! ! ! 27.02.2012Prof. Colantuoni

Immaginiamo di entrare in un laboratorio virtuale e studiare una cellula. Le cellule che sono studiate tra le cellule viventi è la cellula animale.L’assone di calamaro è una delle cellule più grosse che si possa incontrare in natura. Ora la fisiologia è una scienza sperimentale ed è legata allo studio e all’osservazione dell’animale in toto. quindi l’animale in toto ci serve come studio sperimentale di molte osservazioni scientifiche.Immaginiamo di isolare l’assone di calamaro (una delle cellule più grandi che sono state studiate per quel che riguarda lo studio del potenziale di riposo). L’assone è una cellula con un corpo che si prolunga al cilindrasse. Isoliamo questa cellula in vitro e possiamo ricorrere a un galvanometro, con due elettrodi. Se infiggiamo la punta di un elettrodo nel soma del neurone e l’ltro elettrodo lo teniamo al di fuori dell’assone nel liquido extracellulare, misuriamo la differenza di carica tra l’interno della cellule e l’esterno,noi notiamo che le cellule sono caricate negativamente. Cioè le cariche negative prevalgono all’interno delle cellule. questa osservazione se la effettuiamo su tutte le altre cellule dell’organismo vivente si ha la stessa risposta: tutte le cellule sono caricate negativamente rispetto all’esterno. In termini scientifici questa differenza di potenziale la chiamiamo potenziale di riposo. Il potenziale di riposo è pertanto la differenza di cariche che esiste in condizioni di riposo tra l’interno della cellula e l’esterno. Il problema che si è posto per decenni è stato quello di capire perché capita una cosa del genere e quali sono i meccanismi che sono alla base di questa differenza di potenziale. In una prima approssimazione si è pensato di considerare la membrana cellulare come una membrana semipermeabile. Quindi osserveremo all’interno di essa dei pori piccoli che fanno passare acqua e ioni e di fatto non fanno passare macromolecole.Quindi assumiamo questa membrana cellulare come il divisorio tra due compartimenti: un compartimento intracellulare e un compartimento extracellulare. INTRA EXTRA

[KCl] [KCl]

K+ 3 mEq/L K+ 9 mEq/L Cl- 3 mEq/L Cl- 9 mEq/L

Se abbiamo una concentrazione di KCl nei due compartimenti si determina un passaggio di ioni potassio in rapporto alla concentrazione del potassio stesso. Attraverso la membrana possono passare ioni fino a quando non si raggiunge un equilibrio. L’equilibrio sarà dato al punto quando il K nel compartimento intra è pari al K nel compartimento extra e quindi abbiamo lo spostamento di ioni da destra a sinistra e da sinistra a destra fino a quando raggiungeremo un punto di equilibrio che consiste alla parità di concentrazione tra destra e sinistra.All’equilibrio il K nel compartimento intra diventa 6 mEq e nel compartimento extra diventa 6 mEq. questo equilibrio di Donnald ci permette di affrontare in modello semplificato quello che era il problema della distribuzione di ioni a cavallo della membrana cellulare.Il problema si complica quando nel compartimento intra oltre agli ioni K facciamo entrare anche una macromolecola. Come si cambia la situazione?Gli aminoacidi hanno dei gruppi caratteristici COOH che può disgregarsi in soluzione come gruppo negativo oppure come grppo positivo.

Allora in soluzione una macromolecola come si ritrova? Dipende dalle condizioni attuali della soluzione (dal pH e dal pKa ovvero il pH al quale questa molecola è dissociata in maniera uguale sia come acido che come base).Nelle cellule dell’organismo vivente il pH è tale che le molecole proteiche si dissociano in soluzione prevalentemente sottoforma di anioni cioè si caricano negativamente. Quindi il COO- caratterizza la maggioranza di gruppi. Quindi una molecola può essere definita come una molecola anionica, un anione proteico. Se noi all’interno della cellula poniamo un anione proteico cosa succede sulla distribuzione di macromolecole e di ioni diffusibili(in questo caso Na e K)?Immaginiamo che:

INTRA EXTRA K+ 5 mEq/L ! K+ 10 mEq/L A- 5 mEq/L Cl- 10 mEq/L

L’anione proteico è troppo grosso per passare attraverso la membrana e quindi è immobilizzato nel compartimento intracellulare. Quello che può passare da un compartimento all’altro sono gli ioni diffusibili, in questo caso il NaCl e KCl. Il potassio si sposta da una zona a concentrazione maggiore a una zona di concentrazione minore e chiaramente il cloro alla stessa maniera. All’equilibrio nel compartimento intracellulare compare anche il cloro. Nel compartimento extracellulare quindi sia K che Cl diventeranno 6 mEq/L.Gli ioni diffusibili si distribuiscono in modo da avere rapporti specifici. L’espressione che utilizziamo per l’equilibrio di Donnald è il prodotto della concentrazione di ioni diffusibili nel compartimento INTRA è pari al prodotto della concentrazione di ioni diffusibili nel compartimento EXTRA. [K+i]x [Cl-i]=[K+e]x[Cl- e]Questa equazione ci dice che se noi abbiamo una membrana cellulare semipermeabile,la presenza di anioni proteici induce una distribuzione asimmetrica del potassio e ciò significa che dalla parte dell’anione il potassio è più concentrato che dalla parte dove l’anione non è presente. La sola presenza dell’anione proteico non diffusibile determina una distribuzione differente del potassio ai due lati della membrana.Quali sono le concentrazioni di potassio all’interno delle nostre cellule e quale nel liquido extracellulare?Il potassio intracellulare è 140-145 mEq/L (una grande quantità se la paragoniamo a quella che è la concentrazione extracellulare 4-5 mEq/L). la concentrazione intracellulare del potassio è perciò enormemente più alta della concentrazione dello stesso ione nel liquido extracellulare. Questa differenza è dovuta al fatto che le nostre cellule sono ricche di anioni proteici che sono poi gli anioni che costituiscono il citoscheletro della cellula.Perciò se il K è il più rappresentato nelle cellule,il Na è il più rappresentato nel mezzo extracellulare.Il sodio intracellulare oscilla tra i 10 e i 30 mEq/L.il sodio extracellulare è invece 140-145 mEq/L ed è esattamente simmetrica a quella che è la concentrazione del potassio intracellulare. Sulla base di queste osservazioni sull’organismo vivente il potassio è prevalentemente considerato lo ione intracellulare mentre il sodio è quello prevalentemente extracellulare.Se c’è questa distribuzione asimmetrica del potassio come nasce il potenziale negativo in condizioni di riposo?Se metto un elettrodo all’interno del neurone vedrò che la carica è 70 mV più negativo rispetto all’esterno,l’esterno è 0 poi in maniera standardizzata riteniamo che l’esterno di una cellula vivente sia positiva.

Come nasce la differenza di carica tra l’interno e l’esterno della cellula?

Il potassio tende ad uscire dalla cellula perché spinto all’esterno dalla sua concentrazione molto elevata. Man mano che il potassio esce, gli anioni proteici tenderebbero a seguirlo e in realtà non possono uscire. Quindi in una cellula passano circa 150 ioni K che si portano all’esterno della cellula per determinare un aumento di cariche negative. Il passaggio di potassio all’esterno lascia non bilanciato(maschera) gli anioni proteici all’interno della cellula. Il potenziale nasce da questa facilità del passaggio all’esterno degli ioni potassio che determina una negatività all’interno della cellula caricato a sua volta da anioni. È perciò il potenziale della cellula è strettamente connesso alla fuoriuscita del potassio dall’interno verso l’esterno della cellula. Una membrana semipermeabile di per sé può determinare differenze di concentrazione e differenze di cariche tra i due compartimenti.La nostra membrana cellulare però non è una membrana semipermeabile ma è metabolicamente attiva! All’interno di questa struttura abbiamo attività importanti mediate dall’attività ATPasica della pompa Na-K. Quindi qual è il ruolo degli ioni Na?Il sodio tende ad entrare nelle cellule però una volta che è entrato viene estruso(cacciato via) dalla cellula secondo un meccanismo attivo Na-K ATPasi dipendente. Questa ATPasi riversa due ioni sodio che entrano nella cellula e cattura due ioni potassio (3 ioni di sodio portati fuori e 2 ioni potassio sono riportati all’interno della cellula).Perciò la membrana è metabolicamente attiva in quanto utilizza meccanismi enzimatici e che consuma energia sotto forma di ATP.

Qual è il significato di questa ATPasi dipendenza?Il Na è uno ione con la caratteristica di avere un’atmosfera d’acqua che lo circonda essendo un potentissimo agente osmotico. Lo ione sodio pertanto è più piccolo di diametro rispetto allo ione potassio, ha una ricca atmosfera di idratazione anche quando entra all’interno della cellula.Perciò l’ingresso di Na+ spinto dalle concentrazione che ci sono all’interno e all’esterno della cellula è ostacolato proprio dall’idratazione dello ione.La forza osmotica di concentrazione è molto elevata!Il rigonfiamento della cellula è dovuto all’entrata del sodio ciò provoca una perturbazione importante della cellula che cerca quindi di preservarsi.Può essere un esempio il globulo rosso. Il globulo rosso maturo invecchia quando l’ATPasi di membrana non impedisce più la fuoriuscita degli ioni potassio.Perciò le nostre cellule sono selettivamente permeabile agli ioni e lo ione potassio in particolare è fondamentale per stabilire il potenziale di riposo delle nostre cellule.

Abbiamo parlato di forza osmotica (gradiente osmotico o di concentrazione) definito come la forza che sposta gli ioni potassio fuori dalla cellula.Ma come abbiamo detto non c’è un grande trasferimento di cariche negative all’esterno della cellula. La differenza di carica netta quindi dipende dal fatto che il potassio esce facilmente dlla cellula e si accumula al di fuori.A cavallo della membrana quindi si trovano forze che possono anche contrapporsi tra loro.

In una cellula esistono due tipi di forze: forze elettriche e forze di concentrazione(ovvero le forze che riguardano lo spostamento di ioni sodio e potassio).Ciò che tiene fuori il sodio è la membrana che è attiva dal punto di vista biologico e presenta alcuni meccanismi come l’ATPasi. Il poco sodio che entra viene viene perciò estruso attraverso le pompe Na-K.In condizioni di riposo una membrana non lascia passare gli ioni Na il cui passaggio all’interno della cellula significa ingresso di acqua all’interno della cellula.Quindi regoliamo il volume attraverso il filtro che una cellula è in grado di usare evitando l’ingresso del sodio.Quando consideriamo i fenomeni elettrici cardiaci vediamo che ci sono delle cellule eccitabili. Le cellule eccitabili appartengono a specifiche categorie ,a tessuti speciali (nervoso,cardiaco ecc).Se stimoliamo queste cellule queste rispondono cambiando il proprio potenziale di riposo.Immaginiamo di avere il nostro assone di calamaro, mettiamo un elettrodo dentro ed un altro elettrodo fuori e registriamo il potenziale di riposo(-70mV).Con un altro elettrodo di grandezza della punta di un μm attraverso cui faccio passare una corrente elettrica (stimolante) vicino alla membrana cellulare e faccio così passare u impulso di corrente. Il neurone risponde attraverso l’inversione del potenziale di riposo.Questo è un potenziale che dura 3 o 4 millisecondi ottenendo così una risposta.Quando faccio passare la corrente si determina una stimolazione della membrana cellulare che determina a sua volta un’apertura di tutti i canali della cellula:si inibisce la permeabilità della cellula e quindi anche la funzionalità della pompa Na-K.L’apertura di tutti i canali significa che apriamo tutte le porte della membrana e perciò dobbiamo tenere presente tutte le differenze delle cariche che ci sono tra l’interno e l’esterno della cellula.Il nostro assone stimolato apre tutti i canali e il sodio che è più concentrato al’ingresso si spinge all’interno della cellula secondo gradiente di concentrazione. Subito dopo sussiste la forza osmotica di concentrazione. Perciò mi aspetto una rapida entrata di ioni sodio e il potenziale di membrana aumenta da un valore di -60 -70 rapidamente a un valore positivo. Sono gli ioni sodio che aumentano le cariche positive della cellula. Il meccanismo è rapidissimo: salgo e subito dopo scendo in circa 5 millisecondi. Quando il sodio è entrato (a potenziale +30) il sodio avrà difficoltà ad entrare ulteriormente. Il potassio concentrato nella cellula è attratto da un gradiente elettronegativo ed è perciò trattenuto dall’energia intracellulare. Quando sono aperti i canali, le forze osmotiche portano fuori il potassio che perciò fuoriesce rapidamente. Il potassio uscente è in concentrazioni tali da ripristinare rapidamente il potenziale iniziale di riposo. Ci aspettiamo che la risposta di una cellula eccitabile sia caratterizzata perciò da una fase di salita e da una fase di discesa. Qual è il meccanismo? La fase di salita, quando stimoliamo, è definita DEPOLARIZZAZIONE (da un potenziale di -70 si arriva ad un potenziale di +30). Questa fase è seguita da un’ulteriore fase di ritorno definita RIPOLARIZZAZIONE (ripristino il potenziale ad un potenziale di riposo). Il potenziale di azione rappresenta la risposta che una cellula eccitabile oppone ad una stimolazione. La caduta del potenziale è un valore inferiore a quello di riposo. Questa caduta, in termini elettrofisiologici, è definita

IPERPOLARIZZAZIONE che dipende dal fatto che stanno uscendo maggiori quantità di cariche dalla cellula. Ci sono altri diversi modi pr stimolare una cellula (termicamente, chimicamente o meccanicamente) il dato di fatto è che quando vado a stimolare una cellula ottengo una risposta oppure non la ottengo. Questa è la cosiddetta LEGGE DEL TUTTO O NULLA. Se la mia stimolazione non è energeticamente sufficiente ad aprire i canali in maniera adeguata non avrò una risposta. Tale energia sarà perciò detta SOGLIA LIMINALE o SOGLIA DI STIMOLAZIONE, cioè l’energia necessaria per ottenere una risposta dalla cellula.Fino ad ora abbiamo parlato di permeabilità della membrana, ovvero il passaggio di ioni in entrambi i sensi, però stiamo ragionando di movimenti ionici che sono molto specifici. Introduciamo perciò il concetto di CONDUTTANZA che è un tipo di permeabilità più ristretta e mi riferisco perciò alla permeabilità in un solo senso: il passaggio di corrente in un solo senso. Conduttanza si può scrivere con G ma alcuni utilizzano anche g. La conduttanza in ingresso di ioni sodio sarà GNa e la conduttanza in uscita di ioni potassio sarà gK.Cosi noi possiamo studiare di ogni ione i flussi in ingresso e i flussi in uscita. L’aumento di GNa aumenta le cariche positive nella cellula. Quando il potenziale è +30 gK facilita il trasferimento di cariche positive fuori dalla cellula. L’aumento di conduttanza in eccesso del potassio può determinare una fuoriuscita superiore di cariche determinando iperpolarizzazione che è lo stato immediatamente successivo alla ripolarizzazione nel senso che le forze elettriche di concentrazione fanno uscire più potassio di quanto dovrebbe. L’ingresso di sodio avviene attraverso il canale di ioni sodio che è un canale interno perché ha due porte. In condizioni di riposo il canale ha una chiusura a 3 mandate (PORTA 3M) la porta metabolica del canale del sodio. Questa porta metabolica si apre quando siamo a -70 e arriva la stimolazione esterna che apre la porta e aumenta la GNa in ingresso. Quando apro, il sodio dall’esterno si precipita all’interno. Arrivati al valore di +30 +40 il sodio si blocca perché si chiude l’altra porta presente all’interno del canale e che prende il nome di PORTA H. Questa porta la chiamiamo di INATTIVAZIONE ed è quella che noi chiudiamo a potenziale +30. A questo punto il potassio passa attraverso il suo canale e la fuoriuscita riporta il potenziale a -70. Questo potenziale fa si che si chiuda la PORTA H e si riapre la PORTA 3M. La porta H si riaprirà di nuovo solo quando il potenziale si riporta ai valori di riposo. Quando consideriamo il sodio consideriamo invece canali VOLTAGGIO-DIPENDENTI e che perciò dipendono dalla stimolazione.Il potenziale di azione di una fibra nervosa può essere condotta, ovvero il potenziale di azione non rimane in un punto ma viene condotto a tutta la cellula attraverso l’assone e al bottone sinaptico per poi arrivare ad un’altra cellula adiacente. Il trasferimento di potenziale lo chiamiamo CONDUZIONE DELL’IMPULSO ELETTRICO. Se ho stimolato l’assone di calamaro, che ha la mielina ad un certo livello, l’interno diventa positivo (+30) e l’esterno negativo. Questo punto in cui è avvenuta la stimolazione sarà il punto iniziale da cui poi si propaga il potenziale di azione. Infatti il sodio quando entra si concentra nella zona di stimolazione al di sotto della membrana di azione. Il sodio dalla zona a concentrazione maggiore passa alla zona a concentrazione minore provocando un abbassamento delle cariche negative anche affianco, sia a destra che a sinistra, facendo variare il potenziale che a questo punto sarà arrivato a -50. Quando arriva a -50 si dice che la membrana diventa permeabile agli ioni sodio.

Abbiamo detto che tutte le cellule normalmente sono dotate di un potenziale di riposo, cioè sono caricate negativamente. Questa carica negativa deriva dal fatto che il K è in grado di fuoriuscire attraverso la membrana cellulare e vi è un contemporaneo passaggio di cariche positive. Quindi ci troveremo una cellula con una quantità maggiore di cariche negative. Perciò è il K lo ione che determina il potenziale di membrana a riposo. Abbiamo poi diviso le cellule del nostro organismo in cellule eccitabili e in cellule non eccitabili. Le cellule eccitabili sono quelle cellule che sono capaci di rispondere ad una stimolazione esterna la quale può essere prodotta in varia maniera. Possiamo ad esempio utilizzare un elettrodo stimolante e facciamo passare la corrente che è in grado di stimolare una risposta. La risposta di queste cellule alla stimolazione lo chiamiamo POTENZIALE D’AZIONE che in pratica è un’inversione del potenziale di riposo. In che consiste questa inversione? Consiste nel fatto che il potenziale (-60 -70) presente nel neurone di calamaro che è una delle cellule più grandi che possiamo studiare nel nostro laboratorio di fisiologia, il potenziale passa ad un valore di +30. Questa inversione di potenziale la chiamiamo fase della POLARIZZAZIONE!Il potenziale che si inverte è il segno della nostra stimolazione che ha aperto i canali di membrana, le porte che sono presenti nella membrana cellulare. Questa apertura dei canali comporta che la membrana della cellula è soggetta a due forze: la forza elettrica e la forza di concentrazione.La forza di concentrazione è dovuta alla differenza tra concentrazione di Na all’interno della cellula e concentrazione di Na all’esterno della cellula. Infatti il Na è molto più concentrato all’esterno della cellula. È lo ione caratterizzante l’ambiente extracellulare. E quindi l’ingresso di questo ione è in grado di aumentare il numero delle cariche positive della membrana cellulare e quindi il potenziale di membrana. L’inversione di potenziale è un battito molto rapido, dura all’incirca 5 millisecondi.

[ a questo punto il prof. ha completamente spiegato di nuovo quello dei giorni prima,ovvero la curva di potenziale e ha anche fatto gli stessi esempi fatti il primo giorno per quanto riguarda l’equilibrio delle concentrazioni ioniche di K e Na all’interno e all’esterno della cellula e l’equazione che la governa, potenziale soglia ecc. in pratica le identiche cose dei giorni precedenti].

Nel momento in cui il sodio attraversa i canali aperti e entra all’interno della cellula, questa quantità di sodio tende a spostarsi sia verso destra che verso sinistra. Quindi stimolo la membrana cellulare, il sodio entra, si accumula al di sotto dell’assone e si porta rapidamente a destra e a sinistra, perché a destra e a sinistra? Perché lì c’è meno quantità di sodio. Quindi c’è un movimento in ingresso e poi una distribuzione a destra e a sinistra del punto di stimolazione. Questo sodio che entra e si porta a destra e a sinistra del punto stimolato riduce le cariche negative sia a destra che a sinistra. Perciò le cariche negative vicine al punto stimolato diventano di meno. Il potenziale qui, da -70 diventa – 50, quindi un valore meno negativo. Nel momento in cui ho questo passaggio di sodio, ottengo un abbassamento del potenziale critico perché quando il potenziale di membrana raggiunge il valore -50, raggiunge quello che noi definiamo potenziale soglia. Il potenziale soglia significa che queste membrane a -50 diventano rapidamente permeabili agli ioni sodio. quindi il sodio dall’esterno entra nell’assone attraverso la membrana cellulare. Nel momento in cui stimolo un punto della membrana cellulare,quel punto diventa il punto da cui dipende tutta la depolarizzazione della la membrana cellulare. Il trasferimento dal punto di stimolazione a tutta la membrana cellulare noi lo definiamo CONDUZIONE DELL’IMPULSO ELETTRICO. E da quel punto la depolarizzazione interesserà tutta la membrana cellulare.

Sappiamo che una membrana semipermeabile è una membrana in grado di far passare molecole d’acqua e piccoli ioni,ma non le macromolecole, quelli che noi abbiamo chiamato anioni proteici. E abbiamo detto che le cariche negative sono le principali costituenti della cellula e della membrana cellulare. Abbiamo inoltre detto che il prodotto delle concentrazioni degli ioni diffusibili all’interno della membrana cellulare è pari al prodotto delle concentrazioni degli ioni diffusibili all’esterno della membrana. Questa è la prima espressione quantitativa che possiamo utilizzare.Ci siamo detti che il potenziale di riposo dipende del K. Questa semplice osservazione sperimentale noi la possiamo esprimere anche con un’equazione. Il calcolo del potenziale che esiste a cavallo di una membrana cellulare dipende dal prodotto della differenza di concentrazione intra ed extra cellulare del potassio. Questa espressione è definita LEGGE DI NERNST.Questa equazione ci fa considerare che il potenziale che esiste a cavallo di una membrana cellulare dipende da una costante la quale è in relazione a 4 parametri:

E= RT/z FR l’avete trovata in fisica, è la costante dei gasT è la temperatura assolutaz sarebbe la carica dello ione che stiamo considerando, la valenza. Nel caso del K è 1.Potete sostituire l’intera equazione ma non ci interessa. Poi rapportiamo la differenza di concentrazione tra l’interno e l’esterno:

E = RT/z In [K+e] [K+i]

Questa equazione di Nernst ci dice che in termini quantitativi possiamo rapportare la differenza di potenziale a cavallo di una membrana che è intorno a -90 nelle cellule muscolari cardiache. Questo significa che è il rapporto tra il K tra l’interno e l’esterno della membrana che spezza in maniera quantitativa l’equilibrio.

