della funzionalità cardiovascolare di grado importante [4, 5, 6]. Negli adulti con deficit di GH, il trattamento con rhGH migliora i fattori di rischio cardiovascolare, ma non sono stati segnalati studi a lungo termine che dimostrino la riduzione di incidenza di malattie cardiovascolari in tali soggetti. [7-8]. Anatomia e Fisiologia L’ipofisi è una ghiandola situata alla base del cranio, in un incavo dell’osso sfenoide denominato sella turcica. E’ costituita per due terzi da una parte anteriore o adenoipofisi, e per un terzo da una parte posteriore, o neuroipofisi. I due lobi, anteriore e posteriore, sono distinti anatomicamente e funzionalmente ed hanno una diversa origine embriologica. La neuroipofisi origina dall'infundibulo (parte del diencefalo) ed è essenzialmente costituita dai terminali di assoni originanti dalla porzione magnicellulare dei nuclei SO e PV. Essa funge da deposito per la successiva liberazione di due nonapeptidi: l’ormone antidiuretico (ADH) e l’ossitocina (OT). L’ adenoipofisi deriva dalla tasca di Ratkhke, una estroflessione dell'ectoderma stomodeale e, insieme all’ipotalamo, coordina le complesse funzioni regolatrici di numerose altre ghiandole endocrine. [9]. La maggior parte dei casi di ipopituitarismo dell’infanzia, in particolare quelli che si sviluppano dopo la nascita, sono il risultato di patologie agenti principalmente sull'ipotalamo e sul peduncolo, e si traducono in un difetto nella segnalazione neuroendocrina ipotalamo-ipofisaria. L’ipofisi in tal caso è generalmente completamente funzionale, ma non è in grado di produrre livelli normali di ormoni stimolanti, in quanto non riceve la stimolazione adeguata da parte dei fattori di rilascio ipotalamici [10]. I bambini con ipopituitarismo congenito hanno più probabilità di patologie primarie ipofisarie rispetto ai bambini con ipopituitarismo acquisito, in cui le patologie dell’ipotalamo e del peduncolo sono molto più comuni. Gli ormoni rilasciati dall’ipofisi anteriore sono: • Ormone adrenocorticotropo (ACTH) : stimola le ghiandole surrenali a liberare il cortisolo che aiuta a mantenere i valori normali della pressione arteriosa e della glicemia; • Ormone antidiuretico (ADH) : controlla la perdita di acqua da parte dei reni • Ormone follicolo stimolante (FSH) : Controlla la funzione sessuale e la fertilità nei maschi e nelle femmine • L'ormone della crescita (GH) : stimola la crescita dei tessuti e delle ossa • Ormone luteinizzante (LH) : controlla la funzione sessuale e la fertilità nei maschi e nelle femmine Gli ormoni rilasciati dall’ipofisi posteriore sono: • L'ossitocina: stimola la contrazione dell'utero durante il travaglio ed la produzione di latte • Prolattina: stimola lo sviluppo della ghiandola mammaria e la produzione di latte • Ormone stimolante la tiroide (TSH) : stimola la tiroide a rilasciare gli ormoni tiroidei e ne mantiene il trofismo. Eziopatogenesi Un elevato numero di patologie infiammatorie, granulomatose o neoplastiche, così come traumatismi o insulti da radiazioni interessanti la regione ipotalamo-ipofisaria possono esserne all’origine. Inoltre anche alcune anomalie genetiche possono determinare deficit isolati o multipli di ormoni ipofisari.

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Genetica, clinica e diagnostica strumentale degli ipopituitarismi congenitiCongenital hypopituitarisms: genetics, clinical aspects and instrumental diagnosisE. David1, A. Albani2, A. Laganà31UOC di Radiodiagnostica Università degli Studi di Messina, 2UOC di Endocrinologia Università degli studi di Messina, 3UOC di Ginecologia ed Ostetricia Universitàdegli Studi di Messina