Prendiamo un animale da esperimento, lo anestetizziamo:gli facciamo un’iniezione intraperitoneale di una sostanza anestetizzante e dopo gli apriamo il torace e prendiamo il cuoricino che pulsa. Poi con una cordicina recidiamo tutto quello che è la connessione vasale con l’organismo. Mettiamo poi questo cuoricino in un bakerino. Quando metto nel bakerino questo cuoricino continua a pulsare. Questo ci dice una cosa fondamentale: l’attività del cuore è determinata da caratteristiche intrinseche del cuore stesso. Quindi le cellule sono in grado di stabilire e di determinare i fenomeni di pulsazione del cuore. Per quale motivo questo cuore si contrae e si rilascia? Perché ci sono delle cellule che hanno la capacità di sviluppare un potenziale d’azione che viene poi trasferito a tutte le cellule degli atri, queste cellule depolarizzate quando poi sono stimolate dal potenziale d’azione riescono a contrarsi e a rilasciarsi. Quindi le capacità meccaniche del cuore dipendono da caratteristiche intrinseche al cuore stesso. Non abbiamo bisogno di impulsi nervosi, di potenziali nervosi cerebrali che arrivano al cuore. L’attività cardiaca dipende dalla capacità che hanno le cellule del cuore deputate a generare il potenziale d’azione. Nel cuore c’è il cosiddetto SISTEMA SPECIFICO DEL CUORE formato da cellule speciali che non sono vere e proprie cellule muscolari perché in realtà hanno scarse molecole proteiche e contrattili. queste cellule però sono capaci di sviluppare un potenziale d’azione. Queste cellule speciali che noi chiamiamo cellule tessuto-specifiche cardiaco, sono raggruppate in nodi. Il nodo seno atriale è il principale raggruppamento di cellule capaci di sviluppare un potenziale d’azione. È quello che noi chiamiamo in termini cardiologici e fisiologici PACE-MAKER.il nodo seno atriale come sapete è localizzato nell’atrio di destra all’imbocco delle due vene cave(superiore e inferiore). È costituito da poche decine di migliaia di cellule, e

queste cellule che costituiscono il nodo sono definite CELLULE P (pace maker) e CELLULE T (di transizione). Le cellule P sono più interne, più centrali;le cellule T sono più periferiche. Però insieme i due tipi di cellule costituiscono un nodo SA. Questo nodo SA è il nodo in grado di sviluppare il potenziale d’azione senza bisogno di nessuna stimolazione esterna. Poi esiste l’altro sistema di cellule che è rappresentato dal nodo atrio ventricolare. Il nodo AV hala forma di mazza da hockey sul prato. Abbiamo la testa da una parte e il manico inclinato rispetto ad esso. Questa struttura è l’inizio di quello chiamiamo SISTEMA DI CONDUZIONE DELL’IMPULSO CARDIACO, il cosiddetto FASCIO DI HIS. Quindi:

1. Nodo AV2. Fascio di His che si divide nella branca di destra e branca di sinistra.

La distribuzione del fascio di His avviene al di sotto dell’endocardio con una struttura molto ramificata delle fibre del Punrkinje.Il nostro problema è quello di capire perché le cellule pace maker sono in grado di generare il potenziale d’azione.

Perché le cellule pace maker sono in grado di generare un potenziale d’azione?Le cellule del tessuto specifico del cuore contribuiscono al sistema di conduzione nodale del cuore contribuiscono al sistema di conduzione nodale del cuore. La prima parte del fascio di His prima di dividersi ha ancora la capacità di generare un potenziale d’azione: AUTOECCITAZIONE.Il nodo SA ha cellule P con un potenziale d’azione di -65 mV, ovvero un po’ meno negativo delle altre cellule. Questo potenziale dipende dal fatto che le cellule hanno molti più cationi rappresentati da Na e Ca. Il potenziale non è costante nel tempo, appena raggiunge il potenziale di riposo a -65 mV,comincia a cambiare diventando sempre meno negativo. Questo passaggio è dovuto alla corrente di Na+ e qualche ione K+che è la CORRENTE CATIONICA MISTA. Questo ingresso sposta il potenziale a -50 ,-55 e questa corrente cationica mista è definita CORRENTE FUNNY indicata con If anche se inizialmente era indicata con Ih ovvero la corrente di iperpolarizzazione. A questo punto si apre una seconda serie di canali che permettono l’ingresso di ioni calcio. Questi canali sono detti TRANSITORI e il calcio che entra aumenta le cariche positive. Spostano il potenziale a -40 che sarà il valore critico da cui parte il potenziale d’azione vero e proprio. Perciò due correnti si susseguono: If e I ca. a potenziale – 40 c’è un’aumentata permeabilità di Ca che passeranno attraverso CANALI A LUNGO TEMPO DI APERTURA (LONG LAST). Questi sono definiti CANALI L. quindi la corrente Ica è rappresentata da corrente del Ca che passano attraverso i canali L. I canali L e P sono detti HIGH VOLTAGE CHANNELS. Essi fanno passare molti ioni calcio fino a raggiungere un valore positivo anche se non estremamente grande: +10 mV.Il potenziale non è costante da -40 a +10 noi abbiamo una salita rapida del potenziale. L’entrata di calcio diventa proibitiva perché c’è il gradiente elettrico che si oppone all’ingresso la forza elettrica viene a mancare e quindi il calcio non entra più, si chiudono i canali per il calcio e comincia la fuoriuscita del potassio. La fuoriuscita del potassio permette un ritorno del potenziale ai valori di riposo. La ripolarizzazione delle cellule pace maker è certamente dovuta al potassio. I canali del potassio vanno divisi in due grosse famiglie:

- voltaggio dipendenti: Kv o Kq- voltaggio indipendenti: Kir (inward rectifier) in cui inward significa verso l’interno.

La famiglia di canali voltaggio dipendenti sono quelli presenti nelle cellule pacemaker perché permettono il passaggio del potassio all’interno della cellula che quindi ripolarizzano. Il dato interessante è che ci troviamo di fronte a canali che si succedono nella loro apertura. Ma ovviamente questa distinzione è solo a livelli didattico. Ma la domanda è: soltanto la corrente funny è in grado di governare questa fase di ripolarizzazione? Risposta:magari!Molte sono responsabili della ripolarizzazione tra cui la corrente OPIE che è uno studioso africano che era un po’ scettico nel dire che la corrente funny fosse la sola a provocare il fenomeno. In realtà Opie ha ipotizzato che ci potesse essere qualche altra cosa. Egli ha ipotizzato che accanto a questa corrente funny potesse esserci un’altra corrente: CORRENTE BACKGROUND (Ib). Questa corrente è capace di fare entrare in prevalenza ioni Na+ e che questa maggiore permeabilità delle cellule le rende pronta a sviluppare un potenziale d’azione. La corrente funny è dovuta all’attivazione di canali che non vengono definiti canali funny ma canali che si aprono nella fase dell’iperpolarizzazione. Questi canali vengono attivati da nucleotidi ciclici. Che ci sia la corrente background o che ci sia la corrente funny o che ci sia solo la corrente funny c’è da ricordare che le cellule sono particolarmente sensibili al Na che entra e che attiva la prima fase del potenziale d’azione. Il potenziale di questa prima fase da -55 a -40 noi lo chiamiamo POTENZIALE INSTABILE o FASE PREPOTENZIALE che in realtà non è allo stesso livello in tutte le cellule. Nelle cellule pacemaker il potenziale non rimane sempre lo stesso livello ma varia fino a un valore di -40 che poi viene trasferito a tutto il miocardio ventricolare.

Il potenziale che si sviluppa come messaggio elettrico del nodo SA emerge come un’onda concentrica che poi invade tutto l’atrio perché si dirige a tutto l’atrio e di conseguenza si dirige al nodo AV. Il nodo AV ha la forma che assomiglia a una mazza da hockey sul prato ed in realtà è formata da diverse parti: ha una parte che guarda l’atrio (AN), il nucleo centrale (N) costituito dalle cellule pacemaker e poi c’è la parte che guarda il fascio di His (NH).Quindi l’emergenza del potenziale d’azione riguarda tutto l’atrio e converge nel nodo SA. In realtà le cellule miocardiche hanno dei fascetti a bassa resistenza e che permettono di passare il potenziale dall’interno verso l’esterno (dal nodo SA al nodo AV). Questi fascetti ne sono e (anteriore, medio e posteriore oppure dal nome dei loro scopritori:

1. FASCIO DI BACHMAN2. FASCIO DI WUENKEBAK3. FASCIO DI THOREL

Questi tre fascetti sono fibrocellule con bassa resistenza elettrica e quindi rappresentano delle vie preferenziali per il passaggio di ioni.La corsa del potenziale d’azione attraverso il nodo AV si distribuisce al fascio di His. Il fascio di His è unico all’inizio ma poi si ripartisce nelle branche destra e sinistra e abbiamo detto che le fibre terminali del fascio di His sono dette fibre del Punrkinje che hanno distribuzione prevalentemente sottoendocardica. Questa distribuzione sottoendocardica significa che la prima parte del nodo AV viene ripolarizzata a partire dall’endocardio verso l’epicardio. Quindi il flusso di corrente ionica che arriva con il livello del pacemaker cardiaco arriva al miocardio atriale e al miocardio ventricolare. Questo trasferimento avviene attraverso il fascio di His e la branca di destra e di sinistra sono ramificate al di sotto dell’endocardio.Immaginiamo che il nostro cuoricino che ci è stato donato “volontariamente” dal nostro animaletto da laboratorio e utilizziamo un elettrodo che ci permette di coagulare le cellule, di dobbiamo centrare il nodo SA distruggendolo. A questo punto il cuore continua a pulsare oppure si blocca? Il cuore continua a pulsare ma pulsa con una frequenza minore. Perciò la cosa interessante è che dal momento in cui noi distruggiamo il nodo SA comincia a funzionare il nodo AV come pacemaker principale,la parte N, la parte centrale del nodo AV che è fatto da cellule pacemaker le quali sono in grado di sviluppare un potenziale d’azione che ha frequenza più bassa di quella che è stabilita dal nodo SA. Questo avviene nel cuore di ratto. Nell’uomo se si considera la frequenza di scarico del nodo SA è circa 80-90 bpm. Se si distrugge il nodo SA, sarà il nodo AV a stabilire il battito che in questo caso sarà 50-55 bpm. Se un secondo elettrodo distrugge il nodo AV il battito sarà assicurato dalle cellule presenti all’inizio del fascio di His che provocano una frequenza di 30-40 bpm. Quindi le ultime cellule che hanno la funzione di determinare il battito sono quelle presenti nel fascio di His prima che poi questo si divide nella branca di destra e di sinistra.

La via della propagazione dello stimolo è: NSA--->NAV---->fascio di HisSe è inattivato il NSA, entra in gioco il NAV. Se distruggiamo il NAV la funzione di pacemaker è data dalla parte iniziale del Fascio di His. Si parla di pacemaker ectopici; sindrome di Adams-Stokes

NSA: 60-70 battiti/minuti NAV: 40-50 battiti/minutiFascio di His: 30-40 battiti/minuti

In condizioni normali dalla branca di destra e sinistra non insorge nessuno stimolo.La branca di destra non è in grado di far insorgere potenziale di azione. Nel caso di lesione di Fascio di His, la branca attiva depolarizzerà anche la porzione della branca non attiva. La depolarizzazione è del tipo cellula-cellula.Il potenziale di riposo di una cellula miocardica è molto piú negativo di una cellula pacemaker (-90) 300 millisecondi. Il potenziale nel miocardio origina dal NSA. Viene inibita la pompa Na-K; quando arriva l'impulso si aprono i canali del sodio.  

Fase 0 (-90---> +30): Fase di depolarizzazione (upstroke). Apre tutti i canali ma soprattuto la porta M del SODIO. Si ha inversione del potenziale.

La fase di ripolarizzazione comprende la fase 1,2,3. 

Fase 1 (+30--->+10): la porta H si chiude.  Si chiude la pompa del Na+ (la conduttanza del Na si annulla).

Fase 2: fase PLATEAU in cui i potenziali sono vicini allo zero (+ 10---> -10)

Il potassio fuoriesce dalle cellule attraverso canali che in un primo momento sono voltaggio dipendenti che danno origine a correnti in uscita (definiti "transitori in uscita": transient outward KTO1) e in un secondo momento da canali voltaggio indipendenti. Fuoriesce il potassio attraverso canali voltaggio dipendenti che sono di tre tipi:

1. KUR (ultra-rapid)2. KR (rapid): chiamati anche hERG (omologo del gene ERG di Drosophila). Se ridotti viene prolungata la durata del potenziale d’azione. 3. KS (slow): deattivati lentamente durante la ripolarizzazione. Se la fase diastolica è breve entrano subito in gioco.

Ma mentre il potassio esce entra il Ca (indice di corrente depolarizzante) attraverso canali Long Lasting.Il calcio è lo ione che accoppia fenomeni elettrici e fenomeni meccanici (contrazione del muscolo cardiaco). Il calcio si lega alla troponina C che innesca una variazione conformazionale nella troponina che induce una variazione nella tropomiosina la quale permette lo scorrimento dell'actina sulla miosina. Ma il calcio non è sufficiente e quindi abbiamo il fenomeno CICR "rilascio del calcio indotto dal calcio". (Ryr2)  

Fase 3 (ripolarizzazione finale): il calcio non entra ed esce il potassio attraverso canali KS ed anche attraverso KIR (“inward rectifier) i quali vengono attivati intorno a -40 mV (che verrà poi riportato a -90); essi sono VOLTAGGIO INDIPENDENTI in quanto si aprono per facilitare il riequilibrio delle cariche ai due lati della cellula.

Fase 4 (fase di riposo-diastolica) (restitutio in integrum: ripristino condizioni iniziali): vengono riprese le funzioni sospese quando abbiamo stimolato la membrana. Viene rimossa l'inibizione alla pompa Na-K; il sodio viene allontanato ed il K rientra. Si chiude la porta M, si apre la porta H del canale del Na. 

FAMIGLIE DI CANALI:

0. canali KTO (fase 1):Appartengono alla famiglia dei canali del K a 6 domini trasmembrana; appartengono alla famiglia SHAKER. Questi sono anche definiti lenti (KTO1slow). Se mutati abbiamo la sindrome di Brugada: aumento dell’intensità di queste correnti, plateau più basso e ripolarizzazione più precoce--->Aritmie.

1. famiglia SHAL che comprende: (fase 1) A. KTO1, fast B. KTO1, fast

La corrente ITO1 usa 3 canali, ma non è l'unico canale che va da +30 a +10. ITO1 si trova insieme a ITO2.La corrente ITO2 non è legata al potassio ma al Cloro che dall'esterno entra nella cellula. Il cloro è un anione; dunque mentre il potassio esce e riduce le cariche positive, entrano anche le negative. Il cuore è innervato dal parasimpatico (nervo vago) e da nervi simpatici.L'aumento di cloro indica che la fase 1 si accorcia, riduciamo il potenziale facendo entrare cloro. 

2. Famiglia KVLQT1 (fase 2) Danno un contributo durante la fase di plateau; questi sono mutati nella sindrome del QT lungo. Canale del K voltaggio dipendente.

3. Famiglia EAG (ether a go-go) (fase 2)movimenti delle zampette dei Moscerini anestetizzati con l'etere. Coinvolti nel normale funzionamento dei canali del K voltaggio dipendenti. Comprende 3 sottofamiglie: EAG, ELK e ERG.

4. Canali a sette domini transmembrana (fase 2)Ci sono canali per il K a 7 domini attivati dal calcio; sono ad alta conduttanza. 

5. Canali KIR (fase 3)(che sono anche definiti K1). Essi sono voltaggio indipendenti, sono a due domini transmembrana e danno origine a canali KIR 2.1 A; KIR 2.2B. Essi si attivano a -40. Questi canali sono sensibili all'acetilcolina che è secreta tra l'altro dal nervo vago; altri canali sono sensibili all'ATP. I canali del K ATP dipendenti sono implicati nel miocardio ischemico. 

6. Canali a 2 pori [KV] (fase 3)(1.1; 2.1; 3.1; 5.1; 9.1; 10.1; 13.1; 17.1) [1,2,3,5,9,10,13,17] Sono definiti twin: i due pori sono accoppiati.Questa famiglia di canali appartiene alla famiglia dei canali voltaggio INDIPENDENTI. Questi canali a 2 pori contribuiscono all'ultima fase della ripolarizzazione. 

Il calcio che entra nella fase di plateau è responsabile della contrazione. Entra dall'esterno e si lega a un recettore sensibile alla rianodina (Ryr2) e questo fa uscire il calcio dal reticolo. Il fenomeno è detto "calcio indotto da calcio".

Il calcio si lega alla troponina che cambia conformazione, si lega alla tropomiosina che stimola lo scivolamento dell'actina su miosina. Il calcio puó anche regolare il rilasciamento (effetto LUSITROPO: il calcio che ha determinato la contrazione è anche in grado di facilitare il rilasciamento, cioè il recupero del calcio nel RE). Sulla membrana del RE vi è un'ATPasi calcio dipendente chiamata SERCA. Questa molecola è inibita dal fosfolambano che puó essere fosforilato da una chinasi. Il fosfolambano si aggrega in pentameri quando fosforilato,  e in questa conformazione non puó piú inibire SERCA e recuperare calcio. La PKA fosforila sia il fosfolambano che la subunità I della troponina; questo facilita il rilascio dei ponti trasversi tra actina e miosina.

Meccanismo del rilascio del calcio indotto dal calcio.

Il sistema cardiocircolatorio da un punto di vista fisico è una pompa con dei condotti. Tutti i fenomeni elettrici sono la premessa per la capacità contrattile del cuore. La trasformazione del fenomeno elettrico in meccanico avviene grazie al calcio. Il calcio si lega la troponina e questo calcio è in grado di regolare il rilasciamento muscolare. I filamenti sottili sono formati da actina la quale da monomero si organizza in doppia fila incrociata. 

La troponina è formata da 3 subunità:C: subunità che lega il calcioI: inibitoriaT: da il segnale alla tropomiosina. 

Quando il calcio entra nella cellula esso non entra in quantità sufficiente. Dunque viene anche rilasciato dal RE il quale è un serbatoio di calcio. Il calcio entra e quando raggiunge il RE trova Ryr2, recettore sensibile alla rianodina.Il calcio che si lega a Ryr2 fa uscire altro calcio che a questo punto si lega alla troponina C. La contrazione delle cellule miocardiche determina l'accorciamento del sarcomero che comporta una contrazione delle fibrocellule muscolari con una riduzione del volume ventricolare ed il sangue viene così pompato in circolo. La contrazione dei sarcomeri è alla base della sistole isotropica .

Il calcio verrà poi rimosso dal citoplasma da un'ATPasi che facilita il trasporto del calcio dal citoplasma al reticolo. Questa pompa è detta SERCA ed è inibita dal fosfolambano, il quale, quando è fosforilato, viene inattivato.

1. Il calcio attiva una calmodulina che fosforila il fosfolambano. 

Il fosfolambano è costituito da 5 monomeri ("canne di bambù"), i monomeri diventano un pentamero quando fosforilati. Quando si formano pentameri, la SERCA comincia a funzionare in quanto il fosfolambano è di fatto inibito. 

2. La fosforilazione è data anche dalla PKA che fosforila una chinasi che fosforila il fosfolambano. La PKA può inoltre fosforilare la subunità I della troponina (inibitoria). Quando è fosforilata vi è una facilitazione nel rilasciamento muscolare.  

Ciò che caratterizza le cellule nodali non è tanto il fatto che sono lente, quanto piú il fatto che hanno un POTENZIALE INSTABILE. Hanno un pre-potenziale, dove con pre-potenziale si intende il passaggio da -65 a 40mV.

I canali che danno origine alla corrente funny sono definiti HCN (Hyperpolarization- cyclic-nucleotide), quando il potenziale è a -65 si attivano. Questi canali sono stimolati a funzionare da cAMP e cGMP, dunque sono attivati da iperpolarizzazione e nucleotidi ciclici. Sono canali che permettono l'ingresso della corrente cationica mista (Ca,Na e K). Contemporaneo ingresso di Na+ e uscita di K+

Le cellule nodali (pacemaker) hanno la caratteristica di usare Na SOLO nella prima fase del pre-potenziale (nella fase di potenziale instabile abbiamo ingresso di Na), dopodichè ciò che caratterizza la cellula nodale (rispetto alla cellula miocardica ventricolare) è il fatto che il potenziale d’azione non dipende tanto dal Na, come le cellule miocardiche ventricolari, ma nelle cellule nodali è il Ca lo ione fondamentale che fa arrivare il potenziale alla punta.

Le proprietà delle cellule miocardiche sono 4:

• Batmotropismo: eccitabilità delle cellule miocardiche, a dire il vero è autobatmotropa (si autoeccita) che dipende dalla frequenza di scarica.

• Dromotropismo: capacità di condurre l'impulso elettrico. La cellula nodale del NSA si depolarizza a -70

• Cronotropismo: frequenza cardiaca. NSA 70  battiti/minuti

• Inotropismo: forza con cui la cellula si contrae.

Il batmotropismo si accompagna ad una tale influenza del cronotropismo che da un forte inotropismo.

Il cuore è innervato dal sistema nervoso autonomo che si compone di due sezioni:

-Nervoso parasimpatico: Rappresentato dai nuclei del nervo VAGO che si trovano nel bulbo ponte. Questo innerva il NSA (dx) e NAV (sx).Il nervo vago libera acetilcolina. Le cellule pacemaker hanno un canale per l'acetilcolina definito MUSCARINICO (metabolotropico) (M2).

1. Il recettore muscarinico attiva una proteina G inibitoria (GTPasi) che inibisce l’adenilato ciclasi e quindi riduce i livelli di cAMP; non vengono stimolati i canali HCN (responsabili della corrente funny) e quindi vi è una riduzione di ioni K+ ed il NSA si sposta più lentamente dal suo potenziale di riposo al valore soglia (si allunga il pre-potenziale).

2. Il nervo vago libera acetilcolina, che si lega al suo recettore muscarinico delle cellule nodali, e la subunità della proteina G inibitoria βγ agisce su canali del potassio consentendo l’apertura di canali del potassio voltaggio-indipendenti. Aumenta così la conduttanza in uscita del potassio con conseguente iperpolarizzazione cioè una più lenta salita del potenziale dal valore di riposo a quello soglia che stabilisce la frequenza di scarica del NSA (aumenta la negatività intracellulare). In queste condizioni la cellula impiega più tempo per raggiungere il potenziale di -40mV (valore al quale si scatena la depolarizzazione).

La stimolazione del vago è 1. batmotropa negativa: cellula meno eccitabile, ci mette più tempo per sviluppare un

potenziale d’azione 2. dromotropa negativa: l’acetilcolina aumentando la fuoriuscita di K rende le cellule

meno eccitabili e quindi rallenta la velocità di conduzione;3. cronotropa negativa: si riduce la frequenza cardiaca e si ha brachicardia;4. inotropa positiva, riducendosi il cAMP ci dovrebbe esserci una minor forza

contrattile, ma questa riduzione viene BILANCIATA dall’effetto Starling. Cioè se si rallenta la frequenza cardiaca il ventricolo ha più tempo per riempirsi e accumula un volume maggiore di sangue, questo per la legge di Otto Frank-Ernest Starling (vi è una contrazione ventricolare più forte).

Legge di Starling: Aumentando il volume telediasticolo (volume di sangue del cuore alla fine della diastole) questo determina un aumento della forza contrattile. Gli atleti riescono ad avere una frequenza cardiaca più bassa che si accompagna ad un aumento della forza contrattile (si pompa una quantità di sangue maggiore). Bartoli (ciclista) aveva una frequenza prima di partire di 30-40 e arrivava a 70-75

[lezione dell’8 marzo]Se stimolo il vago di destra (per trovarlo ricordiamo che si trova di fianco la carotide) la frequenza si riduce progressivamente e possiamo arrivare alla condizione di bloccare il pacemaker del NSA. Ma questo effetto lo si può sfuggire (escape del vago): il cuore sfugge al vago. Questo indica che la frequenza che viene ridotta riparte nonostante la stimolazione vagale. Quando c’è l’escape?Quando ad esempio una persona sviene per la vista del sangue (esempio di ipertono vagale): questi soggetti aumentano la loro scarica vagale, la frequenza diminuisce di modo che la pressione può abbassarsi e la pressione di perfusione dei centri cerebrali si riduce con una riduzione di afflusso ai centri nervosi (e quindi c’è perdita momentanea di coscienza). Il soggetto a terra è però protetto, in quanto quando è a terra la pressione di perfusione a livello cerebrale migliora (non c’è più la gravità che si oppone all’irrorazione cerebrale) e il soggetto disteso riprende le funzioni di coscienza. Stare distesi è quindi importante.