AbstractHypopituitarism is an endocrine syndrome characterized by reduced or absentsecretion of one or more adenohypophysial hormones, resulting indysfunction of the glands corresponding devices. The deficit of all hormonesconstitute the framework of pan-hypopituitarism, deficiency of two or morehormones is called partial hypopituitarism, while deficiency of single hormoneis called selective hypopituitarism. The pan-hypopituitarism is a rarecondition, but the partial hypopituitarism, especially iatrogenic, is morefrequent. There are various forms of congenital and acquired, organic andfunctional.The congenital hypopituitarism is caused by mutations of several genes thatencode for transcription factors. The phenotype varies depending on thetranscription factor involved: prop1 (deficit somatolattotropo hormone,thyrotropic, gonadotropic and corticotropic times) (Fig. 1), POU1F1(somatolattotropo and thyroid stimulating hormone deficiency, pituitaryhypoplasia) (Fig. 2), HESX1 (pituitary deficiencies variables, septo-opticdysplasia) (Fig. 3), and less frequently LHX3 (somatolattotropo andgonadotropic hormone deficiency, limitations in the rotation of the head andneck) (Fig. 4) and LHX4 (deficit variables pituitary, ectopic theneurohypophysis, abnormalities of the brain).The clinical picture depends on the hormone deficient, the degree ofinsufficiency of the gland and the age of onset. Prevalent in childhood-congenital idiopathic forms, which occur mainly with delayed growth andpuberty and absence dell'adrenarca; TSH deficiency induces different clinicalpictures according to the age in which it occurs. Predominate form acquired inadulthood, including macroedema pituitary, which gradually destroys thepituitary GH secretion order compromised, then the gonadotropins, TSH andACTH then.RiassuntoL’ipopituitarismo è una sindrome endocrina caratterizzata dalla ridotta oassente secrezione di uno o più ormoni adenoipofisari, con conseguentedisfunzione delle ghiandole periferiche corrispondenti. Il deficit di tutti gliormoni configura il quadro di pan-ipopituitarismo, la carenza di due o piùormoni è detta ipopituitarismo parziale, mentre il deficit di un solo ormoneviene definito ipopituitarismo selettivo. Il pan-ipopituitarismo è una condizionerara, invece l’ipopituitarismo parziale, soprattutto quello iatrogeno, è piùfrequente. Esistono varie forme congenite ed acquisite, organiche e funzionali.L'ipopituitarismo congenito è causato da mutazioni di diversi geni checodificano per i fattori di trascrizione. Il fenotipo varia a seconda del fattore ditrascrizione coinvolto: PROP1 (deficit degli ormoni somatolattotropo,tireotropo, gonadotropo e a volte corticotropo) (fig. 1), POU1F1 (carenza degliormoni somatolattotropo e tireotropo, ipoplasia ipofisaria) (fig. 2), HESX1(carenze ipofisarie variabili, displasia setto-ottica) (fig. 3) , e menofrequentemente LHX3 (deficit degli ormoni somatolattotropo e gonadotropo,limitazioni nella rotazione del capo e del collo) (fig. 4) e LHX4 (deficit ipofisarivariabili, ectopia della neuroipofisi, anomalie dell'encefalo). Il quadro clinicodipende dall’ormone carente, dal grado di insufficienza della ghiandola edall’età di insorgenza. Nell’età evolutiva prevalgono le forme idiopatiche-congenite, che si manifestano essenzialmente con ritardo della crescita e dellapubertà ed assenza dell’adrenarca; il deficit di TSH induce quadri clinicidiversi in base all’età in cui si presenta. Nell’età adulta prevalgono le formaacquisite, tra cui il macroedema ipofisario, che distrugge gradualmentel’ipofisi compromettendo nell’ordine la secrezione di GH, poi quella dellegonadotropine, TSH ed infine ACTH.Keywords: congenital hypopituitarism, etiology, diagnosis, treatmentIntroduzioneL’ipopituitarismo è una sindrome endocrina caratterizzata dalla ridotta o assentesecrezione di uno o più ormoni adenoipofisari, con conseguente disfunzione delleghiandole periferiche corrispondenti. Il deficit di tutti gli ormoni configura il quadro dipan-ipopituitarismo, la carenza di due o più ormoni è detta ipopituitarismo parziale,

mentre il deficit di un solo ormone viene definito ipopituitarismo selettivo. Ilpan-ipopituitarismo è una condizione rara, invece l’ipopituitarismo parziale,soprattutto quello iatrogeno, è più frequente. Esistono varie forme congenite edacquisite, organiche e funzionali [1].EpidemiologiaUno studio italiano ha rilevato la prevalenza di deficit di GH di circa 9 casi su 1000individui di una popolazione pediatrica [2]. I dati di screening del programmaregionale USA nel NordEst stimano la frequenza di carenza congenita di TSH di 1caso ogni 29.000 nati vivi [3].Mortalità/morbilitàI decessi a causa di carenze ormonali, di solito sono causati da insufficienzasurrenalica secondaria a deficit di ACTH. L'aumento della mortalità è dovuto adanomalie cardiovascolari, che sono correlate a deficit di GH: bambini ed adolescenticon tale deficit, infatti, hanno dimostrato di avere alterazioni della funzionalitàcardiovascolare di grado importante [4, 5, 6]. Negli adulti con deficit di GH, iltrattamento con rhGH migliora i fattori di rischio cardiovascolare, ma non sono statisegnalati studi a lungo termine che dimostrino la riduzione di incidenza di malattiecardiovascolari in tali soggetti. [7-8].Anatomia e FisiologiaL’ipofisi è una ghiandola situata alla base del cranio, in un incavo dell’osso sfenoidedenominato sella turcica. E’ costituita per due terzi da una parte anteriore oadenoipofisi, e per un terzo da una parte posteriore, o neuroipofisi.I due lobi, anteriore e posteriore, sono distinti anatomicamente e funzionalmente edhanno una diversa origine embriologica.La neuroipofisi origina dall'infundibulo (parte del diencefalo) ed è essenzialmentecostituita dai terminali di assoni originanti dalla porzione magnicellulare dei nucleiSO e PV. Essa funge da deposito per la successiva liberazione di due nonapeptidi:l’ormone antidiuretico (ADH) e l’ossitocina (OT).L’ adenoipofisi deriva dalla tasca di Ratkhke, una estroflessione dell'ectodermastomodeale e, insieme all’ipotalamo, coordina le complesse funzioni regolatrici dinumerose altre ghiandole endocrine. [9]. La maggior parte dei casi di ipopituitarismodell’infanzia, in particolare quelli che si sviluppano dopo la nascita, sono il risultato dipatologie agenti principalmente sull'ipotalamo e sul peduncolo, e si traducono in undifetto nella segnalazione neuroendocrina ipotalamo-ipofisaria. L’ipofisi in tal caso ègeneralmente completamente funzionale, ma non è in grado di produrre livellinormali di ormoni stimolanti, in quanto non riceve la stimolazione adeguata da partedei fattori di rilascio ipotalamici [10]. I bambini con ipopituitarismo congenito hannopiù probabilità di patologie primarie ipofisarie rispetto ai bambini con ipopituitarismoacquisito, in cui le patologie dell’ipotalamo e del peduncolo sono molto più comuni.Gli ormoni rilasciati dall’ipofisi anteriore sono:• Ormone adrenocorticotropo (ACTH) : stimola le ghiandole surrenali a liberare ilcortisolo che aiuta a mantenere i valori normali della pressione arteriosa e dellaglicemia;• Ormone antidiuretico (ADH) : controlla la perdita di acqua da parte dei reni• Ormone follicolo stimolante (FSH) : Controlla la funzione sessuale e la fertilità neimaschi e nelle femmine• L'ormone della crescita (GH) : stimola la crescita dei tessuti e delle ossa• Ormone luteinizzante (LH) : controlla la funzione sessuale e la fertilità nei maschi enelle femmineGli ormoni rilasciati dall’ipofisi posteriore sono:• L'ossitocina: stimola la contrazione dell'utero durante il travaglio ed la produzionedi latte• Prolattina: stimola lo sviluppo della ghiandola mammaria e la produzione di latte• Ormone stimolante la tiroide (TSH) : stimola la tiroide a rilasciare gli ormoni tiroideie ne mantiene il trofismo.EziopatogenesiUn elevato numero di patologie infiammatorie, granulomatose o neoplastiche, cosìcome traumatismi o insulti da radiazioni interessanti la regione ipotalamo-ipofisariapossono esserne all’origine. Inoltre anche alcune anomalie genetiche possonodeterminare deficit isolati o multipli di ormoni ipofisari.