Lipotimia: perdita di coscienza parziale dovuta ad un calo pressorio. La prima cosa si stende il soggetto in posizione orizzontale e si alzano le gambe per far arrivare piú sangue al cuore ed il cuore può inviare maggior sangue al cervello.

Sincope: perdita di coscienza

-Nervoso ortosimpatico: Causa tutte risposte positive

Possibili domande d’esame:1. Preparato cuore-polmone e Legge di Starling2. Potenziale miocardio ventricolare 3. Potenziale miocardico nodale4. Microcircolo

-Nervoso simpatico: Causa tutte risposte positive

Arrivano vari gangli e mandano nervi all’atrio e al ventricolo. Il ventricolo è intensamente innervato dal simpatico.Il simpatico quando stimolato libera la noradrenalina che ha la funzione di stimolare i recettori β adrenergici (β1, β2, β3). Quando la noradrenalina arriva sui β2 abbiamo l’effetto (opposto) sul cAMP in quanto viene attivata una G proteina stimolante, con un aumento di cAMP.

Il cAMP che aumenta è responsabile di:

PKA: che fosforila i canali del calcio ed i canali HCN (aumento di corrente funny, aumento dell’ingresso di calcio). Questo porta ad una velocizzazione del passaggio da -65 a -40.Raggiungo cosí piú facilmente il potenziale soglia da cui parte il potenziale d’azione attraverso l’apertura dei canali long lasting.

Il calcio aumenta nel citoplasma (si ha ulteriore liberazione dal reticolo sarcoplasmatico) ed abbiamo maggior forza contrattile. Stimolo il metabolismo (che usa cAMP) e la quantità di ioni calcio che entrano nella cellula. Vi è un'aumentata eccitabilità e frequenza cardiaca. 

Effetti del simpatico:

Batmotropa positiva;

Cronotropa positiva;

Dromotropo positivo: L'aumento della frequenza si accompagna ad un aumento della velocità di conduzione;

Inotropo positiva: data dalla stimolazione del metabolismo intracellulare e l’afflusso di Ca.

Se stimolo il simpatico l'effetto è cronotropo positivo (nell’unità di tempo avró piú potenziale d'azione e quindi più contrazione e rilasciamento). Se stimolo la frequenza cardiaca devo ottenere che nell'unità di tempo avvengano piú potenziali d’azione (più depolarizzazione e ripolarizzazione e quindi più contrazione e rilasciamento; in pratica devo velocizzare tutte le fasi della contrazione). Come fa il simpatico a velocizzare tutte le fasi? 

Per Effetto lusitropo!: cAMP attiva PKA che oltre a fosforilare i canali e quindi aumentare il calcio, fosforila il fosfolambano; il calcio aumentato stimola la calmodulina e la chinasi calmodulina

dipendente e quindi la fosforilazione del fosfolambano aumenta la velocità di captazione del calcio dal reticolo sarcoplasmatico.

Stimolando il simpatico aumentiamo la velocità di salita del potenziale, aumentiamo la forza contrattile e al tempo stesso aumentiamo le velocità di captazione di Ca nel reticolo. 

Il simpatico ha un effetto di aumentare l’entrata del cloro (corrente ITO2) aumentando le velocità di ripolarizzazione.

Nella fase 1 di ripolarizzazione vi è una corrente ITO1 dovuta al potassio che esce e una corrente ITO2 dovuta al cloro che entra; il cloro che entra aumenta in maniera notevole quando stimoliamo il sistema nervo simpatico. 

I tubuli T sono a contatto con le cisterne. Il tubulo T ha canali per il calcio (canali alla diidropiridina, voltaggio dipendenti) quando si aprono consentono il passaggio del calcio dall'esterno della cellula per gradiente elettrochimico. È il potenziale d'azione che fa aprire questi canali. 

La concentrazione di calcio è peró bassa.

Questi canali fanno aprire canali sulla membrana del RE (canali della rianodina). Attraverso i canali passa altro calcio dal RE al citoplasma.

Il processo finisce quando la concentrazione del calcio diminuisce.Il calcio rientra sia nel RE essendo legato alla calsequestrina sia perchè altre pompe lo portano fuori.

I canali del calcioSi riconoscono 4 domini che si aggregano tra di loro e formano un poro: all'interno di questi domini, 6 segmenti attraversano la membrana e questi segmenti sono collegati ad altri segmenti da catene polipeptidiche sia all'interno che all'esterno della cellula. Sono attivati dal voltaggio. Hanno la particolarità di essere regolati dalla concentrazione di calcio. 

La classificazione dei canali del calcio è complessa:ci interessano i canali HVA High Voltage Activated (sono di tipo L N P Q R).In questa classe ci sono i canali sensibili alla diidropiridina. La classe che si trova nel cuore è quella di tipo L.

Questi canali hanno: • alta soglia di attivazione (potenziale intorno a -20 e -10); • canali L sono quelli detti “Long lasting” sono il tipo piú diffuso presenti nel reticolo del

muscolo scheletrico e cuore;• Sono bloccati dalle diidropiridine e fungono da sensori del voltaggio: essi attivano altri

canali del calcio (rianodina); • hanno una lenta inattivazione e sono Ca dipendenti

I canali T (transient) sono detti LVA: • rapida inattivazione; • bassa soglia di attivazione attorno ai -70mV (Low Voltage Activated) • sono bloccati dall'amiloride• li si ritrovano nel tessuto di conduzione

Sequenza di eventi

Potenziale di azione---> apertura canali voltaggio dipendenti del calcio posti nei tubuli T---> recettori della diidrossipiridina---> il calcio aumenta---> ulteriore depolarizzazione---> legame con la troponina C---> ulteriore rilascio da parte del RE (rilasciamento di calcio indotto da calcio). 

Nella fase di rilasciamento (diastole): • Attivazione della pompa del Ca (ATPasi) sul RE • Pompa del Calcio (ATPasi) sulla membrana cellulare• Scambiatore Na/Ca nella membrana cellulare. Preleva calcio dalla cellula e lo porta

all'esterno, e ingloba ioni Na; lo scambiatore è quindi elettrogenico. 

La pompa del Ca SERCA ha un dominio che attraversa la membrana e ci sono i siti di legame per il calcio; per ogni ATP dissociate si legano 2 ioni Ca.il dominio citoplasmatico ha siti per ATP e per il P. Il calcio si lega al glutammato (amminoacido con valenza negativa) e questo legame determina l’attivazione della pompa con la scissione dell'ATP e il fosforo che si libera si lega all’acido aspartico.Trasposto di calcio all'interno del reticolo; in questa conformazione la pompa ha bassa carica energetica e diminuisce l'affinità per il calcio, il quale si lega alla calsequestrina.

La regolazione della pompa del calcio SERCA è data dal:

• Fosfolambano: Piccola proteina di 52 aa nella sua forma non fosforilata interagisce con la SERCA2. L‘interazione con il fosfolambano, riduce l’affinità della SERCA per il Ca2+ riducendone di conseguenza la capacità di trasporto nel lume dell’ER/SR. La fosforilazione del fosfolambano ne modifica l’interazione con la SERCA con conseguente inibizione dell’effetto inibitorio.

1.Presenta due domini: Un dominio citoplasmatico, idrofilico e con carica positiva che è rappresentato dalla sequenza amminoacidico da 7-16; questo dominio si lega al residuo 351 dell’aspartato (che ha una carica negativa);

2. Domini idrofobici transmembrana: dati dalla sequenza amminoacidica 31-52.

Il fosfolambano viene fosforilato (fosfo-fosfolambano):

• Da PKA (sulla serina 16) o• Da una chinasi calmodulina-dipendente sulla treonina 17 • Da PKC sulla serina 10. Questa fosforilazion neutralizza la carica positiva del dominio 7-16 e impedisce il legame con l'aspartato. Il fosfolambano si stacca così dall’Atpasi.

Fosforilazione del FL--->Aumento dell’ATPasi del RE---> Rimozione del calcio dal sarcoplasma---> Fine contrazione

In un secondo momento vi sarà un secondo processo:

PKA---> Fosfatasi---> defosforilazione del FL---> inibizione della SERCA (ci sono 3 tipi di SERCA; nel cuore è SERCA2) 

Regolazione da parte degli ormoni: Adrenalina---> cAMP-->PKA---> fosforo sui canali del calcio---> promuovono ingresso di calcio---> liberazione di calcio dai depositi---> (effetto inotropo positivo)

La regolazione della forza di contrazione a differenza del muscolo scheletrico avviene in base alla concentrazione di calcio che viene liberato. Nel muscolo scheletrico l’aumento della forza di contrazione si ha in quanto viene coinvolto il motoneurone. Quando si attiva il motoneurone si attivano tutte le fibre muscolari collegate. La forza sviluppata sarà proporzionale alla grandezza dell’unità motoria

• Sarcolipina: proteina di 31aa presenta alta omologia con il fosfolambano ed interagisce con la SERCA con il suo dominio citosolico. La sarcolipina potrebbe agire attraverso il fosfolambano (impedirebbe la pentamerizzazione del fosfolambano, vi è una superinibizione della SERCA2). La sarcolipina agirebbe solo a livello atriale ed è coinvolta quando vi è stimolazione dei recettori beta. 

Meccanica cardiaca:

Dal punto di vista meccanico si considera una singola fibra cardiaca o il comportamento del cuore in toto. Le proprietà di pompa dipendono oltre che dalla geometria anche dal muscolo cardiaco. Come viene studiato il muscolo)?Il muscolo da una parte è collegato al trasduttore di tensione (apparecchio che misura la forza del muscolo) e dall'altra parte a una leva isotonica (la quale consente la variazione di lunghezza del muscolo); dall'altra parte della leva vi sono dei pesi. Vi è un peso a cui il muscolo è sottoposto prima della contrazione (stimolazione):• Pre-carico: peso applicato alla leva che allunga il muscolo. • Vi è un altro peso dopo che inizia la contrazione (post-carico):

variando il post-carico vediamo la forza sviluppata quando il muscolo è sottoposto a un peso maggiore. 

Si possono creare condizioni diverse: • Contrazione ISOTONICA: il peso può essere sollevato dal muscolo e il peso è minore

della forza che può sviluppare il muscolo e il muscolo solleva il peso. Vi è variazione di lunghezza ma senza variazione di tensione;

• Contrazione ISOMETRICA: se il peso è maggiore e supera la capacità del muscolo di andare in tensione avviene una contrazione del muscolo ma non c’è sollevamento del peso. Il muscolo si contrae ma non riesce a sollevare il peso, e non vi è l’accorciamento del muscolo. Com’è possibile che vi sia una contrazione senza accorciamento?

Si ipotizza un modello di muscolo dove vi è l’elementro contrattile (la fibra muscolare) il e in serie vi sono elementi elastici; si ipotizza anche fibre in parallelo al muscolo, (in realtà questi elementi elastici sono rappresentati in vivo dal legame tra actina e miosina, gli elementi che circondano il muscolo fino ai tendini).Secondo questo modello, la contrazione avviene rapidamente ma non si manifesta sottoforma di una variazione di lunghezza in quanto ciò che succede è l'allungamento dell’elemento elastico.Se il peso non è eccessivo (e quindi può essere sollevato dal muscolo), l'accorciamento è visibile. La presenza dell'elemento elastico non ci consente di studiare il comportamento dell’elemento contrattile, in quanto questo assorbe energia.

Muscolo cardiaco in condizioni passive: relazione tra lunghezza del muscolo e resistenza esercitata dal muscolo T= ΔL/ΔF. Quando un elemento elastico è perfettamente elastico questa relazione è lineare e il rapporto è una retta con una certa pendenza.

Nel cuore in toto non vi è rapporto lineare e si ha andamento esponenziale e si studia la C= ΔV/ΔP (compliance= complaiens---> verso dell'elasticità); pressione all’interno del ventricolo e quale variazione di volume determina la variazione di pressione. Questa parametro non studia l’elasticità (forza che si oppone alla distensione), ma la DISTENSIBILITà (inverso dell’elasticità); un aumento di compliance indica che il tessuto è facilmente distensibile, una riduzione indica che il tessuto è più rigido (richiede una forza maggiore per essere disteso)

Nel caso del muscolo scheletrico la tensione sviluppata è bassa---> il muscolo scheletrico cede facilmente (ha una bassa tensione di riposo). 

Il muscolo cardiaco si lascia distendere con difficoltà. È un meccansimo di protezione da un’ eccessiva dilatazione cardiaca. Nel muscolo cardiaco si può regolare lo sviluppo di forza attraverso una variazione di lunghezza, modificando massima tensione; aumentano il volume del (meccanismo di Frank-Starling: relazione tra lunghezza e tensione). Quando varia la lunghezza si perde o migliora il rapporto tra actina e miosina.

Dal punto di vista passivo il comportamento è dettato dalla titina che collega le strie Z con la miosina e la mantiene in asse; la titina regola anche la quantità di calcio che viene rilasciato e quindi l'inotropismo. Nel muscolo scheletrico sulla titina vi sono due domini: uno IG e l'altro PEVK (prolina, glutammato, valina, lisina).

Il dominio IG si lascia distendere molto facilmente; la maggior rigidità del muscolo cardiaco è dato dal dominio NB2 che è un dominio rigido; quindi serve forza per poterlo distendere.Nel muscolo cardiaco vi è prima l’interessamento del dominio IG---> PEVK---> NB2. 

Lo sviluppo di forza in condizioni isometriche. Il muscolo può essere stimolato da:Scossa semplice (twic): possiamo stimolare il muscolo con frequenze piú alte. Le varie scosse semplici si possono sommare tra loro.

Posso sommare le varie contrazioni (il processo si chiama tetano completo). (ultimi 2 minuti)

Il muscolo cardiaco diventa eccitabile quando è di nuovo nella fase di riposo. Non è possibile sommare le contrazioni. Se il muscolo cardiaco potesse essere tetanizzato la sua funzione di pompa verrebbe ad essere annullata.

La contrazione isometrica:Possiamo indurre twic (scossa semplice) oppure il tetano: quando induciamo il tetano nella muscolatura scheletrica osserviamo che lo sviluppo di tensione è molto piú elevato e il massimo del picco lo si raggiunge ad una lunghezza della fibra che è più bassa del twic.

Nel modello usato abbiamo le proteine contrattili e in serie sono stati posti elementi elastici; quando si contraggono le proteine contrattili viene coinvolto anche l’elemento elastico; quando c’è l’elemento elastico abbiamo uno spostamento dello sviluppo di tensione in quanto l'elemento elastico assorbe energia; se voglio considerare la forza del solo elemento contrattile bisogna che elimino l’effetto dell’elemento elastico disposto in serie.

Quando eliminiamo l'elemento elastico in serie il picco di tensione si raggiunge molto rapidamente, non c’è una fase di ascesa ma si raggiunge rapidamente un plateau anche di maggior intensità; la curva in cui sono stati eliminati gli elementi elastici è chiamata dello stato attivo.Si studia applicando uno stiramento rapido dopo aver stimolato il muscolo e appena inizia la contrazione abbiamo uno stiramento molto rapido, in questo modo distendiamo l’elemento elastico e la tensione che si sviluppa è imputata al solo elemento contrattile.

La lunghezza della tensione puó dar luogo a 3 casi:

Allungamento eccessivo---> la tensione che si sviluppa è maggiore alla tensione sviluppata dall’elemento contrattile, per cui quando rilasciamo, la tensione complessiva scendeLa tensione è poca: il muscolo si contraeAllungamento che coincide con lo sviluppo di tensione esercitato del muscolo.

Intensità dello stato attivo (??)

Ci possono essere parametri che modificano lo sviluppo di forza:

una relazione lunghezza-tensione che da luogo a una curva.La lunghezza Lmax del muscolo scheletrico è 2,1 2,2 micron, a questo livello si ha il massimo sviluppo; se il sarcomero è minore si ha un declino della capacità di sviluppare forza. 

Nel muscolo scheletrico che la lunghezza a cui si raggiunge il massimo sviluppo di forza e la lunghezza di riposo del muscolo coincidono, per cui questo meccanismo è presente nel muscolo scheletrico ma non ha gli stessi effetti del muscolo cardiaco; in quest’ultimo Lmax e Lriposo non coincidono. L di riposo è più bassa della Lmax. Si dice che il muscolo cardiaco lavora sulla branca ascendente e difficilmente si trova sulla branca discendente a meno che non ci siano condizioni patologiche (eccessiva dilatazione).

Differenze muscolo cardiaco/muscolo scheletrico:

Il muscolo cardiaco non puó lavorare con un tetano

Quando applichiamo uno stiramento rapido alla fibra cardiaca, l'andamento temporale della curva è uguale a quello che si sviluppa quando non applichiamo lo stiramento. La contrazione quindi non dipende dagli elementi elastici, vi è una parziale o totale indipendenza dello stato attivo dagli elementi elastici.

Nel caso del muscolo scheletrico la curva passiva è bassa, la curva attiva e la tensione totale è data dalla somma algebrica delle tensioni totale. La tensione attiva si iscrive sulla tensione passiva. Nel caso del muscolo scheletrico, la tensione passiva corrisponde alla lunghezza normale del sarcomero (=0); essendoci una tensione di riposo elevata, la curva della tensione totale sviluppata dal muscolo cardiaco è molto più ripida e raggiunge una forza ed intensità maggiore.

Per il muscolo scheletrico la tensione totale è uguale alla somma di tensione attiva e tensione passiva; la tensione passiva è 0, la lunghezza di riposo corrisponde alla lunghezza in cui si raggiunge il picco di tensione.

Nel muscolo cardiaco abbiamo una tensione passiva maggiore; le due tensioni di riposo non coincidono e questo dimostra che il cuore lavora sempre sulla parte ascendente della curva ed è possibile regolare la forza di contrazione cardiaca attraverso il meccanismo lunghezza-tensione. Maggiore è l’allungamento, maggiore è la forza di contrazione. Questo effetto ci sarà anche nel cuore in situ.

Il preparato dello stiramento rapido da le informazioni sullo sviluppo temporale della tensione ma non dice niente su cosa sucede riguardo l’accorciamento nel caso di contrazione isotonica.

La contrazione isotonica:Nel caso della contrazione isotonica ci interessa sapere con quale velocità si accorcia l'elemento contrattile. Quando l’elemento contrattile si accorcia si ha sempre prima lo stiramento dell’elemento elastico e poi l’accorciamento.

Per studiare l'accorciamento si utilizza un altro preparato chiamato del “rilasciamento rapido”. Prima induciamo una contrazione isometrica, poi il muscolo viene fatto rilasciare e abbiamo che la curva cade rapidamente e più lentamente possiamo seguire l’accorciamento dell’elemento contrattile.  Quando aumenta il carico a cui è sottoposto il muscolo:

la forza di contrazione è piú elevata (deve essere superato un certo carico), la velocità di accorciamento (tangente alle varie curve) diminuisce, aumenta la potenza fino ad un picco aumenta il lavoro compiuto (F x S)

 Possiamo mettere su un grafico la forza sviluppata con la velocità di accorciamento; man mano che aumenta il carico la velocità di accorciamento diminuisce sempre di più fino ad arrivare a un valore di carico per cui il carico non puó essere piú sollevato. (velocità di accorciamento uguale a 0). Man mano che il carico diminuisce la velocità di accorciamento cresce sempre di più e puó essere immaginato per estrapolazione sull’asse delle ordinate un carico 0 (condizione ideale) in cui la curva converge sull’asse delle ordinate in un punto chiamato Vmax. 

La Vmax è indipendente dalla relazione lunghezza-tensione; ed è un indice di inotropismo, in quanto ci da informazione sull’accorciamento effettivo in assenza di variazioni della lunghezza di tensione.

Varia la forza sviluppata ma Vmax è la stessa. La Vmax viene descritta dall’equazione di Hill.

Quando vi sono modificazioni dell'inotropismo cambia ovviamente Vmax. 

Quali sono i fattori che aumentano la forza di contrazione nel muscolo scheletrico e cardiaco? 

Nel caso dello scheletrico vi è la capacità di sommare eventi contrattili, meccanismo assente nel muscolo cardiaco e non puó andare incontro a tetano.

La capacità di variare il numero di unità motorie attive. Questo è il meccanismo principale del muscolo scheletrico: l'aumento della frequenza di stimolazione determina il coinvolgimento di motoneuroni piú grandi i quali formano unità motorie piú ampie. Coinvolgiamo così diversi tipi di unità motorie e si raggiunge il massimo della contrazione. Questo meccanismo è assente nel cuore in quanto esso non ha unità motorie ma rappresenta un sincizio (la stimolazione di una cellula coinvolge tutto l’organo).

Modificazioni lunghezza-tensione. Questo è presente nel muscolo scheletrico ma poichè coincidono lunghezza di riposo e lunghezza di picco, nel muscolo scheletrico ha uno scarso ruolo e può essere variato solo a livello articolare. Il rapporto lunghezza-tensione è funzionale soprattutto a livello cardiaco.

La capacitá di modificare la contrattilità è presente in entrambi i tipi di muscolo, ma ha un ruolo minore nel muscolo scheletrico, mentre ha un ruolo notevole nel muscolo cardiaco, perchè nel muscolo cardiaco la liberazione di calcio è graduale; mentre nel muscolo scheletrico la quantità di calcio che dal reticolo va nel sarcoplasma è saturante per i siti della troponina, nel muscolo cardiaco la troponina viene saturata solo quando si libera ulteriore calcio dal reticolo.

Quando ci riferiamo al cuore in situ, ci riferiamo al cuore che funziona come pompa.

Vi è uno sviluppo di forza rappresentato dalle pressioni,

Vi è una variazione di lunghezza iniziale rappresentata dal volume telediastolico; questa corrispondenza non è tuttavia perfetta: una variazione del volume telediastolico non è legata alla lunghezza delle fibre, ma, data la disposizione in parte circolare e in parte trasversale della muscolatura cardiaca, quando si ha ha rilasciamento o contrazione si ha un riassetto della geometria ventricolare ma non si hanno variazioni di volume.

Invece del precarico (forza a cui è sottoposta la fibra a riposo) si ha la pressione telediastolica

Il postcarico (nel muscolo rappresentato dal carico che doveva vincere per accorciarsi) è rappresentato dalla pressione dell’aorta.

Preparato cuore-polmoneVi è un ventricolo sx (sx in quanto le pressioni qui sono maggiori) che riceve sangue dall'atrio. La quantità di sangue che arriva all’atrio e al ventricolo sinistro dipende da una vaschetta in cui viene versato sangue che è connessa all'atrio attraverso dei tubi. La quantità di sangue nella vaschetta determina un maggior ritorno di sangue all'altrio.Il ventricolo sinistro attraverso un sistema di tubicini immette la quantità di sangue che viene espulso. Le resistenze possono essere variate o allungando il tubo oppure attraverso un morsetto che spinge il carico del tubicino (quindi vi è una maggiore resistenza e maggiore pressione). Questo tubo porta ad un’altra vaschetta di raccolta e questa quantità di sangue raccolta nella vaschetta in un minuto rappresenta la GITTATA CARDIACA. Il tubicino che collega le vaschette rappresenta il ritorno venoso e quindi il pre-carico a cui viene sottoposto inizialmente il cuore.

Quando aumenta il precarico, aumenta la quantità di liquido al VS, quindi il VS è sottoposto a un maggior volume di sangue e si dilata (aumenta il volume telediastolico, nella vaschetta dove raccogliamo la gittata cardiaca e senza modificare le resistenze in uscita dal ventricolo sinistro la quantità di sangue che si raccoglie è maggiore: vi è un aumento della quantità di sangue che arriva al ventricolo e il ventricolo espelle questa quantità di sangue. In conclusione abbiamo un aumento della GITTATA SISTOLICA (maggior rifornimento degli organi periferici).

Quando variamo il post-carico (ipertensione): il cuore incontra una maggiore resistenza; nella gittata sistolica vi è una riduzione del volume di sangue che esce dal ventricolo sinistro. Quest’aumentata quantità di sangue determina una DILATAZIONE. La contrazione successiva sarà più forte: viene espulsa con maggior forza la quantità di sangue all’interno del ventricolo, viene superata l’aumentata resistenza mantenendo la gittata cardiaca (non incrementando la gittata cardiaca); questa viene semplicemente riportata ai valori precedenti l’aumento di tensione. Il lavoro del cuore in questo caso non si traduce in un aumento del flusso in periferia, ma si traduce semplicemente nella capacità di superare l’aumentata pressione all’interno dei vasi.

Legge del cuore: [entro certi limiti fisiologici, maggiore è il volume del cuore, più grande è l’energia della sua contrazione e l’insieme dei cambiamenti chimici ad ogni contrazione. La legge del cuore è così la stessa di quella che regola tutti i tessuti muscolari e cioè che l’energia della contrazione, comunque misurata, è funzione della lunghezza della fibra muscolare]

Man mano che aumenta il volume telediastolico, la forza di contrazione aumenta fino ad un determinato valore dopodichè declina.

Nell'ambito di valori fisiologici, il rapporto tra aumento del volume telediastolico e forza di contrazione è positivo; le variazioni del volume telediastolico dipendono dalla quantità di sangue che torna al cuore oltre che dalle sue proprietà contrattili. Quando varia la lunghezza (varia quindi la forza di contrazione) varia anche la quantità di calcio presente nel muscolo cardiaco [cosa non vera nel muscolo scheletrico].

Rapporto tra tensione e pressione [legge di Laplace]:La forza di contrazione sviluppata dal cuore si manifesta sottoforma di pressione, quando il muscolo comincia a contrarsi si trova in una cavità chiusa (sono chiuse le valvole atrioventricolari e le valvole semilunari) e l'effetto della contrazione è quello di far crescere rapidamente la pressione all’interno del ventricolo. La pressione è la forza che si manifestata nel ventricolo. Ma a determinare la pressione nel ventricolo vi è anche la tensione sulla parete del ventricolo (tensione passiva).

Il rapporto tra tensione passiva e pressione è regolata dalla legge di Laplace La tensione è una forza tangenziale alla superficie;La pressione è una forza perpendicolare.

La tensione è uguale alla pressione (P) moltiplicato per Raggio/2. La pressione è 2t/f. Questo vale quando trascuriamo lo spessore della parete. Nel caso del cuore non lo possiamo fare, bisogna tenerne conto e la legge di Laplace diventa: Pressione uguale a 2t/r. 

Conseguenze della legge di Laplace:Quando abbiamo la sistole, il cuore si contrae, viene portato in una fase di contrazione isometrica, la pressione è superiore a quella dell’aorta; si aprono le valvole aortiche e semilunari, il sangue fuorisce dal ventricolo sinistro e passa nell’aorta. Il volume di sangue nel ventricolo si riduce e inizia la fase di contrazione isotonica (la forza sviluppata è costante e si ha accorciamento delle fibre; in realtà questo non accade perchè la pressione continua a crescere nel ventricolo anche durante la contrazione isotonica, in cui c’è un volume di sangue che fuoriesce, dovrebbe diminuire ed invece continua ad aumentare e questa fase la si chiama auxotonica)

L'aumento di pressione non è dovuto ad un aumento della forza di contrazione attiva, ma è legata alle proprietá della legge di Laplace: diminuisce R (raggio) e aumenta lo spessore  nella fase di sistola. Questa legge spiega 2 condizioni patologiche: dilatazione ventricolare e l’aumento di spessore. Dilatazione ventricolare: L'aumento del raggio porta ad un aumento della tensione passiva (condizione di svantaggio meccanico); l'aumento di spessore riduce la tensione sulla parete (vantaggio meccanico) anche se a lungo andare puó portare a problemi (ipertrofia)

Ciclo cardiaco (cap.45)fase di sistola auxotonica---> diminuzione del volume di ventricolo e si ha uno svuotamento del ventricolo. 

Il flusso di sangue che esce dal si mantiene finchè esiste un gradiente di pressione tra interno del ventricolo e grandi vasi. Questo gradiente è mantenuto anche dopo che è cominciata la fase di efflusso del ventricolo in quanto si ha una riduzione del volume. L’aumento della pressione è legato al fatto che si modifica la geometria del ventricolo. L’aumento di pressione nel ventrico non è dovuta alla contrazione ma per la diminuzione del raggio.

La dilatazione ventricolare non è vantaggiosa sul piano meccanico la forza di contrazione aumenta. Assottigliamento parete del ventricolo ed aumento del raggio. Il lavoro del cuore aumenta per mantenere pressione. Basato sulla legge di Laplace. Ipertrofia ventricolare. La tensione di parete si distribuisce sui sarcomeri, distribuzione della tensione e diminuisce il carico sulle fibre. 

L'ipertrofia (maggior numero di sarcomeri) pone il cuore in subischemiaQuindi dilatazione ventricolare 

Trapianto non puó essere condensata. Quando arriva un'eccessiva quantità al cuore. Aumento di spessore; l'ipertensione 

La legge di Frank-Starling quantità di sangue che ritorna al cuore e la forza di contrazione; quando aumenta Dipende anche dalla compliance (complaince ridotta); distensione del ventricolo. La relazione è usata Eccessiva dilatazione--> ridotta espulsione del ciore---> aumento del precarico----> ulteriore dilatazione

Protezione

2) la sistole atriale cade suvito prima della sostole ventricolare quimdi in fase telediastolica: la contrZione atriale aumenta il volume in fase telediastolica w quindi aumenta la doeza della successiva contrazione ventricolare

L'abolizione della sistole atriale (fibrillazione atriale) quindi si accompagna ad una ridotta performance ventricolare. In condizione di riposo nonè grave. Il vero problema coagulo (13) 

3) Legge di Frank e pareggiamneto della gittata nei due ventricoli. Non ci possono essere dispersioni. Per un breve tempo 500.000 ml Al cuore torna piú sangue, il meccanismo: aumenta ritorno venoso---Le gittate dei ventricoli in rapporto costante

Ciclo cardiacoA) fase di sistole:Sistole isovolumetrica: non varia il volume. Il ventricolo è una cavità chiusa; la pressione sale per la legge di Laplace (cambia raggio e spessore del cuore). sangue torna indietro; chiusura delle valvole semilunari che si gonfiano e si chiudono e Sistole isotonica (auxtonica): eiezione massima, flusso di sangue rapido. Si aprono a) efflusso pressoriob) efflusso lento 

B) fase di diastole

Rilasciamento isovolumetrico: caduta di pressione nel ventricolo Rilasciamento isotonico:  Presistole:  sistole atriale Eventi del ciclo cardiaco. 

tabella del ciclo cardiaco Woggers

Il ciclo cardiaco: 800 millisecondiDiastole 0.50 secondiPresistole: 0.11 secondiSistole 0.30 secondi 

I rapporti cambiano quando varia la frequenza. La sistole si sviluppa sempre nello stesso modo. 

Aorta: 120-80; è alta anche in diastola. La pressione media è l'integrale del ciclo (piú spostata verso i valori diastolici) P. Min Polmonare: 25-9 

Gittata sistolica: volume di sangue che durante la contrazione che viene espulsa 70 mL. È una frazione 

Frazione di eiezione: 60% del volume telediastolico. Usati per misurare l'efficienza contrattile del cuore; 55-60%. insufficienza cardiaca 

Gittata cardiaca: prodotto della gittata sistolica x la frequenza cardiaca

Lavoro cardiaco:

Lavoro dinamico= pressione x volume (pressione ventricolo x gittata sistolico. Legata ad una variazione di volume; è l'unico lavoro vero dal punto di vista fisico

Lavoro statico: (chimico, Accellerazione costante)...contrazione isometrica 75-80%. Influisce sul consumo totale di energia

Lavoro cinetico: 1/2 per massa di sangue velocità del sanfue al quadrato. Vale circa il 5%. 

Emergia totale: lavoro statico + lavoro dinamico. Valutato dal consumo di O2 del cuore. 

Lavoro dinamico o esterno Dipende da differenza di volume (data da pressione telediastolica - la pressione telesistolico) tutti i fattori che influenzano il lavoro 

TDV: influenzato da ritorno venoso (precarico), stato di rilasciamento del ventricolo (xomo,kaxnce 

TSV: Gittata sistolicaClmtrattilità e postcarico (resistenza periferica) 

Il lavoro statico: attivazione costante o indice tensione-tempo (dipende da Laplace) 

Influenzatl-

Aumenta per:

Aumento di RPTAumento del tempo di sistole T= P x R/2d Dilatazione ventricolare 

Possibili domande:Legge del cuore di StarlingPotenziali elettriciMicrocircoloECG 

Ogni volta che avvengono spostamenti di sangue dall’atrio al ventricolo ci sono delle vibrazioni che possiamo auscultare: sono i toni cardiaci.

Quindi i toni cardiaci sono vibrazioni udibili a livello cardiaco(se sono registrati abbiamo un fonocardiogramma). Questi toni sono connessi a tutte le fasi del ciclo cardiaco.

Abbiamo 4 toni cardiaci ma possiamo apprezzare solo primo e secondo tono in condizioni fisiologiche, se si ascoltano terzo e quarto è chiaro che la situazione è patologica. 

Per studiare i toni cardiaci possiamo mettere un catetere nella carotide e spingerlo fino all’aorta (polso carotideo): variazioni di pressioni nella carotide. Il polso carotideo corrisponde alle variazioni di pressione dell'aorta e quindi del ventricolo.

Primo tono (tono sistolico, 0,15secondi, 25-45Hz):

Fase di sistole isovolumetrica: Nel momento in cui il ventricolo si è riempito di sangue e i lembi valvolari della mitrale galleggiano sul sangue che riempie il ventricolo parte la sistole isovolumetrica.

Aumenta la pressione del ventricolo che supera quella dell’atrio; questo porta ad una chiusura delle valvole atrioventricolari (tricuspide e mitrale); questa chiusura delle due valvole impedisce il reflusso del sangue verso l'atrio

1. La chiusura delle valvole prima mitrale e poi tricuspide si accompagna a vibrazioni che costituiscono la prima componente del primo tono cardiaco.

Alla fine della sistole isovolumetrica, la pressione del ventricolo è maggiore di quella dell’aorta e questo comporta l’apertura della valvola semilunare aortica e polmonare.La sistole isovolumetrica si accompagna ad un mantenimento di volume; cambia la forma non il volume. Alcune fibre si accorciano, altre no, non c'è accorciamento generale delle fibre cardiache.

Nel momento in cui metto in tensione la parete, questa è come se premesse sul suo contenuto e vi è una vibrazione dovuta al fatto che il sangue nel ventricolo è come se venisse shakerato (70 frullati al minuto).

2. La vibrazione dovuta al sangue che è chiuso nel ventricolo (perchè subisce quest’innalzamente pressorio) costituisce la seconda componente del primo tono.

Chiusura valvole mitrale e tricuspide---> Aumento della pressione intraventricolare--->vibrazione del sangue sulla parete---> apertura (dovuta al fatto che la pressione nel ventricolo supera quella presente in aorta e nell’arteria polmonare) valvola semilunare aortica e polmonare.

In aorta la pressione diastolica è 80 mmHg, nell’arteria polmonare è di poco superiore ai 10. Si ha quindi una prima apertura della semilunare di destra in quanto raggiungiamo più facilmente 10-12 mmHg che 80; al contrario si apre prima l’aortica e poi la polmonare

L’apertura della valvola permette al sangue sotto pressione che dal ventricolo va nell’aorta e nella polmonare di dirigersi sulla parete dell'aorta e sulla parete della polmonare.

L’apertura della valvola ed il fiotto di sangue che batte sull’aorta e sulla polmonare costituisce il Click di eiezione sistolica---> apertura delle valvole semilunari aortica e polmonare. Queste vibrazioni costituiscono la terza componente del primo tono cardiaco.

3.La terza serie di vibrazioni è dovuta all'apertura delle semilunari aortiche e polmonari e al sangue che batte sulla parete.

All'inizio della sistole isotonica la pressione nel ventricolo è aumentato al di sopra di aorta e arteria polmonare ed apriamo quelle valvole e immettiamo sangue in aorta e nell’arteria polmonare. (VS/aorta: 120 mmHg; VD/polmonare: 25-30 mmHg; vi è un rapporto di 1/4) L'asimmetria pressoria fu descritta per primo da Leonardo da Vinci. Il ventricolo di destra ha uno spessore che è circa 1/3 di quello sinistro ed è meno attrezzato per sviluppare pressione.

Il secondo tono (tono diastolico, inizio della diastole; 0,12secondi, 50Hz): Interviene alla fine della sistole isotonica.

Nella sistole isotonica il ventricolo si svuota. La pressione nel ventricolo si riduce progressivamente man mano che il sangue dal ventricolo passa in aorta; la pressione in aorta è maggiore della pressione del VS e la pressione della polmonare maggiore di quella del VD. Il sangue tende a refluire verso il ventricolo; questo ritorno è impedito dal fatto che scorrendo sulla parete dell’aorta il sangue riempie i nidi di rondine chiudendo così l'ostio valvolare. Nel momento in cui chiudiamo la valvola semilunare facciamo vibrare le valvole e il sangue che riempie i nidi di rondine. Abbiamo due componenti del secondo tono: 1. una componente è data dalla chiusura della valvola aortica e alla chiusura della valvola polmonare che viene ritardata dal fatto che sono ridotte le resistenze nel circolo polmonare. Con la chiusura delle valvole semilunari comincia la diastole isovolumetrica (fase in cui le fibre perdono tensione senza allungarsi): la pressione dei ventricoli cala rapidamente al di sotto della pressione dell'atrio. La pressione dell'atrio supera la pressione del ventricolo e si aprono le valvole tricuspide e mitrale. La seconda componente del secondo tono è rappresentata dallo schiocco dato dall’apertura della mitrale e della tricuspide.

Si chiude prima la valvola aortica rispetto alla polmonare. Si apre prima la mitrale rispetto alla tricuspide.

Nella fase diastolica intervengono altri 2 toni che non sono auscultabili fisiologicamente.Abbiamo aperto mitrale e tricuspide e nella diastole isotonica il sangue passa dall’atrio al ventricolo per differenza di pressione; circa l’80% del sangue passa in questa fase. Dall'atrio al ventricolo vi è un flusso di sangue che batte contro la parete del ventricolo che si era accorciata; quindi il sangue batte sulla parete e la parete si distende; risultato: liberazione di sangue. Questo porta ad una serie di vibrazioni che non riescono a raggiungere la sensibilità dell’orecchio umano.

Terzo tono: dovuto al flusso di sangue che dall’atrio va nel ventricolo, nel momento in cui c’è il massimo flusso dall’atrio a ventricolo. Questa è la fase della diastole isotonica, con il passaggio rapido di sangue dall’atrio al ventricolo. Alla fine della fase iniziale vi è la diastasi in cui passa solo il 5% di sangue, si pensa che in questa fase atrio e ventricolo costituiscano una singola cavità; il sangue arriva dalle vene polmonari (sx) o dalle vene cave (dx).

Il terzo tono compare nel cuore insufficiente (dovuto ad una sepsi grave) e si ha il cosiddetto ritmo di galoppo: (invece di pump-ta, abbiamo ta-ta-tà [terzina con accento sull’ultima nota]. Ha tre tempi (che sono rispettivamente primo, secondo e terzo tono) e sta a significare una particolare vibrazione del ventricolo, quando il sangue dall’atrio passa nel ventricolo nella fase del riempimento diastolico abbiamo un aumento dell’intensità delle vibrazioni che costituisca appunto il terzo tono.

Quarto tono: A questa fase succede la fase della sistole atriale; la muscolatura atriale si contrae sul suo contenuto. La sistole atriale completa il riempimento del ventricolo in quanto in questa fase passa l’ultimo 15% di sangue; l’atrio spinge gli ultimi 10ml di sangue. Queste vibrazioni danno origine al quarto tono cardiaco.

Il quarto tono è del tipo ta-ta-ta-tà [quartina accentata sull’ultima]: fase terminale.

Polso carotideo (curva pag 149): La carotide è un’arteria connessa all'aorta e tutti i fenomeni che avvengono in aorta vengono trasmessi nella carotide.Se mettiamo un catetere in carotide collegato a un trasduttore di pressione ottengo la curva verde. C’è una pressione intorno agli 80 mmHg e quando si apre la valvola semilunare il flusso entra in aorta e quindi in carotide. Durante la diastole si apre la valvola aortica, il flusso di sangue innalza la pressione arteriosa e si ha l’innalzamento pressorio in fase sistolica. Quest’onda è detta anacrota. La pressione in aorta poi si abbassa, man mano che la pressione nel ventricolo si abbassa, vi è un'incisura dicrota: questa incisura la osserviamo nel polso carotideo [la curva si abbassa, si innalza e poi ridiscende]La caduta pressoria (onda catacrota) è dovuta al fatto che il ventricolo si sta svuotando e man mano che il ventricolo si svuota la pressione si abbassa; la pressione in aorta diventa maggiore di quella del ventricolo. Ma vi è un riflusso di sangue verso il ventricolo, il sangue che torna verso il ventricolo distende i nidi di rondine li apre, chiude la valvola batte sulla valvola e torna in avanti. Il ritorno in avanti alza la pressione sia in aorta sia in carotide. Il rimbalzo della pressione che prima scende poi risale è dovuto al fatto che il sangue rimbalza sulle semilunari e torna in avanti. L'incisura dicrota indica che funziona il sistema delle valvole semilunari. L'incisura indica che il sangue rimbalza sulle

semilunari e ritorna in avanti (questo significa che comprime la parete e vi è un rimbalzo della pressione fino a che il sangue procede in periferia e la pressione nell'aorta come nella carotide si abbassa).La pressione nell'aorta non cala mai a 0 ma in diastola è sempre intorno ai 90. Perchè in DIASTOLE la pressione in aorta è 80 mmHg e nel ventricolo di sinistra scende fino allo 0?

Durante la sistole la pressione è intornoa 120 la pressione in diastole è 80; nel ventricolo si abbassa di più.Perchè succede questo? Effetto windkessel! [188]Quando immettiamo sangue nell'aorta, all'apertura delle semilunari, il sangue entra in aorta (click sistolico), spinge sulla parete e quindi distende e dilata l'aorta; vi è un fenomeno di distensione aortica facilitato dal fatto che la parete dell’aorta è una struttura elastica.Quando distendo l'aorta trasformo energia di pressione in energia elastica. Man mano che il flusso di sangue si abbassa avviene che le fibre elastiche messe in tensione ritornano su se stesse, vi è questo fenomeno di distensione e ritorno elastico nell’aorta. Questo rappresenta una sorta di mantice che permette all’aorta di accogliere sangue il sangue e poi di tornare su sè stessa; questo ritorno elastico dell’aorta su se stessa indica che quando da una posizione di maggiore distensione passo a una di minore distensione è come se comprimessi il sangue contenuto in aorta. Vi è un fenomeno di distensione-compressione e questo determina una trasformazione dell’energia elastica in energia di pressione. L’aorta incamera energia nella fase di sistole e la ricede al sangue nella fase di diastole; questa espansione e ritorno dell’aorta determina una compressione del sangue contenuto in aorta che aumenta la pressione nella diastole. Nella fase di diastole quindi non vi è caduta di pressione intorno a 10 come nel ventricolo, ma questo ritorno elastico mantiene alta la pressione in aorta e questa pressione alta in aorta facilita il deflusso di sangue verso la periferia. L’ effetto è detto windkessel; gli americani lo definiscono “Camera di compensazione”, perchè i fisiologi e i cardiologi prendono a modello le autobotti dei pompieri americani. Il pompiere preme sulla leva e il fiotto di acqua che arriva sull’incendio è continuo. Abbiamo salita e discesa della leva di compressione mentre il flusso resta costante. Quando passo da un'attività cardiaca intermittente (il ventricolo si svuota e si riempie, si svuota e si riempie) mi aspetto che in periferia il flusso sia intermittente (arriva con la sistole e si blocca con la diastole) Se controlliamo in periferia il flusso non è intermittente ma è costante (continuo). L’effetto importante dell’elasticità è dato dal fatto che l'aorta costituisce il serbatoio di energia di pressione (attraverso la trasformazione di energia elastica in energia di pressione e viceversa). L’aorta rappresenta lo snodo importante che attraverso questa distensione e ritorno elastico facilita il mantenimento di una pressione elevata in aorta anche nella fase di diastole di modo che il flusso dall’aorta nei vasi periferici sia costante anche durante la fase della diastole. Quindi sebbene la pompa premente e aspirante lavora immettendo

sangue e riempiendosi (attività pulsatile: il flusso aumenta e si riduce) il flusso è costante in periferia grazie alle proprietà elastiche dell’aorta.

Effetto windkessel: Sfruttiamo le capacità elastiche dell’aorta per assicurare una progressione continua di sangue dai vasi ai tessuti sia in sistole che nella diastole.L’elasticità è fondamentale per trasformare il flusso intermittente (dovuta all’attività pulsatile) in una continua perfusione dei tessuti periferici.

Polso venoso giugulare:

Se inseriamo il catetere nella giugulare possiamo rilevare le variazioni pressorie della giugulare (che è connessa alla cava superiore) vedendo quindi cosa accade nell'atrio.

ONDA A: Dovuta alla sistole atriale. La contrazione dell’atrio che avviene sul sangue che riempie per l’ultimo 15% il ventricolo comporta un aumento pressorio dell’atrio.

ONDA C: Una volta che l'atrio si è contratto, si chiude la valvola atrioventricolare e comincia la fase della sistole isovolumetrica. Nella sistole isovolumetrica la pressione nel ventricolo comincia a salire rapidamente; la valvola atrioventricolare si chiude e viene spinta in atrio perchè la pressione dentro il ventricolo si innalza in maniera rapida. In gergo si dice che vi è un'erniazione: la valvola protrude in atrio, questa protrusione determina un innalzamento della pressione dell'atrio. Questa onda C può essere dovuta anche al fatto che vi è un’interfereza della carotide sulla giugulare.

Collasso sistolico ventricolare (lettera x): durante la sistole isotonica vi è una riduzione di pressione nell'atrio. Il collasso sistolico nell'atrio avviene perchè quando il ventricolo si contrae la base e l'apice del ventricolo tendono ad avvicinarsi perchè le fibre ventricolari si accorciano e abbiamo una riduzione del volume ventricolare, ma l'avvicinamento della base all’apice comporta uno stiramento della muscolatura atriale verso il basso. Quando il ventricolo si contrae nella fase di sistole isotonica il movimento a organetto del ventricolo tira giú la parete atriale e aumentando il volume atriale, si abbassa la pressione atriale. Questa pressione che si abbassa facilita il ritorno venoso al cuore.

ONDA V: Dopo il collasso sistolico abbiamo un innalzamento della pressione in atrio perchè arriva sangue spinto dal gradiente pressorio. Dal collasso sistolico si passa all’onda V. Quest’onda indica che l'aumento del volume atriale (a cui corrisoponde il collasso sistolico) permette che il sangue dalle vene cave entri in atrio e quindi la pressione nell’atrio si innalza.

Collasso diastolico ventricolare (lettera y): Comincia quindi la diastole isovolumetrica la quale indica che la pressione in atrio è maggiore del ventricolo; la valvola atrioventricolare si apre e il sangue dall'atrio passa nel ventricolo. Quest’onda indica che la valvola atrioventricolare è aperta e il sangue dall’atrio passa nel ventricolo destro.