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Cause organiche:Ipopituitaristno acquisito- Neoplastiche: adenoma ipofisano, craniofaringioma, glioma, ependimoma,meningioma, germinoma, gangliocitoma, amartoma, pinealoma, metastasi (es. dacarcinoma della mammella, polmone e colon), Linfomi e leucemie- Lesioni iatrogene: chirurgia sellare e parasellare, radioterapia nella regione delcollo o della testa, chemioterapia, interruzione della terapia con glucocorticoidi- cause vascolari: apoplessia ipoflsarla, sìndrome di Sheehan, arteriti, aneurismadella carotide interna- infezioni: meningite, encefalite, tubercolosi, sifilide terziaria, micosi, toxoplasmosi- Patologie infiltrative/infiammatorie: sarcoidosi, istiocitosi X, emocromatosi,amiloidosi, ipofisite linfocitaria, Ipofisite granulomatosa- Traumi cranici- Idiopatico (processo autoimmune)Ipopituitarismo congenito- Displasia ipofisariaa (aplasia, ipoplasia, ectopia)- Sindromi della linea mediana (es. displasia setto-ottica)- Deficit ormonali su base genetica: Mutazioni di fattori di trascrizione ipofisari(Prop-1, Pil-1, Hexsl), sindrome di Kallmann, deficit isolato di GH, sindrome diLaurence-Moon-Biedl, Sindrome di Prader-Willi- Sella vuota primaria- Tumore intracranico congenito- Encefalocele- Traumi da parto (emorragia intracranica, asfissia)- IdiopaticoCause funzionali- Psichiche: anoressia nervosa, depressione, stress, nanismo psico-sociale- Nutrizionali/metaboliche: malnutrizione, malassorbimento, calo ponderale,magrezza, esercizio fisico intensoGeneticaL'ipopituitarismo congenito è causato da mutazioni di diversi geni che codificano peri fattori di trascrizione. Il fenotipo varia a seconda del fattore di trascrizione coinvolto:PROP1 (deficit degli ormoni somatolattotropo, tireotropo, gonadotropo e a voltecorticotropo) (fig. 1), POU1F1 (carenza degli ormoni somatolattotropo e tireotropo,ipoplasia ipofisaria) (fig. 2), HESX1 (carenze ipofisarie variabili, displasia setto-ottica) (fig. 3) , e meno frequentemente LHX3 (deficit degli ormoni somatolattotropoe gonadotropo, limitazioni nella rotazione del capo e del collo) (fig. 4) e LHX4 (deficitipofisari variabili, ectopia della neuroipofisi, anomalie dell'encefalo) (fig. 5). E'fondamentale il monitoraggio a lungo termine poiché i pazienti sviluppano nuovecarenze (per esempio un esordio tardivo di deficit dell'ormone corticotropo in pazienticon mutazioni di PROP1). I modelli di trasmissione variano con i fattori e lamutazione coinvolti (trasmissione recessiva per PROP1 e LHX3, dominante perLHX4, autosomica recessiva per PUO1F1 e HESX1). Il trattamento è equivalente aquello dei pazienti senza deficit ipofisari, se intrapreso immediatamente dopo laconferma della diagnosi e seguito da un follow-up specifico [11].

ClinicaIl quadro clinico dipende dall’ormone carente, dal grado di insufficienza e dall’età diinsorgenza. Nell’età evolutiva prevalgono le forme idiopatiche-congenite, che simanifestano essenzialmente con ritardo della crescita e della pubertà ed assenzadell’adrenarca; il deficit di TSH induce quadri clinici diversi in base all’età in cui sipresenta. Nell’età adulta prevalgono le forma acquisite, tra cui il macroedemaipofisario, che distrugge gradualmente l’ipofisi compromettendo nell’ordine lasecrezione di GH, poi quella delle gonadotropine, TSH ed infine ACTH [1].Nell’adulto i primi sintomi evidenti sono quelli da carenza di gonadotropine, mentre ildeficit di ACTH si manifesta solo nei casi gravi ed è spesso parziale. [1].Ipopituitarismo congenitoIpopituitarismo deve essere sospettato in bambini con difetti della linea mediana oatrofia ottica (indicativi di una displasia setto-ottica) [12-13] e nei ragazzi conmicropene (indicativi di una carenza di gonadotropina) [14-15]. Un'altrapresentazione è la disidratazione ipernatremica a causa di diabete insipido;l’associazione di diabete insipido e deficit di cortisolo può però compensare ilbilancio idrico, e mascherare quindi l’iniziale condizione [16]. I sintomidell'ipotiroidismo includono affaticamento, secchezza della cute, e stipsi a causadella carenza dell’ormone stimolante la tiroide (TSH), e la concomitante carenza diACTH e cortisolo causa nausea, vomito e malessere.Ipopituitarismo acquisitoIl quadro clinico è simile a quello dei bambini affetti da ipopituitarismo congenito.Bisogna valutare la funzione dell'ipofisi prima e dopo il trattamento in bambini concraniofaringiomi o altri tumori dell'ipofisi o dell'ipotalamo. Lo stesso vale per ibambini che hanno ricevuto irradiazione cranica (ad esempio, prima del trapianto dimidollo osseo o per i tumori del cranio). I bambini senza un insulto ipotalamico notoo ipofisario, con ipopituitarismo, si presentano spesso con disturbi della crescita acausa del deficit di GH. Gli adolescenti possono presentare pubertà assente oparziale. Le ragazze possono presentare amenorrea primaria o secondaria. Diabeteinsipido, poliuria e polidipsia, possono essere i sintomi di presentazione. Raramente,i pazienti con deficit di ACTH possono presentarsi con iponatriemia [16].LaboratorioLa diagnosi di Ipopituitarismo si basa sulla determinazione dei livelli sierici delletropine ipofisarie che sono inappropiatamente bassi-normali o comunque nonelevati, e degli ormoni delle ghiandole bersaglio, che sono ridotti.In alcuni casi tuttavia, per una corretta diagnosi, è necessario far seguire ai testbasali, dei test dinamici della funzionalità ipofisaria. Il deficit di GH ad esempio, nonpuò essere diagnosticato con i soli test statici, in quanto i livelli basali di GH sonospesso indosabili anche in soggetti normali e, mentre un valore ampiamente normaledi IGF 1 esclude la diagnosi di GHD, un valore basso non è sufficiente .Analogamente, per la diagnosi di iposurrenalismo secondario, al dosaggio dell ‘ACTH basale e della cortisolemia del mattino, farà seguito il test di stimolo con

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ACTH oppure il test all’ipoglicemia insulinica (ITT).Per identificare la causa di Ipopituitarismo è inoltre necessaria la valutazionemorfologica della regione ipotalamo-ipofisaria tramite RMN con gadolinio; inpresenza di lesioni espansive il quadro diagnostico è infine completato dalla visitaoculistica (fundus oculi, campimetria, acuità visiva) [1].Diagnostica per ImmaginiLa Risonanza Magnetica con mezzo di contrasto (gadolinio), la quale evidenziaeventuali anomalie quali sella vuota, agenesia, effetto massa, emorragia,rappresenta in assoluto la tecnica più accurata per uno studio completo dellaghiandola pituitaria.Risulta chiaro come, per poter riconoscere queste anomalie, trale più svariate, sia d’obbligo una conoscenza precisa del normale, nel contesto dellaghiandola pituitaria.Subordinata a questa, quando la RM non è disponibile oeffettuabile, è invece la TC. Reperti più tipici sono in ogni caso:ghiandola piccola peretà, riempimento della sella con liquido cerebrospinale (sella vuota), ectopia.In RMN, la ghiandola pituitaria anteriore, nelle immagini T1 pesate, appare scura edi uguale intensità della materia grigia, mentre la ghiandola pituitaria posterioreappare bianca e si fa riferimento, radiologicamente, come il "punto luminoso"posteriore. Questa differenza può riflettere uno strato di grasso dentro/intorno allaghiandola pituitaria posteriore. In alcuni casi di ipopituitarismo congenito, questa"macchia" è completamente assente e correla bene con la presenza clinica didiabete insipido (DI). Negli altri casi di ipopituitarismo congenito, la "macchia" sitrova in una posizione anatomica ectopica nella via del normale sviluppo embrionaledell'ipofisi posteriore, oppure è assente. Tali reperti radiologici sono a volte utili peraccertare la natura congenita di ipopituitarismo. Nelle forme acquisite diipopituitarismo, in cui DI sviluppa spontaneamente o dopo l'intervento, la "macchia"è in genere assente [17].Vi sono infine indagini di secondo livello, il cui utilizzo può essere giustificatorelativamente al singolo caso e comunque complementarmente alla RM o alla TC:Rx Cranio, che mostra eventuali grossolane alterazioni della sella turcica.Angiografia, per eventuali alterazioni su base vascolare, di cui l’aplasia dellacarotide interna, come dimostrano in merito numerose pubblicazioni scientifiche, è ilmaggiore esempio, sebbene anche in questo caso la RMN assuma un ruolo diassoluto rilievo.Rx polso e ginocchio, che evidenziano il ritardo o l’assenza di nuclei epifisiaripermettendo di determinare l’età ossea comparativamente a quella cronologica.[18]