Abbiamo quindi onde negative ogni volta che la pressione si abbassa e onde positive ogni volta che la pressione si innalza. Quando c’è la contrazione atriale, la pressione si innalza in quanto spingo sia verso il basso (non c’è valvola sulla vena cava), la contrazione atriale fa sentire i suoi effetti sia sul sangue che dall’atrio va al ventricolo (aumenta la pressione del sangue nell’atrio e nella giugulare).

Base del cuore: Cercine fibroso che divide l'atrio dal ventricolo su cui sono impiantate le valvole. Nella contrazione il ventricolo si riduce per accorciamento delle fibre miocardiche e la base tenta di avvicinarsi all’apice. Se abbasso la base, aumento il volume atriale. Il volume atriale è ridotto in sistole rispetto a quello della diastole. Quando l’atrio si riempe e la pressione intraventricolare si abbassa viene aperta la tricuspide e il sangue passa dall’atrio al ventricolo ma il volume atriale è ridotto. Il ventricolo nella fase di riempimento isotonico il volume aumenta perchè il flusso di sangue stende le fibrocellule muscolari ventricolari. L’aumento del volume ventricolare oltre che al rilasciamento delle fibre è dato anche dal flusso di sangue che distende le fibre ventricolari. Quando il ventricolo si riempie, nella contrazione isotonica il ventricolo si contrae e si riduce il volume; questo volume ridotto rimane uguale nella fase della diastole isovolumetrica (le fibrtocellule non sono più in tensione, ma si rilasciano): questo porta ad una caduta di pressione, ma il volume non aumenta. Quando la valvola atrioventricolare si apre, il sangue dall’atrio passa nel ventricolo, il fiotto di sangue (determina il terzo tono) sbatte sulla parete e allunga le fibrocellule. Questo fiotto di sangue facilita la distensione della parete ventricolare per accogliere il sangue che dall’atrio deve passare nel ventricolo.

Leggi dell'emodinamica:

Il sistema cardiovascolare è un sistema idraulico ("La caldaia è il cuore, i termosifoni sono gli organi").Vi è una pompa centrale che va nei vasi periferici. In realtà vi sono 2 pompe (ventricolo destro e sinistro) collegate in serie. Quando consideriamo un sistema in serie la quantità di sangue che immette in circolo la pompa di dx deve essere pari alla quantità di sangue che immette la pompa di sx. La gittata cardiaca di 5 litri indica che nello stesso minuto il ventricolo di sinistra immette in circolo 5 litri di sangue, a destra il ventricolo di destra immette in circolo 5 litri di sangue.

Il VS ha una gittata pari a quella del ventricolo di destra in quanto vi è un bilanciamento tra le due gittate. Se uno dei due ventricoli riduce la sua attività la condizione è patologica in quanto accumuliamo sangue nel distretto dove il ventricolo ha maggior forza.

Insufficienza acuta del ventricolo di sx (infarto del miocardico): dal punto di vista emodinamico ecco quello che succede: il VS si svuota e immettte in circolo invece di 70ml (gittata sistolica è intorno a 70ml per gittata sistolica) 40ml, il VD pompa sempre 70ml: dopo qualche minuto il polmone si riempie di sangue che fa aumentare la pressione dei capillari polmonari e può portare all’edema polmonare.L’edema polmonare rappresenta quindi l’accumulo di sangue nel piccolo circolo, la pressione del sangue nei capillari aumenta, la pressione idrostatica nel circolo polmonare è 8-10 mmHg; se arriva a 30 mmHg supera la pressione oncotica (pressione che esercitano le proteine plasmatiche). La pressione idrostatica superando la pressione oncotica, fa si che si perda liquido negli alveoli polmonari che diventano ripieni di essudato.

Edema polmonare: condizione fisiopatologica in cui la pressione idrostatica, superando la pressione oncotica, rende permeabile i capillari polmonari che si svuotano, riempiono gli alvevoli, il soggetto muore perchè vi è insufficiente ossigenazione. In un circolo in cui consideriamo due pompe collegate in serie, la gittata della pompa di destra deve essere uguale a quella di sinistra.

Costanza della portata: quanto sangue esce dal ventricolo di sinistra tanto sangue arriva all’atrio di destra.

Grande circolo: Da sinistra a destra

Piccolo circolo: Da destra a sinistra 

Si dice che la superficie dei capillari è pari a un campo di calcio.

Quanto sangue parte dal ventricolo sinistro tanto sangue deve arrivare all'atrio di destra. Se nell'unità di tempo deve passare la stessa quantità di sangue, cambia in maniera drammatica nelle diverse parti la velocità del sangue. In un minuto deve passare lo stesso sangue in aorta, nelle vene cave e nei capillari. Se l’area di sezione aumenta, si riduce la velocità.

La prima conseguenza della costanza della portata è che la velocità nei diversi distretti varia: è massima nell'aorta (40 cm/s), progressivamente si riduce a livello capillare e venulare dove abbiamo una velocità che è circa 0,02 cm/s. Quando il sangue arriva verso il cuore, nelle vene si riduce la sezione e aumenta la velocità che è quasi la metà di quella in aorta. 

Se misuriamo la pressione in aorta oscilla tra un valore massimo di 120 mmHg e un minimo di 80 mmHg. La pressione si mantiene alta nella maggior parte del circolo arterioso; la pressione si riduce nella zona chiamata microcircolo.

Le arteriole, i capillari e le venule costituiscono la sezione del circolo dove il sangue incontra la maggiore resistenza, perchè la pressione che il sangue conserva per effetto dell’attività cardiaca viene spesa per vincere la resistenza per entrare a livello capillare. La resistenza periferica è rappresentata dalle arteriole che regolano il flusso di sangue che arriva a livello capillare.L’andamento pressorio subisce un forte calo. La massima caduta pressoria avviene all'ingresso del sistema capillare (arteriole muscolari).  

Platone pensava che il fegato fosse la sorgente della vita in quanto costruisce il sangue. Il sangue attraverso le vene cave raggiunge il cuore di destra.

Impostazione Galenica:Il sangue prodotto dal fegato arriva al cuore entra attraverso le cave, a destra ha un setto poroso attraverso questi passa a sinistra e attraverso l’aorta distribuisce a tutti gli organi il sangue. Questo sangue viene bruciato poi dagli organi.

1628: Matteo Rialdo Colombo identificò il piccolo circolo: il ventricolo di destra immette sangue nei polmoni e dai polmoni fuorisce altro sangue. Fabrizio di Acquapendente (quello che scoprirà la borsa di Fabrizio negli uccelli da cui derivano i linfociti B) succede a Matteo Rialdo Colombo e scopre le valvole venose.Harvey scrive l’Exercitatio anatomica de motu cordis introducendo il concetto di circolazione. Il sangue parte dal cuore e tornare al cuore; ma qui manca ancora il concetto di capillare. Egli ipotizza che vi siano opercola a livello periferico attraverso cui il sangue dalla sezione arteriosa passa alla sezione venosa. Levenoic vede per primo i capillari nella coda di un girino di rana al microscopio. La prima osservazione dei capillari glomerulari fu invece compiuta da Malpighi (prof. di Anatomia a Pisa) che scopre il corpuscolo del Malpighi.

Q= ΔP/R: la legge di Ohm che si applica a un circulo elettrico e la possiamo trasferire nel campo dei fluidi, all’interno di un sistema di tubi rigidi. Poisseille studiava il flusso di sangue nei tubi rigidi e non ci riesce per le conoscenze del tempo; ogni volta che provava a far scorrere sangue questo coagulava e non c’era possibilità di studiare il flusso di sangue.

Poiseille si accinse a studiare il flusso di acqua e la sua legge deriva dalla legge di Ohm. La legge di Ohm indica che l’intensità di una corrente elettrica dipende dalla differenza di potenziale e dalla resistenza che il circuito offre al passaggio di corrente.

Invece di parlare di intensità di corrente parliamo di flusso (Q): la quantità di acqua che passa nel tubo è direttamente proporzionale alla differenza di pressione ai due capi del tubo e dipende dalla resistenza che il tubo offre al passaggio del fluido.

I parametri che caratterizzano la resistenza in un sistema di tubi rigidi: R= (8/π) x (η) x (l/r4)

La resistenza dipende da 4 parametri:

1. Maggiore è la lunghezza del tubo, maggiore sarà la resistenza;

2. è inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio (se aumento di poco il raggio, diminuisce la resistenza e quindi aumenta di molto il flusso);

3. Fattore geometrico: 8/π deriva dal fatto che stiamo considerando un tubo rigido che ha sezione circolare

4. Viscosità η

ViscositàFu definita da Newton “leck (?) lack” cioè mancanza di scorrevolezza tra le lamine di un fluido.Se sostuitamo R nell'equazione precedente abbiamo la legge di Poiseille 

Q= (π ΔP r4) /(8η l).

Il flusso di acqua che passa nel condotto: dipende dalla costante 8/π dovuta alla sezione circolare; è direttamente proporzionale alla differenza pressoria (maggiore è la differenza di pressione ai due capi, maggiore sarà il flusso); dalla quarta potenza del raggio (se aumento di poco il raggio, aumenta di molto il flusso)è inversamente proporzionale alla viscosità.

Il rapporto tra questi fattori li trasferiamo da un sistema di vasi rigidi al sistema cardiovascolare. Ma

Il raggio dei condotti è un diametro variabile, la resistenza in tutto il sistema cardiovascolare non è costante

La lunghezza dei vasi la possiamo considerare costante (nell'anziano vi è una tortuosità del vaso in quanto vi sono placche di aterosclerosi, i vasi quindi possono indurirsi e allungarsi).

L'acqua è un liquido “newtoniano” cioè è un liquido che scorre con “moto laminare”.

L’acqua di un fiume che scorre può essere immaginata come tante lamine che scorrono le une sulle altre: le lamine nel liquido newtoniano si formano perchè le molecole di acqua scorrono le une sulle altre. La viscosità è l’attrito che uno strato incontra con lo strato soprastante e sottostante.

Viscosità: Mancanza di scorrevolezza tra le lamine che costituiscono un fluido, in quanto le molecole si urtano tra di loro e impediscono lo scorrimento del fluido; è una proprietà intrinseca. Esso rappresenta il “colore” del liquido; ogni liquido ha una sua caratteristica viscosità.

L'acqua del fiume viene spinta al mare da una forza che è applicata in maniera tangenziale alla superficie liquida. La forza applicata in maniera tangenziale al liquido è chimata “sforzo da taglio” (shear stress); rappresenta la “mano” che trasporta l’acqua. Questa forza non è perpendicolare (come la pressione), ma è applicata tangenzialmente sulla superficie. Questa è uguale a τ= F/A: indica la forza che applichiamo TANGENZIALMENTE sulla superficie.

Lo shear stress è implicato nella genesi dell’ossido nitrico da parte delle cellule endoteliari

L'altro parametro è lo shear rate: è un rapporto tra le velocità di 2 lamine (du) e la loro distanza. Ci informa sulle differenze di velocità tra gli strati. Esso indica una maggiore o minore resistenza al flusso. Esso è uguale a γ= du/dr.

Combinando questi due parametri otteniamo indicazioni sul comportamento viscoso; difatti la viscosità che è data da η= τ/γ. Se applicando la stessa forza sulla superficie liquida e la differenza di velocità tra le lamine è minore mi aspetto una maggiore viscosità

Se considero un fiume, il moto è laminare: immagino che le molecole d’acqua scorrano le une sulle altre e questo determina uno sfregamento tra una lamina e l’altra.Quindi parlare di moto laminare, indica parlare di un liquido il quale scorre secondo lamine.Quando passiamo dall'acqua al sangue, quest’ultimo non ha un moto laminare.

Il sangue è una sospensione di cellule nel plasma (in cui ci sono proteine), il sangue è un liquido non newtoniano (in quanto è costituito da cellule sospese nel plasma) ma nei grandi vasi si comporta come liquido newtoniano. 

Quando parliamo di flusso di sangue all’interno dell’aorta non possiamo immaginare di avere una superficie libera su cui applichiamo la forza tangenziale. La distribuzione delle velocità del flusso di sangue all’interno di un vaso è una distribuzione PARABOLICA delle velocità: Quando consideriamo il flusso nell’aorta, le lamine centrali (parte piú interna del sangue nell’aorta) hanno una velocità maggiore rispetto alle lamine piú laterali. Man mano che ci avviciniamo alla parete dei vasi, la velocità si abbassa: possiamo immaginare che ci sia uno strato che bagni la parete senza muoversi. Le velocità vanno dalla parete al centro del vaso e dal centro del vaso alla parete.

Se nel sistema cardiovascolare abbiamo questa distribuzione parabolica delle velocità, come si formano le lamine nel sangue? Esse sono costuite da plasma e globuli rossi principalmente; nei grandi vasi i globuli rossi hanno una distribuzione assiale, i globuli rossi si distribuiscono su lamine che sono al centro dei vasi. Il comportamento viscoso del sangue nei vasi è possibile perchè la viscosità ematica è facilitata dalla distribuzione assiale degli eritrociti.

I globuli rossi quando sono sottoposti a un movimento si allungano secondo il loro asse maggiore; questo allungamento permette una distribuzione al centro dei vasi (assiale). Le emazie sono al centro del vaso e si dispongono come se fossero tante lamine le une sulle altre.

Il comportamento viscoso ematico che consideriamo newtoniano nei grandi vasi dipende dal fatto che le emazie si distribuiscono secondo lamine che scorrono le une sulle altre.

Quando applichiamo la legge di Poiseille all’acqua abbiamo valore η (espresso in Poise). Posso calcolare la viscosità attraverso la legge di Poiselle; se voglio studiare la viscosità del sangue lo posso fare (sebbene questo non sia newtoniano) ottenendo la viscosità apparente del sangue.

La viscosità dipende quindi dal numero di cellule e dall’ematocrito (rapporto cellule e plasma)Se misuro la viscosità del sangue e la esprimo in un grafico, mentre la viscosità del plasma è costante, la viscosità ematica cambia in base al numero di cellule contenute all’interno; quando aumento l’ematocrito aumento la quantità di globuli presenti nel plasma.

Iniezione di DOPA negli atleti: si iniettano eritropoietina, aumenta il numero di globuli rossi e quindi la quantità di ossigeno ai muscoli. Gli atleti sono considerati non dopati al di sotto del 50%.

La notte il ciclista dorme con un ago che quando l’ematocrito sale il ciclista pratica attività fisica (favorisco l’azione emocateretica della milza) facendo scendere l’ematocrito. Di fatto accade che l’ematocrito innalza la viscosità e i soggetti sono a rischio di infarto.

Quando passiamo dalla viscosità nei grandi vasi alla viscosità dei capillari, la viscosità del sangue nei capillari NON è di tipo newtoniano, perchè non abbiamo lamine che scorrono le une sulle altre; i globuli rossi passano difatti in fila indiana. Il globulo rosso è un ellissoide e ha 2 diametri, il globulo rosso si dispone lungo il diametro maggiore e rotola su stesso; il rotolamento è chiamato “a cingolo di carro armato” (in inglese tank traling). Un capillare ha un raggio di 4-5 micron e il globulo rosso non c’entra ed entra entra per il diametro minore rotolandosi su stesso.

Kant: considera l'uomo come fine e non come mezzo (per fare soldi)

1. Legge di Poiseille e sue implicazioni:

Nel momento in cui applichiamo questa legge ricavata in modello semplificato, ci sono evidenti implicazioni, queste riguardano il fatto che in generale il sangue che attraversa i vasi non è un liquido newtoniano; quando consideriamo lo scorrimento del sangue nei vasi ci troviamo di fronte a un liquido “strano” in quanto le cellule si oppongono al flusso. Questa opposizione al flusso è definita viscosità.

Nei grandi vasi gli eritrociti hanno la capacità di disporsi in maniera assiale; queste cellule si allungano secondo il loro asse maggiore e scorrono le une sulle altre. Il comportamento viscoso del sangue nei grandi vasi è di tipo newtoniano. Il comportamento viscoso dipende quindi dal numero degli eritrociti presenti nel sangue. All'aumentare del numero degli eritrociti aumentano le cellule che si devono disporre su file parallele, maggiore sarà la difficoltà di una lamina sull'altra, maggiore sarà la viscosità. Se usiamo un viscosimetro:

doppio: due cilindri e il sangue si mette nell’intercapedine, si fa muovere uno dei due cilindri e in base alla viscosità il cilindro troverà difficoltà a muoversi. La difficoltà che incontra misura la viscosità.a capillare: tempo che il sangue ci mette il capillare sottostante;

Con il sistema dei due cilindri possiamo dare una velocità e calcolarci lo shear stress. (Il cilindro che si muove rappresenta lo shear stress).È caratteristico di un liquido non newtoniano ridurre la viscosità all'aumentare dello sforzo da taglio.Mentre la viscosità del plasma (liquido newtoniano) è costante all'aumentare dello sforzo da taglio, i liquidi non newtoniani quanto piú aumento lo sforzo da taglio tanto più diminuisce la viscosità.

Lo shear stress aumentando, determina una diminuzione della viscosità; è come se allineasse più rapidamente le cellule e la viscosità si abbassa (Nei liquidi newtoniani la velocità resta costante.)All'aumentare degli eritrociti (ematocrito) aumenta la viscosità.

Uno dei fattori fondamentali per l’ematocrito è dato dalle proteine nel sangue; tra le proteine di maggior rilievo vi è il fibrinogeno che facilita l'adesione ("azzecca") dei globuli rossi. Quando i globuli si agganciano gli uni sugli altri vi sono duetti che si possono allungare; quando i globuli si allungano costituscono il rouleaux. All'aumentare della velocità di flusso i rouleaux si riducono di lunghezza e i globuli rossi si dividono gli uni dagli altri; nel nostro circolo ematico vi può essere la formazione di rouleaux quando si abbassa la velocità di scorrimento di sangue (Fig. 47.30).Ogni volta che il flusso si abbassa vi è la possibilità di rouleaux e vi è un’occlusione a livello capillare.Le condizioni patologiche che si accompagnano a una riduzione di flusso si accompagnano alla formazione di rouleaux e questi rouleau hanno una correlazione positiva con aumentate quantità di fibrinogeno.

Quindi per la formazione la formazione di rouleax è favorita da:Riduzione della velocità di flusso Enormi quantità di fibrinogeno (aumenta nelle condizioni infiammatorie) Aumento di ematocrito.

Quando abbiamo un ematocrito di 40% questo è definito “ematocrito centrale”, cioè il valore nell'aorta, nei pre-capillari l'ematocrito si riduce a 16-20%, in questa zona è come se avessimo una scrematura del plasma.

Questa riduzione dell’ematocrito al ridursi del diametro delle arterie è stato studiato da Fareus [è IMPORTANTE]: l’effetto Fareus è la riduzione dei globuli rossi (dell’ematocrito) man mano che le arteriole si riducono di diametro, questo accade in quanto vi è il plasma-skinning (scrematura del plasma). In altre parole, la disposizione assiale delle emazie determina che la maggioranza dei globuli resti nelle arteriole madri rispetto alle arteriole figlie, per cui scendendo di diametro nei vasi piú piccoli avremo che la percentuale dei globuli si riduce.(Fig. 47.30b)

Fig: 47.29; effetto Fareus-Lindqvist (lindquist): quando il diametro dei vasi diventa 500 micron la viscosità relativa nei vasi si riduce (in quanto vi è una riduzione dell’ematocrito) fino a raggiungere un picco minimo intorno ai 7 micron. Questo diametro è proprio delle arteriole terminali da cui spiccano i capillari. Fino alle arteriole da cui spiccano i capillari si ha una riduzione della viscosità relativa del sangue rispetto a quello del plasma, la viscosità si abbassa in quanto si riduce l'ematocrito. A 7-8 micrometri la viscosità si innalza perchè si passa nei capillari, nei capillari il liquido è di tipo non newtoniano e quindi vi è un innalzameto della viscosità in quanto il globulo rosso deve passare in fila indiana. Il passaggio attraverso i capillari implica un aumento della viscosità.

Quando il globulo entra nel capillare esso deve rotolare su se stesso e questo indica che la membrana e il contenuto del globulo rosso debba essere deformabile. Nell'anemia falciforme, l'emoglobina S in condizioni di ipossia precipita e da globuli rossi a lune di falce; quando il globulo si irrigidisce non riesce a passare e si ha ischemia o infarto degli organi in quanto non c'è perfusione capillare.Difatti il globulo deformandosi occlude il capillare e non c’è possibiità d scambio di ossigeno e gas; abbiamo riduzione dell’ossigeno che arriva fino all'ischemia. 

La deformabilità degli eritrociti è facilitata dal pH 7,35-7,40 (leggermente alcàlino). In condizioni fisiopatologiche nel microcircolo gli organi sono interessati da fenomeni infiammatori e stenosi arteriosa, con conseguente riduzione di flusso.In quel caso il metabolismo cellulare puó formare acido lattico (anaerobico) il quale abbassa il pH. Se questo si abbassa al di sotto di 7 aumenta notevolmente la resistenza interna delle emazie; il globulo rosso è meno deformabile. In condizioni di acidosi relativa si ha aumento della viscosità perchè il globulo è meno deformabile.

A livello capillare la viscosità dipende dalla deformabilità degli eritrociti. 

2. Principio di Bernoulli (nato in Olanda, professore a Basilea): 

E= P + ρv2/2 + ρgh

Viene anche definito teorema delle tre altezze.

Il nostro organismo è sottoposto alla gravità, e quindi anche il liquido che scorre nei vasi è influenzato dalla gravità.La forza che da propulsione al sangue è rappresentata dalla contrazione cardiaca e la forza a destra è ridotta rispetto alla forza di sinistra,

• il VD è un ventricolo a volume che immette 70ml di sangue con una pressione massima tra 25-30 mmHg;

• il VS immette sangue nell’aortoa con una pressione max. 120 mmHg. 

1. Se vogliamo considerare l'energia totale del sistema, la prima energia è rappresentata dalla pressione che il sangue quando dal ventricolo va ai vasi. 

Il primo fattore da considerare è P che deriva dal fatto che il cuore si contrae e imprime pressione al sangue.

2. La seconda energia: se spingo con forza il sangue nell'aorta, qui il sangue comincia a muoversi. Questo implica che una parte dell'energia che il ventricolo imprime al sangue la posso calcolare come energia cinematica (energia che il sangue presenta quando corre nei vasi).

La seconda altezza (forza) energia cinetica del sangue è l'energia che il sangue riceve dall’attività di moto del cuore. Questa energia è in rapporto alla velocità del sangue (quindi la velocità è la seconda componente dell'energia del sistema e l’energia totale è proporzionale alla velocità al quadrato.) 

ρ (densità costante) che puó essere considerata costante.

3. Se sono steso su un lettino la terza componente è trascurabile. Se sono in piedi la gravità ha effetti importanti (West: variazioni della gravità sul circolo polmonare). Se sono in piedi il sangue deve salire al cervello o scendere all’addome. Quando il sangue deve salire al di sopra del cuore deve vincere la forza di gravità; quando deve scendere è facilitato dalla forza gravitazionale. L'energia totale del sistema è l’energia che deve tener conto anche degli effetti gravitazionali sul nostro sistema cardiovascolare. Quando devo irrorare il cervello devo tener conto della lunghezza dei vasi dal cuore al cervello. [giardino zoologico con Montagnani :D]La giraffa sviluppa una pressione di 300 mmHg, per assicurare una corretta irrorazione della struttura encefalica. [L’intelligenza per i greci varia in base all’altezza]. Quando consideriamo l'espressione di Bernoulli, l’energia totale del sistema dipende da HG (il nostro punto di osservazione rispetto al cuore); bisogna considerare il punto dove consideriamo l'energia. Al di sopra del cuore dobbiamo spendere una pressione x per vincere la colonna idrostatica che batte sul cuore. Quando consideriamo la perfusione degli arti inferiori, la colonna idrostatica è come se aumentasse la pressione di perfusione degli arti inferiori.