TerapiaLa terapia è essenzialmente una terapia medica sostitutiva. Tuttavia quandol'ipopituitarismo è dovuto a un tumore ipofisario il trattamento specifico deve essererivolto non solo al deficit ormonale ma anche al tumore. Con la sola eccezione delprolattinoma la chirurgia costituisce oggi la prima scelta di trattamento per lamaggior parte degli adenomi. Se il tumore è piccolo i più preferiscono la rimozionetrans-sfenoidale della neoplasia. Può essere utilizzata anche l'irradiazione ad altovoltaggio dell'ipofisi. In presenza di tumori più grandi e di estensione soprasellare, la

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resezione totale della neoplasia può non essere attuabile, né per via trans-sfenoidale né trans-frontale, e può essere giustificata l'irradiazione aggiuntiva ad altovoltaggio. Sia il trattamento chirurgico sia l'irradiazione possono essere seguiti dallaperdita di altre funzioni ormonali ipofisarie. I pazienti irradiati possono perdere lafunzione endocrina lentamente, nel corso di anni, e sviluppare problemi visivi legatialla fibrosi del chiasma ottico. Di conseguenza, lo stato ormonale post-trattamentodeve essere valutato a intervalli ravvicinati, preferibilmente a 3 e a 6 mesi e poi unavolta l'anno. Questa valutazione deve comprendere lo studio della funzionalitàipofisaria, la valutazione radiologica della sella turcica ed un esame del campovisivo. Per quanto concerne i prolattinomi, la maggior parte degli endocrinologiconsidera la cabergolina come trattamento di prima scelta, indipendentemente dalleloro dimensioni. Vi sono tuttavia alcune prove che soggetti con macroadenomi > 2cm con livelli circolanti di prolattina estremamente elevati richiedano il trattamentochirurgico o la terapia radiante in aggiunta alla terapia medica. Nell'apoplessiaipofisaria, è giustificato il trattamento chirurgico immediato se compaionoimprovvisamente disturbi del campo visivo o paralisi dell'oculomotore, oppure se lasonnolenza progredisce verso il coma a causa di fenomeni compressivisull'ipotalamo. Sebbene in alcuni casi il trattamento medico con corticosteroidi adalte dosi e la terapia di supporto generale possano essere sufficienti, di regola vaeseguita prontamente la decompressione trans-sfenoidale del tumore, che risultaspesso emorragico.Referenze[1] Principi di Terapia Endocrina e Metabolica. Fabbrizio Monaco. Società EditriceUniverso – SEU Roma. Cap. II – Malattie dell’adenoipofisi o Ipofisi anteriore – LiviaSantarelli, Fabrizio Monaco.[2] Migliaretti G, Aimaretti G, Borraccino A, Bellone J, Vannelli S, Angeli A, et al.Incidence and prevalence rate estimation of GH treatment exposure in Piedmontpediatric population in the years 2002-2004: Data from the GH Registry.[3] Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE, LaFranchi SH.Detection of congenital hypopituitary hypothyroidism: ten-year experience in theNorthwest Regional Screening Program. J Pediatr. 1986 Dec;109 (6) :959-64.[4] Rosén T, Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease inhypopituitarism. Lancet. 1990 Aug 4;336 (8710) :285-8.[5] Twickler TB, Wilmink HW, Schreuder PC, Cabezas MC, van Dam PS,Koppeschaar HP, et al. Growth hormone (GH) treatment decreases postprandialremnant-like particle cholesterol concentration and improves endothelial function inadult-onset GH deficiency.Departments of Internal Medicine, University Medical Center Utrecht, 3508 GAUtrecht, The Netherlands. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Dec;85 (12) :4683-9.[6] Hoffman RP. Growth hormone (GH) treatment does not restore endothelialfunction in children with GH deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008 Apr;21 (4):323-8.

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Sommario 20 pagineTrimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica

Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009Direttore scientifico Carmelo Salpietro - Direttore responsabile Giuseppe Micali - Segreteria redazione Basilia Piraino - Piera Vicchio

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