Un’arteria della gamba ha una pressione maggiore dell’aorta perchè la colonna gravitazionale aumenta la pressione di perfusione dei vasi dell’arto inferiore.

Condensazione di 2 leggi: Poiseille afferma che il flusso di sangue in un tubo rigido dipende dalla differenza di pressione tra i capi di un tubo rigido; se vogliamo applicare al sistema cardiovascolare la legge di Poiselle e tener conto del principio di Bernoulli, perche il sangue da sinistra arriva all'atrio di destra? Accade perchè nel ventricolo sx l'energia totale di sistema è maggiore dell’energia totale di sistema che troviamo nell'atrio di destra; il trasferimento di sangue da sinistra a destra non è solo in rapporto alle differenze di pressione ma è in rapporto a tutte le differenze di energie che il sangue ha nell'aorta e nella vena cava.L'attività di pompa si riduce nella capacità del cuore di imprimere con la sua attività contrattile energia a sufficienza perchè il sangue sia trasferita dalla cavità sx all'atrio di destra.L’energia totale di sistema è la forza propulsiva che permette al sangue di passare.

Se prendiamo un tubo rigido di vetro (figura 43.7) e mettiamo dei capillari che ci permettono di misurare l’altezza e la pressione che il sangue esercita su un tubo rigido. Questa pressione “transmurale” (pressione che il sangue esercita perpendicolarmente sulla parete dell’aorta).

La sezione del tubo prima si riduce e poi si allarga nuovamente.Per la costanza della portata il sangue che passa nella sezione A è uguale al sangue che B che è uguale a quella che passa in C. Dunque, se si restringe il lume del vaso, la pressione transmurale si riduce dove si riduce il diametro e aumenta quando aumenta il diametro. Se si riduce la pressione (B), la pressione nella parte ristretta viene usata per aumentare la velocità di flusso. Dunque una ristrettezza del vaso determina una velocità aumentata nel punto di stenosi.Ogni volta che vi è una stenosi vi è un aumento della velocità del flusso. Normalmente nei vasi il flusso è laminare, il flusso da laminare puó diventare turbolento. Quando ci sono stenosi, se aumenta la velocità oltre un certo limite possiamo abbiamo un passaggio da flusso laminare a flusso turbolento. Vi è un numero che viene calcolato chiamato di Reynolds è un numero calcolato empiricamente. Quando supera 2000 è più facile che si determini il flusso turbolento (non c’è più distribuzione parabolica), in quanto la velocità è eccessiva e non permette la stratificazione del globulo.

Quando abbiamo una stenosi otteniamo una trasformazione di energia da pressoria a cinetica.

Quando il flusso si riduce aumenta la pressione sulla parete permette al sangue di scorrere nei vasi e questa energia puó essere trasformata in energia cinetica. 

Pressione differenziale o pressione pulsatoria: La differenza tra pressione massima e minima.

Pressione media: è un valore integrale dell'area diastolica; è piú spostata verso la pressione minima. Empiricamente è data da: Pressione minima + 1/3 della pressione differenziale.

GITTATA CARDIACA:

GC: GS x FC. La si calcola usando il principio di Fick. Secondo questo principio la gittata cardiaca è data da

consumo di O2 (ml/min)------------------------------------------differenza di O2 venoso e arterioso (ml O2/100 ml di sangue)

Esempio: Consumo di O2= 250 ml/min

Consumo di O2 arterioso= 0.20 ml/ml di sangue= 20 ml/100 mlConsumo di O2 venoso= 15 ml/100ml

Estrazione di O2: 20-15=5ml 5:100=250:GCGC= 100 x 250/5= 5000 ml= 5 litri

La frequenza cardiaca è regolata soprattutto a livello nervoso vegetativo; in più vi può essere l’effetto dell’adrenalina e dalla noradrenalina.

Regolazione della gittata cardiaca:

Cap.20 Guyton

La gittata sistolica è regolata dalla variazione della forza di contrazione che può attraverso o attraverso un’amplificazione della contrattilità (proprietà intrinseca) o attraverso una regolazione eterometrica (variazione lunghezza-tensione). Il ritorno venoso è l’elemento principale su cui viene regolata la gittata sistolica.

Vi è un punto di contatto tra la regolazione della frequenza cardiaca e la regolazione della gittata sistolica: quando la frequenza cardiaca di per sè determina anche un aumento della contrattilità, in quanto durante l'aumento della frequenza vi è un aumento del rilascio di calcio e quindi una maggiore contrattilità.

Quando la variazione è basata sulla modificazione della lunghezza della fibra (maggiore è il ritorno venoso, maggiore è la distensione delle fibre e maggiore è la contrazione) la regolazione sarà eterometrica; quando è invece indipendente da questa è detta regolazione omeometrica.

La regolazione eterometrico si basa sul precarico (ritorno venoso). Una variazione del precarico determina prima una piccola di pressione e poi un innalzamento. 

Vi è un valore oltre il quale il cuore non riesce a pompare più sangue.

Vi sono vari fattori che determinano un aumento del volume telediastolico:Inotropismo dell’atrioVolemiaTono venomotrePompa muscolarePompa toracica

Altri fattori che determinano una diminuzione del VTD:OrtostatismoAumento della pressione intrapericardicaDiminuzione compliance vascolare

Inoltre con l’aumento della pressione arteriosa la gittata cardiaca non si modifica fino a 100-140 mmHg: l’aumento della forza di contrazione riesce a mantenere, nonostante un’aumentata resistenza periferica, un volume di eiezione. (?????????????)

Gli effetti di emisisione nel sangue nel circolo è diverso: il ritorno venoso è influenzato anche da meccanismi che sono propri del sistema venoso. Quando viene messo sangue nel sistema arterioso la compliance è bassa, le resistenze periferiche sono basse; quando viene immesso sangue nel circolo arterioso la pressione cresce in quanto il sistema venoso è poco distensibile. Quando entra il sangue nel sistema arterioso questo si trasforma in un aumento di pressione che serve a vincere le resistenze. Il circolo venoso ha resistenze basse e pareti ad alta distensibilità, il sangue presente nel circolo venoso

Cap.20 Guyton

determina basse pressioni e la differenza di tono venoso è legata alla piccola differenza di pressione che esiste tra circolo venoso periferico e atrio destro. Attraverso questa piccola differenza 5litri di sangue posono tornare al cuore.Quando aumenta il volume di sangue nel circolo venoso vi è una piccola variazione di pressione e cedimento maggiore delle pareti (aumenta la capacità del circolo venoso). I 5 litri di sangue vengono accumulati soprattutto nel circolo venoso. Questo è evidente quando eliminiamo la pompa cardiaca: non abbiamo un volume di sangue che si distribuisce nel circolo venoso.

La piccola differenza di pressione vi è una maggiore quantità di sangue. Se eliminiamo la pompa, il sangue non si distribuisce uniformemente. Il sangue si distribuisce secondo un grandiente; vi è un equilibrio a 7mmHg (pressione media di riempimento).

Il ritorno venoso dipende da: RV= (Pmr- Pad)/RvLa pressione nell’atrio destro determina la differenza di pressione tra cuore e periferia.La pressione media di rimpimento riflette il grado di riempimento del sistema e corrisponde alla pressione venosa periferica. Il ritorno venoso inoltre dipende dalle resistenze al ritorno venoso.

Se la pressione venosa rimane costante e R aumenta----> RV diminuisceR diminuisce---->RV aumenta

A una pressione di 2 mmHg si ha un ritorno di 5 litri; se diminuisce la pressione, la curva si sposta a sinistra e aumenta il ritorno venoso; se la PVC diventa negativa il ritorno venoso si ferma; non aumenta ulteriormente in quanto le vene possono collabire.

La pressione di riempimento è quella che datermina il ritorno venoso. Dipende da: Volume di sangue nelle veneCapacità del letto venosoCompliance venose

La pressione bassa dell’atrio destro è data dalla gittata cardiaca

Il ritorno venoso è favorito dal tono ortosimpatico e dalla pressione esterna sulle vene.Il ritorno venoso è un fattore di grande importanza nella regolazione della contrattilità perchè il ritorno venoso determina lo stiramento delle fibre attivando così il meccanismo di Frank-Starling: aumento della forza di contrazione per aumento della lunghezza iniziale delle fibre.

Pompa premente (vis a tergo) e resistenza vascolare: è data dalla differenza di pressione tra arterie e vene, generata dalla pompa cardiaca che è una pompa premente

Pompa muscolare (contrazione dei muscoli scheletrici): la contrazione dei muscoli, specialmente delle gambe, spreme il sangue dei capillari nelle vene più grosse; questa direzione è favorita dalla minore resistenza che offrono le vene e dalla presenza di valvole nelle vene degli arti che impediscono il flusso in senso opposto.

Pompa aspirante (vis a fronte)

Cap.20 Guyton

pressione nell’atrio destro: lo stiramento verso il basso del setto A-V ed il conseguente allargamento degli atri e delle grosse vene richiama sangue durante la sistole, mentre durante la diastole il sangue è richiamato dall’abbassamento della pressione negli atri in seguito all’apertura delle valvole A-V ed allo svuotamento del sangue nei ventricoli.

Pompa respiratoria o pompa toraco-addominale: convergono due meccanismi:la diminuzione della pressione intratoracica nell’inspirazione l’aumento della pressione endoaddominale che spreme il sangue dall’addome al torace.

Durante l’espirazione questi due fattori si invertono ed il flusso di sangue al cuore si riduce: nei grandi sforzi espiratori la conseguente riduzione della gittata cardiaca può anche provocare lipotimia

Punto di equilibrio del sistema circolatorio.

Cap.20 Guyton

Mentre le fibre del sistema ortosimpatico si distribuiscono ad atrio e ventricolo, il sistema parasimpatico che nasce dal vago si distribuisce solo agli atri. Il tono vagale è di origine riflessa in quanto al centro cardioinibitore giungono impulsi dai pressocettori anche quando la pressione arteriosa è normale. Inoltre è stimolato dall’acetilcolina.

Recettori che intervengono nella regolazione della frequenza cardiaca e nella forza di contrazione:

A. RECETTORI DI ALTA PRESSIONE (BAROCETTORI):

Recettori AORTICI: Sono pressocettori, cioè recettori che rispondono a variazioni di pressione all’interno del vaso. I recettori aortici arrivano al vago tramite il nucleo depressore poi va nel ganglio nodoso e poi raggiungono i centri bulbo-pontini sul nucleo del tratto solitario.

Parete dell’arco aortico--->n. depressore---->ganglio nodoso---> nucleo del tratto solitario

Recettori CAROTIDEI: Si trovano nelle pareti dei seni carotidei (alla biforcazione della carotide). Questi recettori vanno nel nucleo del seno di Hering poi nel ganglio petroso, attraversano il nervo glossofaringeo ed infine giungono nel nucleo del tratto solitario

Parete seni carotidei---> n. del seno di Hering----> ganglio petroso---> nervo glossofaringeo---> nucleo del tratto solitario

Questi primi 2 tipi di recettori sono in connessione con i centri cardioinibitore e cardioaccelleratore-vasomotore bulbari.

La risposta dei barocettori all’aumento di pressione arteriosa è:

Aumento di pressione--->Stiramento (deformazione meccanica delle pareti vasali)--->stimolazione dei barocettori--->nuclei del tratto superiore. A questo punto si ha

1. Stimolazione del centro cardioinibitore (nucleo ambiguo e dorsale del vago) e conseguente bradicardia per stimolazione vagale

2. Inibizione del centro vasomotore con conseguente riduzione del tono simpatico vasocostrittore; si ha quindi vasodilatazione e riduzione della pressione

Se invece la pressione diminuisce (ipotensione) la risposta finale consiste in tachicardia e vasocostrizione con conseguente aumento della pressione arteriosa

In conclusione la funzione dei barocettori è tamponare le variazioni rapide della pressione arteriosa con meccanismi riflessi a feedback negativo

Capitolo 18 Guyton

Si misura inoltre il GUADAGNO dei barocettori: questo è di circa -2. Vi sono 2 definizioni di “guadagno”: 1. Il guadagno è il rapporto tra la correzione effettuata dal sistema di controllo e l’errore

che rimane dopo la correzione.

Esempio: Trasfusione di un grande volume di sangue in un soggetto in cui sia stato eliminato il sistema dei barocettori: la pressione auenta da 100 (set point) a 175 mmHg

Se la stessa quantità viene iniettata in un soggetto provvisto di barocettori avremo che la pressione aumenta da 100 a 125 mmHg.

Vi è quindi una correzione di -50 mmHg con un errore residuo dopo la correzione di 25. Correzione/Errore = -50/25 = -2

2. Rapporto tra lo scostamento del set point dopo l’intervento del sistema di controllo e lo scostamento dal set point prima dell’intervento del sistema di controllo:

Guadagno deltaU/deltaI [deltaU uscita dal sistema di controllo; deltaI è l’ingresso al sistema di controllo]; 25/75= 0.33

B. RECETTORI DI BASSA PRESSIONE• Recettori CARDIACI: Sono divisi in 3 gruppi.

1. Recettori veno-atriali: sono situati nelle pareti atriali vicino allo sbocco delle grandi vene (vene cave all’atrio destro e vene polmonari nell’atrio sinistro): proiettano sui nuclei cardiovassali bulbari (specialmente nucleo del tratto solitario). Sono quindi recettori situati nella parte basse della circolazione cioè in zone a bassa pressione.

Questi sono di due tipi: di tipo A (stimolati dalla contrazione atriale) e quelli di tipo B (stimolati dal ritorno venoso, sono chiamati VOLOCETTORI). Se questi recettori vengono stimolati provocano:

provocano tachicardia per stimolazione dell’ortosimpatico che agisce sul nodo seno-atriale (riflesso di Bainbridge) (B)

vasodilatazione ed aumento del flusso ematico renale per riduzione dell’attività dell’ortosimpatico sui vasi renali

inibizione della liberazione di ormone antidiuretico (ADH) cui consegue aumento della diuresi. (B)

stimolazione della secrezione di ANP conseguente al ritorno venoso al cuore (peptide natriuretico atriale) con conseguente vasodilatazione e riduzione del volume circolante

Capitolo 18 Guyton

In realtà, l’aumento venoso segnala un aumento di liquidi extracellulari e ANP riduce i liquidi extracellulare

2. recettori distribuiti diffusamente nel cuore ma soprattutto nel ventricolo sinistro; proiettano agli stessi centri bulbari

3. recettori diffusi nel cuore ma che proiettano al midollo spinale tramite i nervi simpatici

• Recettori POLMONARI.

CENTRI CARDIOREGOLATORI:

1. Centro cardioacceleratore spinale: colonne laterali T1- T8 ed è sotto il controllo dei centri bulbari (superiori)

2. Centri bulbopontini. Il nucleo dove arrivano le informazioni è dato dal nucleo del tratto solitario; questo è in collegamento con nucleo dorsale del vago e nucleo ambiguo (centro cardioinibitore parasimpatico) e con i nuclei bulbopontini ventrolaterali che sono in rapporto con un nucleo caudale (centro cardioacceleratore) e con un nucleo rostrale (centro vasomotore). Tra i due nuclei vi è un meccanismo di inibizione rappresentato dal GABA

3. Centri soprabulbari: vari centri rispondono alle emozioni, dolore, rabbia, temperature. giscono tramite i centri bulbari. Le regioni interessate sono l’ipotalamo, la corteccia motoria e premotoria e frontale.

Riflesso di Francis Arthur Bainbridge, 1915. L’infusione endovenosa di sangue fa aumentare la frequenza cardiaca, in quanto vengono stimolati i recettori B atriali (volocettori) stimolati da un aumento del ritorno venoso e dalla pressione atriale dovuti all’infusione.

Quindi: stimolazione dei recettori B atriali--->stimolazione dei centri cardiaci bulbari--->attivazione del simpatico--->tachicardia

Il riflesso di Bainbridge contribuisce ad espellere l’eccesso di sangue in caso di aumentato ritorno venoso.

RESPIRATORIO

Capitolo 18 Guyton

Abbiamo 2 tipi di respirazione:

1. Fase di scambio o respirazione esterna: Assunzione di O2 ed eliminazione do CO”2. Fase di respirazione cellulare o interna (ossidazione): utilizzazione di O2 e produzione

di CO2

3 grosse aree:

ventilazione polmonare ed alveolare (meccanica respiratoria)Scambio gassoso a livello polmonare (ossigeno e CO2) Trasporto dei gas nel sangue (diffusione e scambio) Scambio gassoso a livello tissutale Controllo dell'attività respiratorio.

Le vie aeree si suddividono e subiscono 24 diramazioni. Il diametro diminuisce ma la sezione trasversa aumenta. Vi sono vie di conduzione e zone di scambio.

Funzione delle vie di conduzione:

1. Funzione di ripartizione dell'aria 2. Funzione di condizionamento dell'ariaumidificazione: L’aria che entra nelle vie aeree viene umidificata. Il vapore acqueo, alla temperatura corporea, esercita una pressione parziale di 47 mmHg. Poiché la P totale è sempre 760 mmHg, la pressione parziale degli altri gas diminuisce (740-47= 713)

riscaldamento:

termoregolazione: L'evaporazione riguarda il sudore (580 cal per ogni l d'acqua). In alcune specie animali questo è il principale meccanismo di regolazione della temperatura. 3. Funzione di difesa: muco, ciglia.

Riflesso della tosse: Stimoli tattili o chimiciVia afferente: VagoCentro di integrazione: a livello bulbare.

La risposta del riflesso consiste nell’intrppolare 2.5L di aria nei polmoni per chiusura dell’epiglottide e corde vocali. Segue la contrazione dei muscoli espiratori e di conseguenza aumenta la pressione transpolmonare (100 mmHg). Si ha poi un’apertura improvvisa delle corde vocali e dell’epiglottide e l’aria viene espulsa alla velocità di 120-160 km/h.

Riflesso dello starnuto Riflesso simile a quello della tosse ma riguarda il nasoStimolo viene dai recettori nasali, le vie afferenti dal trigemino.

Capitolo 18 Guyton

La risposta è simile a quella della tosse solo che il velo pendulo si abbassa e l’aria passa per il naso

Capitolo 18 Guyton

La gabbia toracica è espansa o ristretta dai muscoli che la circondano; è chiusa dallo sterno, posteriormente si attacca alla colonna vertebrale, in basso è chiuso dal

Diaframma (Muscolo inspiratorio) che quando si contrae si abbassa e allarga la cavità toracica in senso verticale.

Muscoli intercostali esterni che hanno punto di inserzione sul margine inferiore della costa, in basso si attaccano sul margine superiore. Sono fibre oblique proiettate in avanti. Quando il muscolo si contrae viene sollevata la costa inferiore.

L’effetto di questi due muscoli è quello di allargare la gabbia toracica.

Muscoli inspiratori che intevengono in caso di inspirazione forzata:Scaleni e sternocleidomastoideo.

Nell’espirazione i muscoli intervengono in uno sforzo espiratorio forzato, in quanto normalmente, non richiede un consumo energetico, ma solo la liberazione di energia che si è accumulata durante l’inspirazione. Quando la gabbia toracica si allarga, si crea un gradiente per cui l'aria passa dall'esterno all'interno. Si ha una ventilazione di 500 ml, di cui solo 350 ml arrivano agli alveoli, i rimanenti sono nelle vie aeree.

La cavità pleurica è una sottilissima cavità (10 micron) con un liquido. Complessivamente in Un uomo di 70 kg la quantità di liquido è di 14 ml con un turnover di 0.2 ml/kg/ora.

I liquidi nella cavità pleurica hanno una conduzione simile al plasma e hanno proteine (1 grammo/100 ml). Il liquido pleurico si forma (pressione idrostatica e colloido-osmotica legata alle proteine verso il plasma) dai capillari sottoparietali, passa nell’interstizio e attraversa la membrana della pleura parietale. Il riassorbimento avviene per l'80% attraverso stomi sottoparietali e solo per il 20% attraverso la circolazione capillare dell’interstizio polmonare.

La pressione nel capillare di 17mmHg; la pressione idrostatica nell'interstizio è -2; la forza idrostatica che tende a spingere il liquido di 19mmHg. La pressione colloido-osmotica è nel capillare 25 mmHg (pressione dovuta alle proteine nel plasma) e nell'interstizio è di 12 mmHg; queste due forze si oppongono tra di loro. Vi è un coefficiente di riflessione detto sigma(indica qual è la forza reale esercitata dalle proteine). Se il coefficiente è uguale a 1 significa la riflessione è totale, le proteine non attraversano, se è uguale a 0 le proteine passano liberamente nella membrana del capillare e la pressione colloidosmotica viene annullata. Applicando la legge di Starling vi è una spinta di 7.3 mmHg; prevale la pressione idrostatica.

L’attività dei linfatici rappresenta un fattore di sicurezza per la formazione dei liquidi; la capacità di drenaggio dei linfatici può aumentare anche di 20-30 volte. Non è capace di impedire condizione patologica (nella pleurite il liquido può aumentare anche di 200-300 volte).

Funzioni del liquido pleurico: 1. effetto lubrificante: facilita lo scorrimento delle due pleure durante gli spostamenti della

gabbia toracica; è favorito dalla presenza sulle due superfici (pleura parietale e pleura viscerale) di una sostanza tensioattiva le cui cariche negative che guardano il cavo pleurico si respingono tra di loro, mentre le cariche positive guardano l'endotelio.

2. Accoppiamento meccanico tra la pleura viscerale e quella parietale: Nel cavo pleurico vi è una pressione negativa rispetto alla pressione atmosferica (intorno a 3-4 mmHg) che si accentua durante l’inspirazione e puó diventare positiva durante l’espirazione.

La pressione pleurica viene mantenuta negativa dal riassorbimento esercitato dai linfatici. Questa pressione è dovuta a due forze che si oppongono tra loro: il polmone che tende a ritrarsi verso l'ilo per le sue forze elastiche e la gabbia toracica che tende a espandersi (condizione di riposo).Se si inietta aria nel cavo pleurico e si tende a staccare le 2 pleure si ha una condizione patologica chiamata “pneumotorace”: entra aria la gabbia toracica si espande e il polmone si ritrae e non si espande.

Durante l’inspirazione la pressione alveolare diminuisce di 1 mmHg; la pressione nelle pleure passa da -3 a -5-6 mmHg; il volume spostato è circa 500 ml. 

Tutte le pressioni sono pressioni transmurali ed è importante la differenza di pressione tra interno del polmone e cavo pleurico, se consideriamo tutto il sistema consideriamo la pressione tra interno ed esterno.

VALORI PRESSORI:

PRESSIONE INTRAPLEURICA [cavità pleurica rispetto alla pressione atmosferica]Inspirazione tranquilla: -4 -5 mmHgInspirazione forzata: -30 mmHgEspirazione tranquilla: -1-2 mmHgEspirazione forzata: 5-10 mmHg

PRESSIONE ALVEOLAREInspirazione tranquilla -1 -2 mmHgEspirazione tranquilla 1, 2 mmHg

Quando parliamo di volume ci riferiamo ad un parametro, quando parliamo di capacità ci riferiamo alla somma di più volumi. Per la rilevazione delle capacità polmonari il metodo più usato è quello della spirometria.Consiste in un cilindro, con un intercapedine piena d’acqua, vi è poi un altro cilindro capovolto, al centro del

cilindro e della campana vi è aria che può diminuire attraverso la respirazione di un soggetto che respira attraverso un boccaglio. Quando c’è un’inspirazione viene sottratta aria alla campana che si abbassa, quando c’è espirazione viene immessa aria nella campana. Le oscillazioni inspiratorie sono rivolte verso l’alto le espiratorie verso il basso. Con questo strumento possiamo registrare le varie fasi del respiro. In particolare possiamo misurare:

VC = Volume corrente: Volume inspirato ed espirato in condizioni normali (500 ml)VRI = Volume di riserva inspiratoria: volume massimo che può essere inspirato oltre un’inspirazione normale (3000 ml)VRE = Volume di riserva espiratoria: volume massimo che può essere espirato oltre un’espirazione normale (1100 ml)VR = Volume residuo: volume che rimane nel polmone alla fine di un’espirazione massima (1200 ml)CFR = Capacità funzionale residua: volume presente nei

polmoni alla fine di un’espirazione normale (VRE+VR)

CI = Capacità inspiratoria: volume massimo che può essere inspirato a partire dalla fine di un’espirazione normale (VC+VRI)CPT = Capacità polmonare totale: volume presente nei polmoni alla fine di un’inspirazione massima (CV + VR)CV = Capacità vitale: volume massimo che può essere

inspirato ed espirato (VC+VRI+VRE) (4,5 L)

Interpretazione dello spirogramma:

Inspirazione

CFR

VC

VRI Espirazione

VR

CFR- VRE

Fine normale espirazione

Volume corrente

Volume di riserva

inspiratoria

Capacità inspiratoria

Capacità vitale Capacità

polmonare totale

Volume di riserva

espiratoria Capacità Funzionale residua

Volume residuo

Ventilazione polmonare totale 6L/min che otteniamo moltiplicando frequenza respiratoria [12] per il volume corrente [500]Ventilazione alveolare totale 4.2 L/min [ricorda che 150 ml rimangono nelle vie di conduzione e costituiscono uno spazio morto]. Se consideriamo la quota che va a ventilare dobbiamo sottrarre i 100 ml per ogni atto respiratorio e quindi dobbiamo moltiplicare 350 ml [quota alveoli] x la frequenza respiratoria.Ventilazione massima volontaria (aumento frequenza respiratoria, aumento volumi):125-170 LLa frequenza respiratoria è intorno a 12-13-14 [wiki: 16-20] atti respiratori al minutoSpazio morto: 150 ml Volume di spazio morto: 150 x Frequenza respiratoria

Volume espiratorio forzato: variazione di volume in un secondo (parametro che misura con quanta velocità si riesce ad espellere aria); quest’indice è importante in caso di ostruzione e per sindromi in cui vi è un’alterazione del parenchima polmonare (componente elastica). Si compie un’inspirazione forzata (100% della capacità vitale) e in un secondo si misura il “salto”.

Abbiamo lo spazio mortoAnatomico: insieme delle vie di conduzione che non partecipano agli scambi. Può riguardare anche gli alveoli in condizioni patologiche.Fisiologico: Somma di vie di conduzione e alveoli

SLIDE: Ci sono 350 ml di aria che vanno nei polmoni e 150 ml rimangono nello spazio morto. Nella successiva inspirazione (500 ml) la prima parte dell’aria passa nello spazio morto occupato dall’aria della precedente inspirazione. L’aria che raccogliamo è un misto di questi 2 tipi di aria.

Nella successiva espirazione nello spazio morto ci sono 150 ml di aria stagnante. La prima aria che espiriamo è quella della precedente espirazione.

TIPI DI RESPIRAZIONE:  Nome Definizione Situazion

i

Eupnea Normale respirazione a riposo

Iperpnea Aumento frequenza e/o volume in risposta ad un aumento del metabolismo

Esercizio fisico

Iperventilazione Aumento frequenza e/o volume senza aumento del metabolismo Emozione; gonfiare un palloncino

Ipoventilazione Diminuzione ventilazione polmonare Asma

Tachipnea Respirazione rapida; aumento della frequenza, diminuzione della profondità

Ansimare

Polipnea Aumento frequenza ma senza il coinvolgimento dei volumi; riguarda le prime vie respiratorie ed è usata nella regolazione della temperatura corporea

Dispnea Respirazione difficoltosa; fame d’aria Patologia

Bradipnea Rallentamento (nei soggetti ipotiroidei in cui è associata a bradicardia)

Apnea Interruzione della respirazione. L’apneusi è invece un rallentamento della respirazione in inspirazione (sono intervallate da espirazioni).

Ortopnea respirazione in posizione orizzontale

Asfissia Ipossia ed ipercapnia

La ventilazione ha un effetto sulla pressione partziale dell’ O2 e della CO2. Quando un soggetto è in iperventilazione vi è un aumento della pressione parziale di ossigeno che passa da 97-98 mmHg a 120 mmHg; ecco perchè gli sportivi iperventilano prima di immergersi.

Con l’iperventilazione dimiusce la pressione parziale di CO2; uno dei meccanismi attraverso cui regoliamo la respirazione è attraverso la regolazione della quantità di Co2 emessa. Non si può scendere al di sotto di 25 mmHg di concentrazione della CO2.

PRESSIONI NELLA RESPIRAZIONE (tutte transmurali) Pressione Abbreviazione Uguale a Descrizione

Alveolare o intrapolmonare

Palv Palv= Pp + Pt

Intrapleurica Ppl

del sistema respiratorio

Psr Psr= Palv- Patm [0] Pressione del sistema in toto

Transpolmonare Pp Pp= Palv- PplPOSITIVA

Forza di retrazione elastica del polmone

Transtoracica Pt Pt= Ppl- Patm

Fisiologia del circolo capillare

Senza offesa nei confronti delle altre strutture anatomiche coinvolte, possiamo affermare che l'intero sistema cardiovascolare esiste con il solo scopo di servire i capillari. E' a questo livello, infatti, che avvengono i già accennati scambi di nutrienti, ormoni, anticorpi, gas e tutto quanto è veicolato dalla corrente ematica. Le cellule, d'altra parte, dipendono strettamente dalla capacità dei capillari di apportare tutti gli elementi necessari al loro metabolismo, allontanando nel contempo i rifiuti che le avvelenerebbero. Ma cosa regola questo passaggio? Gli scambi di sostanze dai capillari alle cellule possono essere essenzialmente di tre tipi. A) Il primo è rappresentato dalla diffusione. Tipica dei gas, riflette il movimento netto di molecole dal punto a maggiore concentrazione verso quello a concentrazione minore; tale flusso continua fino a quando le molecole non si sono distribuite uniformemente in ogni parte dello spazio disponibile. La maggioranza degli scambi tra plasma e liquido interstiziale avviene per diffusione semplice, che interessa sostanze come   ioni, molecole a basso P.M. amminoacidi, glucosio, metaboliti, gas ecc.; tuttavia non filtrano molecole di peso molecolare superiore ai 60kD, come le grandi proteine e gli elementi corpuscolati del sangue (globuli bianchi, rossi ecc.). In particolare, le sostanze liposolubili passano attraverso le membrane plasmatiche e lo scambio è limitato dalla velocità del flusso sanguigno; quelle idrosolubili, invece, passano attraverso piccoli pori ed il loro flusso è regolato dall'ampiezza di questi pori e dal raggio della molecola considerata.Il meccanismo della diffusione diviene meno efficiente in presenza di edema, perché l'elevata quantità di liquido interstiziale aumenta la distanza tra i tessuti ed il capillare. B) Un secondo tipo di scambio è dato dal sistema filtrazione-riassorbimento, che - noto anche come flusso di massa - regola soprattutto il passaggio di fluidi. Se la direzione del flusso è orientata verso l'esterno dei capillari si parla di filtrazione, mentre quando è diretta verso l'interno si parla di assorbimento.La regolazione di questo flusso dipende da tre fattori: la pressione idraulica o idrostatica, la pressione oncotica o colloido-osmotica e la permeabilità della parete capillare. -Poche righe fa abbiamo ricordato che la pressione idrostatica all'estremità arteriosa del capillare si aggira intorno ai 35 mm Hg, mentre quella all'estremità venosa è circa la metà. Tali valori riflettono la pressione laterale esercitata dal flusso ematico, che tende a spingere fuori il liquido attraverso le pareti del capillare stesso. Al contrario, la pressione idrostatica esercitata dal liquido interstiziale (stimabile in 2 mm Hg), favorisce il percorso contrario, premendo contro le pareti del capillare e favorendo l'ingresso dei liquidi al suo interno. -Il secondo fattore, la pressione oncotica, è strettamente dipendente dalla concentrazione di proteine nei due compartimenti. Questi, infatti, hanno una composizione molto simile, eccetto per le proteine plasmatiche, che risultano quasi assenti nel liquido interstiziale. La pressione oncotica rappresenta quella forza che regola il passaggio di acqua per diffusione semplice dal compartimento "proteicamente" meno concentrato a quello più concentrato, attraverso una

membrana semipermeabile ad essi interposta (che si lascia attraversare dall'acqua ma non dai protidi in essa presenti) e data, in questo caso, dalle pareti capillari.La pressione oncotica esercitata dalle proteine presenti nel sangue è pari a 26 mm Hg, mentre nel liquido interstiziale è pressoché trascurabile. 

 -Il terzo ed ultimo fattore è rappresentato dalla conduttanza idraulica, che esprime la permeabilità all'acqua della parete capillare. Tale grandezza varia in relazione alle caratteristiche morfologiche dei capillari (è ad esempio maggiore in quelli fenestrati, tipici del rene).Questi tre elementi si articolano nella legge di Starling:gli scambi capillari dipendono da una costante di conduttanza idraulica moltiplicata per la differenza tra il gradiente di pressione idrostatica ed il gradiente di pressione colloidosmotica.LEGGE DI STARLING Jv = Kf [(Pc - Pi)- σ(ppc-ppi)] dove Jv = movimento del liquido (ml/min)Kf = conduttanza idraulica o coefficiente di filtrazione (ml/min mmHg)Pc = pressione idrostatica del capillare (mmHg)Pi = pressione idrostatica interstiziale (mmHg)σ = coefficiente di riflessioneppc = pressione oncotica del capillare (mmHg)ppi = pressione oncotica interstiziale (mmHg)Se Pc -Pi è uguale a ppc-ppi lo scambio capillare è uguale a zero e quindi non avviene.Se Pc -Pi  è maggiore a ppc-ppi  lo scambio capillare procede verso l'esterno ed avviene la filtrazione.Se Pc -Pi  è inferiore a ppc-ppi lo scambio capillare procede verso l'interno ed avviene il riassorbimento.All'estremità arteriosa del capillare avremmo una pressione netta di filtrazione pari a: [(35-(-2)] - (25-0) = 12 mm Hg

tale pressione determina l'uscita dei liquidi e dei metaboliti presenti nel sangue (avviene la filtrazione)

 Lungo il passaggio nei capillari la velocità e la pressione idraulica si riducono a causa dell'attrito. Le pressioni oncotiche tendono a rimanere uguali, tranne nel caso in cui le pareti capillari siano abbastanza permeabili alle proteine di basso peso molecolare. Tale caratteristica ha ripercussioni importanti, poiché diminuisce la pressione oncotica capillare, aumentando quella interstiziale. Per tenere conto

di tale possibilità, la legge di Laplace è stata corretta inserendo il cosiddetto coefficiente di riflessione (σ), per cui: Jv= Kf [(Pc - Pi)- σ(ppc-ppi)].Il coefficiente di riflessione varia da 0 (parete capillare del tutto permeabile alle proteine) ad 1 (parete capillare impermeabile alle proteine). All'estremità venosa del capillare avremmo una pressione netta di filtrazione pari a: [(15-(-2)] - (25-0) = -8 mm Hg

tale pressione determina l'ingresso dei liquidi e dei metaboliti cellulari nel sangue (avviene il riassorbimento).

 NOTA BENE: la minore pressione di riassorbimento è compensata dalla maggiore permeabilità del capillare al capo venoso; nonostante ciò, il volume filtrato è comunque maggiore rispetto a quello riassorbito. Infatti, solo il 90% del volume filtrato all'estremità arteriosa è riassorbito a quella venosa; il rimanente 10% (circa 2 l/dì) viene recuperato dal sistema linfatico, che impedisce la formazione di edemi riversandolo nel circolo sanguigno.I valori pressori riportati negli esempi sono indicativi e non sono rare eccezioni. I capillari che costituiscono i glomeruli dei nefroni renali, per esempio, tendono a filtrare lungo tutta la propria lunghezza, mentre alcuni capillari presenti a livello della mucosa intestinale assorbono solamente, raccogliendo sostanze nutritive e liquidi.C) Il terzo meccanismo è detto transcitosi ed è deputato al trasporto di alcune molecole di alto peso molecolare, come certe proteine che, dopo essere state inglobate in vescicole per endocitosi, attraversano l'epitelio e sono liberate nel liquido interstiziale per esocitosi.

La compliance è il rapporto tra una variazione di volume per variazione di pressione. Un’alta compliance indica che il tessuto è cedevole, una bassa compliance indica che ha una maggior resistenza.

Quando parliamo di variazioni di pressioni dobbiamo specificare il tipo di pressione che vogliamo prendere in esame.Le compliance possono essere sommate.

Abbiamo varie resistenze meccaniche alla respirazione:

1. Resistenze elastiche (statiche e dinamiche: bisogna tener conto anche delle altre resistenze che intervengono [viscose])

2. Resistenze non elastiche (dinamiche)3. Resistenze viscose (resistenze al flusso)4. Resistenze inerziali (resistenze all’accelerazione dei tessuti)

Resistenze elastiche statiche: dipendono dall’entità della deformazione che il corpo subisce e non risentono della velocità e dell’accelerazione con cui la deformazione avviene [in assenza di flusso, in pratica inspiriamo e non espiriamo]

Resistenze viscose e inerziali: si manifestano solo durante le fasi dinamiche della deformazione; sono proporzionali a velocità e accelerazione del movimento

Nel caso del polmone isolato, possiamo insufflare con acqua e con aria. 1. Per distendere con aria il polmone occorre una notevole variazione di pressione; all’inizio vi è una basa compliance, raggiunto un certo volume la compliance aumenta.

2. Nel caso dell’acqua la compliance è molto alta. Quando insuffliamo con acqua eliminiamo l’interfaccia tra aria e acqua, gli alveoli sono bagnati; eliminiamo di fatto una forza di tensione superficiale.

Il comportamento elastico del polmone dipende da:

1. Componente elastica: del tessuto polmonare formato da fibre di elastina2. Componente collagene: meno distensibile3. Tensione superficiale: fattore più importante che si genera nell’alveolo per

l’esistenza dell’interfaccia aria-liquido. Regolata dalla legge di Laplace, la pressione in una bolla gassosa è uguale a 2T/R [2=sfera liquida, T= tensione r= raggio]: quando gli alveoli sono più piccoli, la pressione all’interno di quegli alveoli a parità di tensione aumenta. Poichè gli alveoli sono collegati tra loro, soprattutto durante la fase espiratoria, la pressione negli alveoli più piccoli tende a spingere aria verso gli alveoli più grandi; avremo delle aree svuotate di aria e aree estremamente espanse in cui viene alterata la funzione di scambio. La forza di scambio è alta e questo viene regolato da un fattore tensioattivo che abbassa la tensione superficiale. Il fattore tensioattivo determina una stabilizzazione della pressione negli alveoli; il tensioattivo è

Liquido-liquido Liquido-aria+surf Liquido-aria-surf

maggiormente concentrato negli alveoli più piccoli e la concentrazione del tensioattivo aumenta nelle fasi espiratorie.

Il surfattante è un fosfolipide: Dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) prodotto dai pneumociti di II tipo. Si dispone sulla superficie alveolare con la parte polare, idrofila, immersa nella fase liquida e la parte non polare, idrofoba, rivolta verso la fase gassosa. Le molecole di tensioattivo sono compresse durante la deflazione polmonare ed espanse durante l’insufflazione. ll ricambio delle molecole di surfattante è favorito dall’espansione polmonare. In assenza del tensioattivo, le forze da vincere per l’espansione del polmone sono molto alte.

Il surfattante si forma tra il IV-VII mese di gravidanza; una sua mancanza causa il distress respiratorio del neonato. Nell’adulto la formazione del surfattante è ridotta dall’ipossia. La sua mancanza causa la sindrome da distress respiratorio dell’adulto. La stabilità alveolare è garantita da:Tensioattivo polmonare (Surfattante)che riduce la tensione superficiale. Inoltre vi è il fenomeno dell’interdipendenza alveolare: Quando un alveolo tende a collassare, viene sorretto dalla forza di retrazione elastica degli alveoli vicini.

Il surfattante riduce la tensione superficiale, quindi: Aumenta la compliance polmonareImpedisce l’atelettasia [collasso degli alveoli] a bassi volumiMantiene la stabilità alveolare e quindi impedisce l’edema polmonare

Misura della compliance in vivo si misura con le curve a rilasciamento. Il soggetto, in posizione supina ha un manometro collegato e a glottide chiusa la pressione alveolare risente sia della pressione trans-polmonare che trans-toracica. La pressione in bocca è uguale alla pressione alveolare. Variando la pressione, possiamo costruire una curva della compliance. Questa curva è detta a rilasciamento perchè bisogna rilasciare i muscoli inspiratori, se questo non avviene la componente elastica toracica viene esclusa. Il soggetto inspira od espira, a naso chiuso,un dato volume da o in uno spirometro.Raggiunto il volume, si interrompe la comunicazione con lo spirometro, si chiede al soggetto di rilassare la muscolatura respiratoria e si misura, con un manometro alla bocca, la pressione delle vie aeree, che in condizioni statiche è uguale alla pressione intrapolmonare.

La compliance nel sistema toracopolmonare è data dalla somma della compliance del polmone e quella del torace. Siccome il sistema è in serie la compliance totale è data dall’inverso delle singole compliance.

La pressione transpolmonare è data dalla differenza della pressione alveolare è sottratta alla pressione pleurica (negativa).

La pressione alveolare quando non c’è flusso e la glottide è aperta, la pressione alveolare è uguale a quella atmosferica; non c’è gradiente, la pressione alveolare sarà uguale a 0.

Per misurare la pressione transpolmonare bisogna eliminare gli effetti delle componenti elastiche della gabbia toracica; la muscolatura deve essere contratta. Poichè la pressione alveolare è uguale a 0.

VEDI LIBRO/slides per le curve P-T; P e T

A livello della capacità funzionale residua si ha la massima compliance e man mano si riduce. La pressione transmurale è sempre positiva; quanto più aumenta il volume tanto più aumenta la pressione.

In condizioni statiche la pressione transtoracica è uguale alla pressione all’interno delle pleure.

La pressione transpolmonare non ha effetto sulla pressione pleurica in quanto è compensata dalla pressione degli alveoli; la pressione nella gabbia toracica è manifestata sulla pressione pleurica in quanto la gabbia toracica è in condizioni di rilassamento.

Curva del solo torace: raggiunge un equilibrio a un valore intorno al 60% della capacità vitale. La curva è negativa quando c’è l’espansione del polmone e la compliance è ridotta a valori vicino al volume residuo. La gabbia toracica in condizioni normali tenderebbe ad espandersi.

Cap

acità

vita

le %

quindi:

1/Ct-p = 1/Ct + 1/Cp

1/Ct-p = 1/200 ml/cmH2O + 1/200 ml/cmH2O = Ct-p = 100ml/cmH2O

-30 -20 -10 0 10 20 P transmurale (cmH2O) Pe-Patm

30

-20

100 80 60 40 20 0

volume residuo

La pendenza delle curve di rilasciamento, cioè il rapporto: ΔV/ΔP esprime la COMPLIANCE del sistema.

CFR Il polmone e il torace sono sistemi disposti in serie

Equilibrio per il polmone

40 -40

P+T P T

Equilibrio per il torace

La compliance dipende dal volume; c’è una bassa compliance per bassi volumi; poi la compliance diventa maggiore.

Compliance dinamicaFlusso e relazione flusso-volume, sia una variazione della resistenza in condizioni normali.

In condizioni normali possiamo approssimare la relazione VP_V a una retta perchè a respirazione tranquilla la componente elastica diventa quasi lineare. Quando aumentiamo l’attività respiratoria a volume maggiore vi sono altre forme di resistenza e quindi occorre una maggiore pressione per conseguire un determinato volume. Nelle fasi statiche e alla fine le curve coincidono perchè siamo in una condizione statica. Con l’aumentare ancora di più dell’attività vi è un ulteriore aumento delle forze elastiche

Flusso è uguale alla deltaP/R

Le resistenze sono determinate da:Disposizioni in serie o in paralleloTipo di flusso: dipende dalle condizioni. Può essere laminare (vie aeree inferiori) o turbolento (trachea) a seconda del numero di Reynolds. Se il moto è turbolento dobbiamo impiegare una pressione maggiore perchè il rapporto non è lineare. Per mantenere lo stesso flusso bisogna mantenere una pressione maggiore.

Il numero di Reynolds è dato da r x v x d/ densità Densità del gasCalibro dei dotti: considerando il singolo dotto la resistenza è funzione del raggio del dotto; nei dotti maggiori la resistenza è minore e c’è un rapporto tra raggio e flusso che è di quarta potenza. Se il flusso è di tipo laminare può valere la legge di Poiselle. Aumentando la sezione la velocità diminuisce (aumenta la sezione) e le resistenze diminuiscono.

Fattori che modificano il calibro dei dotti:

SNV: vago---> costrizione; simpatico--->dilatazione

Sostanze chimiche:Adrenalina---> dilatazioneprostaglandina, istamina--->costrizionefumo--->broncocostrizione

Meccanica respiratoria

Legge di DaltonLa pressione parziale esercitata da un gas in una miscela gassosa è direttamente proporzionale alla sua concentrazione percentuale nella miscela stessa.

Legge di Boyle: (P x V= K)La P alveolare si modifica in conseguenza di cambiamenti del volume polmonare.

Inspirazione (ingresso aria):↑volume polmone ↓ P alveolare

Espirazione (uscita aria):↓volume polmone ↑ P alveolare

Legge di Henry:La quantità di gas che si scioglie in un liquido è direttamente proporzionale alla sua pressione parziale ed al coefficiente di solubilità in quel liquido.

1. Legge di Dalton: La pressione esercitata da un gas in una miscela gassosa è detta pressione parziale ed è uguale alla pressione totale x la frazione che esso rappresenta all’interno della quantità totale della miscela. PPgas= Ptot x Fgas

2. prima e seconda Legge di Fick: il tempo per andare da A a B è uguale al quadrato della distanza tra A e B. 

3. Legge di Henry: La quantità di gas che si scioglie in un liquido è direttamente proporzionale alla sua pressione parziale ed al coefficiente di solubilità in quel liquido

[Gas disciolto]= PP x S [coefficiente di solubilità]. La CO2 è 20 volte piú diffusibile dell'ossigeno, piccole pressioni parziali trasferiscono grandi quantità.

L'ispessimento della membrana alveolocapillare puó provocare asfissia.Vi è una pressione nel capillare di 10 e una pressione nel tessuto di -10; vi è una spinta di liquido dall’interno del capillare nell’interstizio di 20 mmHg; a questa si pone la pressione colloidosmotica che è di 25 mmHg nel sangue e nell’interstizio polmonare abbiam una presione di 18; la differenza è 7. 0,8 x 7 ci da la pressione colloidosmotica di 5,6.Si forma liquido sotto una spinta di 14 mmHg

Coefficiente di riflessione: quantità di proteine che possono attraversare la membrana porosa. Se la riflessione è 1 vi è una riflessione totale, esercita tutta la forza senza modificazione. Se sigma è 0 tutte le proteine passano fino ad annullare il gradiente colloidosmotica. Il coefficiente dipende da diametro del soluto e raggio del poro. Quando il raggio del soluto è uguale al raggio del poro non passa piú niente.Quando il raggio è molto piú piccolo vi è una riduzione del gradiente colloidosmotico. I linfatici hanno valvole semilunari e la forza con cui asportano liquido che si forma è elevato. Possono aumentare anche di 20 volte. 

Condizioni che alterano i parametri del flusso diffusivo:1) aumento del gradiente pressorio idrostatico:A. Per aumento di pressione idrostatica nel capillare B. Accentuazione della negatività interstiziale per aumento delle delle forze di trazione parenchimale. La negatività dipende da forze che agiscono sull’interstizio, le forze sono sia di trazione polmonare [distensione eccessiva del polmone]. La negatività si può accentuare quando aumenta la tensione superficiale che tende a ridurre il volume degli alveoli. Aumento della forza di tensione superificiale a livello alveolare (neonato prematura)

2) reclutamento capillare con aumento della superficie di filtrazione (Kf): dipende daA.Permittività idraulica: capacità con cui la membrana si lascia attraversare B.Ampiezza della superficieC.Cariche elettriche delle molecole che attraversano

3) aumento di Lp e/o riduzione del coefficiente sigma  

Condizioni che impediscono ??:1)Lp è fisiologicamente modesta grazie ai proteoglicani della membrana basale che sono idratati ció costituisce un fattore di limitazione della permeabilità della membrana

2)Efficace azione drenante dei linfatici

3)Fattore di sicurezza tissituale legato al tessuto interstiziale. Bassa compliance della matrice extracellulare (elevata elastanza) per cui l'accumulo anche di piccole quantità di liquido fa aumentare la Pi annullando il gradiente di filtrazione.

Calcolo delle frazioni alveolari dei gas: Ossigeno

Quoziente respiratorio: rapporto tra formazione di anidride carbonica/consumo di ossigeno. In condizioni fisiologiche è 0,8, puó salire oltre 1 se c'è una dieta proteica.

Fattori limitanti il trasferimento dei gas:Caratteristiche del gas (p.m., solubilità) Caratteristiche del tessuto (superficie, spessore) Gradiente di pressione parzialeReazioni tra gas ed elementi del sangue (presenza di Hb):

• L'ossido di carbonio si lega avidamente a Hb • Il protossido di azoto (N2O) semplicemente si scioglie [gas a perfusione].

Gradienti ventilatori: La ventilazione e la perfusione non sono distribuite uniformente:

Gli alveoli dell’apice sono parzialmente distesi e la resistenza che si oppone ad un ulteriore distensione è maggiore; il polmone stira gli elementi dell’apice, stira la pleura e la pressione pleurica all’apice è più negativa. Vi è un gradiente ventilatorio crescente dall’apice alla base.Riguardo il sangue, dobbiamo considerare la gravità (fattore idrostatico), le basi sono al di sotto del cuore; trovandosi in vasi estensibili risentono delle pressioni esterne; le pressioni transmurali dipende dalla pressione esterna.

Apice: Palv > Pa > Pv

Centro: Pa > Palv >Pv

Base: Pa > Pv > Palv

Il rapporto ventilazione/perfusione diminuisce dall’apice alla base

Figura 39.11 Guyton

MICROCIRCOLOIl microcircolo è quella parte del circolo periferico che inizia dalle arteriole (100 μm). Consideriamo le arterie che si ramificano in senso terminale prima di dare origine ai capillari. Il microcircolo muscolo-cutaneo parliamo di quel circolo che comprende le arterie che spiccano dai capillari, i capillari e le venule post-capillari.  

Vi sono varie versione del microcircolo: Uno fu presentano nel 1934 da B. Zweifach [Zoaifac].

Il circolo periferico è stato studiato anche da August Krogh che vinse il Nobel per i suoi studi tra il 1920-1928.

Famoso è il cilindro di Krogh che era un modello sperimentale per spiegare come l'ossigeno arriva ai tessuti. Studiando la vasodilatazione nell’orecchio del coniglio, immaginó che nell’esercizio fisico del muscolo il microcircolo riconosca un meccanismo di reclutamento (recruitment) dei capillari. 

In America vi furono 3 studiosi che si interessano dell’organizzazione del circolo periferico:

Saddison: anatomico e fisiologico  i coniugi Klark: si interessano di studiare il microcircolo nell’orecchio del coniglio [camera con tessuto cicatriziale]. Zweifach studia il mesentere di rana nel 1934 e pubblica lo schema del microcircolo.

Come si studia il mesentere di rana? L'uretano viene usato come anestetico. Si anestetizza così la ranocchia, si taglia l'addome in posizione laterale e si vede il microcircolo nel mesentere.Zweifach osserva che l'arteriola che arriva nel mesentera a un certo momento comincia a spiccare in maniera collaterale i capillari. L’arteriola è dotata di muscolo liscio l’arteriola ad un certo momento spicca nel capillare e la quantità di muscolatura liscia diventa sempre piú rara e man mano che si stringono i capillari il muscolo liscio scompare. Zweifach chiama “Canale preferenziale o metarteriola” un’arteriola che perde progressivamente le cellule muscolari liscie e al tempo stesso sviluppa come vasi collaterali questi sistemi di vasi capillari i quali rientrano nel canale preferenziale che perde il tessuto mucolare liscio e accoglie i capillari che si sono formati sul versante arterioso e quando i canali rientrano nel canale preferenziale a un certo momento compare il muscolo liscio con la venula muscolare. Zweifach osserva un’organizzazione peculiare che si organizzava su un vaso chiamato metarteriola. L'osservazione iniziale di Zweifach condotta sul mesentere di rana danno una prima idea del microcircolo basata sulla metarteriola.

Questo osservazioni vengono confermate sul mesentere di ratto.

Nell’uomo esiste la metarteriola? Il discorso che Zweifach fa si riferisce al mesentere ma nel tessuto muscolare quest’organizzazione non è presente.

Un'altra studiosa americana (Wiedeman [widman]) ricostruisce gli artefatti storici in “An Introduction to Microcirculation”: viene fuori che l’ipotesi nasce sul mesentere e viene trasferita in maniera inopportuna sul muscolo. L'organizzazione del microcircolo in altri tessuti non è impermeata sulla metarteriola.

Wiedeman fa un secondo schema del circolo periferico nella sacca buccale del criceto.Se si anestetizza un criceto (l'assorbimento dell'uretano è piú lento): si anastetizza con pentobarbital che lo si inietta nel peritoneo; se l'anestetico va nel peritoneo e non nell’ansa intestinale in 5-10 minuti si addormenta. Nella sacca buccale si puó osservare tutto il microcircolo: le arteriole del microcircolo sono definite in rapporto al loro diametro. Dall’arteriola più grossa si svincola un’arteriola più piccola [small artery] e dalla small artery spicca un’altra arteriola che è l’arteriola più piccola da cui originano i capillari. Lo schema è totalmente diverso. I capillari spiccano dall'arteriola terminale; l’arteriola terminale ha la sua muscolatura liscia che è presente all’inizio dei capillari.Zweifach ipotizzava invece che nella metarteriola quando ci troviamo nella condizione di formazione dei capillari, intorno al capillare esiste un cercine muscolare che venne definito sfintere pre-capillare.

Lo sfintere pre-capillare è quindi la cellula muscolare che sta all’origine del capillare e quando la muscolatura liscia si contrae può chiudere l’afflusso di sangue e riduce la quantità di sangue che passa nel capillare.Lo sfintere pre-capillare nasce su questa impostazione generale di Zweifach. Lo sfintere pre-capillare rientra in quella struttura che quando si contrae l’arteriola terminale si chiude l'accesso ai capillari che nascono da questa arteriola. Il microcircolo dell'uomo si organizza piú come la sacca buccale del criceto [organizzazione terminale]. 

• Arteriola terminale in cardiologia: arteriola che spicca capillari che irrorano quel pezzo di tessuto che non è irrorato da altri capillari che nascono da altre arteriole.

• Arteriola terminale in fisiologia: arteriola che spicca dai capillari e non necessariamente quel tessuto non può essere servito da capillari circostanti.

Abbiamo 3 tipi diversi di capillari a seconda dei tipi di tessuti [202]:Capillari pontini: lamina basale continua su cui poggiano le cellule endoteliali che sono giustapposte le une alle altre; 

Capillari fenestrati: La distanza delle cellule endoteliali aumenta, vi sono "pori" attraverso le cellule endoteliali e qui possono passare molecole grosse. Il tipico epitelio fenestrato è il glomerulo renale. L'alluminio è la molecola limite che passa attraverso il glomerulo [valore limite= 69 kDa];

Capillari discontinui [sinusoidi]: hanno una membrana basale discontinua. Questi capillari si trovano nel fegato, nel midollo osseo, nella milza. Osserviamo il passaggio di cellule attraverso la parete di questi capillari. La discontinuità permette il passaggio di globuli rossi.

Perchè sono importanti i capillari?La pompa cardiaca avvia il sangue attraverso i condotti che vanno a finire a livello capillare.

Le funzioni del microcircolo sono: Funzione di trasportare acqua e nutrienti la rimozione di CO2 [scambi gassosi]

Nel microcircolo, riusciamo a far passare sostanze dai capillari agli interstizi e viceversa.

Le tonache nelle arterie sono: media, avventizia ed endotelio. Quando la struttura diventa piú semplice con un singolo strato di cellule endoteliali che si giustappangono con una membrana basale è piú semplice il passaggio di sostanze dall’interno all’esterno.

Gli scambi a livello capillare possono avvenire per due meccanismi:Diffusione: è un meccanismo complicato in quanto favorisce lo scambio secondo gradienti di concentrazioni. Le sostanze passano dall’interno all’esterno con grande facilità e velocità; i fenomeni diffusivi sono neutralizzati tra loro (quanto entra tanto esce). Più che basarsi su questo meccanismo che risponde ad una differenza di concentrazione, a livello capillare abbiamo passaggio di sostanze attraverso il meccansimo della filtrazione.

Filtrazione

2 FORMULE 206

Lp= costante che riguarda la conduttività idraulicaσ= coefficiente di riflessione. Sono le forze che fanno formare il liquido interstiziale.

Quali sono le forze che fanno formare il liquido interstiziale?

1. Pressione idrostatica del capillare (Pc)= Pressione che il sangue esercita sulla parete, cioè la forza che esercita perpendicolarmente sulla parete del vaso. 

2. Pressione idrostatica interstiziale:

3. Pressione oncotica nel capillare: Pressione osmotica che le proteine plasmatiche esercitano. Le proteine plasmatiche orientano intorno a sè una ricca atmosfera d’acqua; le albumine [molecole più numerose] organizzano un’atmosfera d’acqua; questa forza attrattiva costituisce la pressione oncotica. Questa pressione oncotica è simile in tutti i distretti dell’organismo ed è fondamentale perchè all’interno del capillare rappresenta la forza che si oppone al passaggio all’esterno dei soluti

4. Pressione oncotica dell’interstizio.

Dal gioco di queste pressioni otteniamo la forza filtrante, cioè la forza che fa uscire i soluti dal capillare all’interstizio.

47.6: L’arteriola che si dirama è quella in rosso; da questa arteriola spicca un solo capillare che da origine al meccanismo di filtrazione capillare. Il capillare entra nel sistema venoso e si svuota nella venula. Delle 4 pressioni 2 pressioni in prima battuta le possiamo considerare trascurabili (pressione oncotica interstiziale e interstiziale idrostatatica). Di fatto consideriamo solo pressione idrostatica e pressione oncotica del CAPILLARE.

Se immaginiamo di studiare la pressione dell’arteriola che da origine a questo capillare e immaginiamo di studiare la pressione di un’arteriola sottocutanea in un soggetto che ha la mano all’altezza del cuore (senza colonne idrostatiche); se metto una pipetta nell’arteriola vedo che ho una pressione di 32 mmHg [pressione idrostatica del capillare]; la pressione oncotica invece è  25 mmHg.

Abbiamo una pressione che spinge fuori acqua e soluti [pressione idrostatica, 32 mmHg] l’altra che tira dentro acqua che è 25 mmHg.

A livello del versante arterioso capillare abbiamo una pressione filtrante di 7 mmHg.Questa pressione fa formare 24 litri di liquido interstiziale. Man mano che attraversiamo il capillare il liquido invece di perderlo verso l’esterno, siccome la pressione oncotica diventa 25 mmHg mentre la pressione idrostatica si abbassa. Man mano che la pressione oncotica prevale su quella idrostatica quella che era una forza che spingeva verso l’esterno diventa una forza diretta verso l’interno del capillare. Quando a metà la pressione idrostatica diventa 15, cominciamo a tirare dentro acqua. La pressione idrostatica si riduce a 10-15 mmHg. La pressione oncotica prevale su quella idrostatica e il liquido interstiziale rientra nel capillare. Rientrano 22 litri e quindi sul versante arterioso abbiamo 24 litri di liquido interstiziale, su quello venoso ne assorbiamo 22. Restano 2 litri che vanno a formare la linfa. La linfa è il liquido che non viene riassorbito.

SCAMBI GASSOSI: O2 e CO2 si muovono per differenza di pressione.A livello arterioso abbiamo una pressione tra 90 e 100 mmHg; nelle arteriole più grosse permettono già uno scambio gassoso; vi è un fenomeno diffusivo che riguarda l’ossigeno. Si stabilisce un gradiente che è di 60 mmHg. L’interstizio si carica di CO2 [la pressione interstiziale oscilla tra 48 e 46 mmHg] all'interno del capillare abbiamo una pressione di 40 mmHg di CO2 e quindi la CO2 dall'esterno entra nel capillare.

Il sistema microvascolare permette la formazione del liquido interstiziale; fondamentale per assicurare alle cellule l’arrivo di glucusio e per l'apporto d'ossigeno. La formazione di liquido interstiziale implica la presenza di zone dove possono avvenire gli scambi.Attraverso la parete del capillare [che è un filtro] facciamo passare molecole piccole.

Questo passaggio di piccole molecole puó avvenire per:DiffussioneFiltrazione: è stata studiata da Starling che identifica 4 pressioni fondamentali:

1. Pressione idrostatica capillare: 32 mmHg2. Pressione oncotica capillare: 25 mmHg

Quando abbiamo una pressione idrostatica a livello della mano portata a livello del cuore, la pressione nel versante arterioso è intorno a 32 mmHg. La forza filtrante [quella che spinge fuori liquido e soluti], alla pressione che spinge fuori si oppone la pressione oncotica (pressione delle proteine del sangue; pressione che attrae l’acqua che svolgono le molecole proteiche. L’albumina attrae l’acqua perchè si circonda di una ricca atmosfera)

32-25= 7 mmHg che permettono il passaggio di sostanza all’esterno; man mano che scendiamo lungo il capillare, la pressione idrostatica si abbassa e aumenta l’attrazione delle proteine sull’acqua per cui abbiamo che la pressione oncotica prevale sulla pressione idrostatica.

Ci sono altre 2 pressioni interstiziali:3. Idrostatica: è una pressione positiva o negativa? Negli anni 60 un autore americano (Guyton) si pose il problema di studiare la pressione interstiziale nel sottocutaneo di ratto. Impiantó sferette cave che davano origine a un tessuto cicatriziale. I ratti hanno una cute spessa, si impiantano le sfere e nella sfera cava si formava tessuto cicatriziale. Guyton faceva arrivare nella cute una pipetta che era collegata ad un manometro e si misurava la pressione nelle sferette cave. Trovava nella sferetta una pressione negativa. (-2, -3, -4). La pressione interstiziale si oppone o facilita il liquido dal capillare all’interstizio? Se la pressione all’esterno del capillare è inferiore alla pressione atmosferica, faciliterebbe il passaggio di liquido dal capillare all’interstizio. In pratica abbiamo una forza aspirante a livello capillare che facilita la formazione di liquido nell’interstizio.

A San Diego negli anni 80 c’era un fisiologo che studiò la pressione nel sottocutaneo del serpente ed era sempre -2, -4. Quindi secondo Guyton quando applichiamo la legge di Starling dobbiamo considerare che la pressione interstiziale sia una pressione negativa.Wideraim [ha studiato anche l'attività del muscolo venoso liscio nell'ala di un pipistrello] le vene del pipistrello sono dotate di muscolo liscio che si contrae ritmicamente; le vene del pipistrello sono in grado di facilitare il ritorno venoso al cuore perchè sono dotate di questa attività contrattile, questa capacità è stata osservata dapprima nel 1872. Nel 1955 Wideraim Il muscolo liscio delle arteriole è capace di contrarsi; nell’ala di pipistrello le vene sono capace di contrarsi e di rilasciarsi. La domanda di Widereim è: la pressione negativa è data dal fatto che veramente esiste una pressione negativa? Secondo Guyton la pressione era negativa per forze tangenziali tra le cellule interstiziali. La negatività della pressione non può essere data dal fatto che l’interstizio va incontro a un fenomeno di cicatrizzazione in cui molecole libere alterano la

pressione oncotica? Le pressioni che registra Guyton siamo sicuri che non sono date da proteine nell’interstizio che attirano acqua?

Sono intervenute altre osservazioni: quando osserviamo il muscolo liscio delle arterie questo puó contrarsi e rilasciarsi in rapporto a una serie di stimolazioni. Il muscolo liscio arteriolare non ha mai un tono costante; il tono del muscolo liscio vascolare a livello delle arteriole precapillari continuamente cambia. Le arteriole vanno incontro a fenomeni di contrazione e rilasciamento ritmiche. Krogh (1920) immaginava che ogni capillare potesse essere dotato di uno sfintere pre-capillare. Se partiamo dal presupposto che il muscolo liscio arteriolare è in grado di contrarsi e rilasciarsi, il problema di Krogh c’è questo sfintere come si collega alla regolazione del flusso capillare?

Krogh ha studiato l'iperemia [aumento di flusso ematico] nel muscolo che lavora. Krogh ha studiato l’aumento di flusso nell’orecchio del coniglio, in vari tessuti. Il tessuto che Krogh ha studiato di più è il muscolo scheletrico. La maggioranza dell’organismo è rappresentato dai muscoli che rappresentano la massa magra (massa che ha la maggior capacità). Quando consideriamo il flusso ematico nel muscolo a riposo è relativamente basso, se consideriamo il flusso quando il muscolo si muove [nel gastrocnemio che corre] l’aumento del flusso è notevole. Krogh immaginava che nel muscolo a riposo in tutti i capillari presenti pochi fossero perfusi e gli altri fossero non perfusi. Condizione di riposo 100 capillari di cui solo 10 sono perfusi, gli altri 90 non sono perfusi.

Man mano che il muscolo comincia a lavorare, gli sfinteri precapillari secondo Krogh cominciavano ad aprirsi finchè al massimo dell'attività contrattile. L’apertura di tutti i capillari si otteneva quando il muscolo era al massimo della sua attività contrattile.

Secondo Krogh il flusso aumenta perchè c’è un recruitment (apertura degli sfinteri precapillari e l’aumento del passaggio di sangue attraverso questi capillari).

Nel momento in cui abbiamo attività muscolare sostenuta abbiamo un’apertura degli sfinteri precapillari.

Se immaginiamo nello schema della Wideman abbiamo le ramificazioni terminali. Se tutte le arterie sono dotate di muscolatura con tono variabile [le arterie hanno un muscolo arterioso che si contrae ritmicamente, il movimento di variazione di diametro può comportare il fatto che quando l’arteria si costringe il flusso nei capillari si riduce, quando l’arteria si dilata, il flusso nei capillari aumenta).

Se partiamo dal presupposto che il muscolo liscio arteriolare è dotato di questa capacità intrinseca quest’attività chiamata vasomotilità (vasomotion) regola il flusso a livello capillare. Se introduciamo questo discorso dinamico, il discorso sugli sfinteri pre-capillari diventa meno plausibile. Se tutto il muscolo si contrae e si rilascia, non è ipotizzabile che una singola fibra si contrae o si rilascia indipendentemente dalle altre. Il muscolo liscio arteriolare si contrae e si rilascia ritmicamente e questa contrazione-rilasciamento è il maggior fattore di regolazione a livello capillare.

Parliamo di arteriole pre-capillari ma è molto piú complicato parlare di singolo sfintere capillare. Quando l’arteriola si contrae, l'arteria occlude il lume, se l'arteria terminale si costringe il flusso nel capillare si ferma. Quando l’arteria si dilata il flusso diminuisce.

Siamo di fronte ad una struttura muscolare che determina una continua variazione del diametro arterioso e queste variazione di diametro arterioso si accompagnano a delle variazioni del flusso capillare.

Il muscolo liscio arteriolare ogni volta che la pressione aumenta viene stirato e questo stiramento oppone con la contrazione. Siamo di fronte ad una struttura dinamica. La risposta che otteniamo è detta risposta miogenica. Le cellule si contraggono ogni volta che sono distese. La muscolatura contrattile cardiaca aumenta la sua lunghezza e quanto più il volume telediastolico aumenta maggiore è la forza contrattile. Siamo di fronte a strutture muscolari che rispondono alla stessa maniera.

Quando aumenta la pressione nel vaso il vaso tende ad aumentare il suo diametro e la risposta miogenica indica che le cellule si contraggono. Vi è una variazione di diametro in rapporto al flusso. Le variazioni di pressione nei vasi determina una stimolazione nella muscolatura liscia delle arteriole. Il muscolo liscio si contrae durante la distensione. La capacità miogenica sta alla base della capacità delle arteriole di variare in continuazione il loro diametro. La variazione del diametro (vasomotilità) si accompagna ad una fine regolazione della quantità di sangue che entra nei capillari. Massima dilatazione, massima vasocostrizione= se occludo il vaso, il flusso a livello capillare si ferma. Se dilato il vaso il flusso a livello capillare aumenta.

le arteriole si contraggono e si rilasciano; molecole proteiche che costituiscono quest'intreccio. Se immaginiamo che il muscolo liscio non sia costantemente contratto o rilascio ma vari di tono da un punto di vista meccanico questo è importante. Se le arteriole si contraggono e si rilasciano da un punto di vista meccanico questo indica che abbiamo una struttura interstiziale complessa dove vi sono molecole proteiche che costituiscono quest’intreccio di trama proteica. Se immaginiamo che il muscolo liscio non sia costantemente contratto o rilasciato ma continuamente vari il suo tono (cambia il diametro delle arterie) questo da un punto di vista meccanico implica che in questo tessuto interstiziale dove ci sono queste molecole proteiche dove troviamo un determinato numero di cellule; questa citoarchitettonica complicata significa che quando l’arteria si dilata il tessuto interstiziale viene stressato. La pressione interstiziale tende ad aumentare. Quando l’arteria si contrae lo stress meccanico sull’interstizio si riduce e quindi la pressione interstiziale non è un unicum continuo ma che può variare in rapporto alla condizione di vasomotilità del muscolo arterioso. Quando il muscolo si contrae la pressione nell’interstizio si abbassa; quando il muscolo si rilascia, l’aumento del flusso e l’aumentare del diametro dei vasi può comprimere o aumentare la pressione sull’interstizio e sulle varie componenti. La pressione interstiziale è una condizione dinamica in cui abbiamo una variazione di questi motori tempo-dipendenti.Quando consideriamo l’equazione di Starling, la variabile “pressione interstiziale” è una variabile che va interpretata, non la possiamo definire in maniera univoca la pressione interstiziale perchè la pressione interstiziale negativa riconosce un’andamento tempo-dipendente che dipende dalla condizione del muscolo liscio a livello arteriolare. 4. Oncotica: ridotissima.

Le pressioni che si bilanciano sono quindi la pressione idrostatica e la pressione oncotica. La pressione idrostatica è la pressione che il sangue esercita sulla parete vasale, la pressione oncotica è la pressione delle proteine plasmatiche che restano nel capillare. A queste due pressioni si accompagnano una pressione idrostatica interstiziale e una pressione oncotica interstiziale.

La pressione idrostatica interstiziale la consideriamo in maniera dinamica, nel senso che se teniamo conto della contrazione e del rilasciamento delle fibrocellule muscolari:

quando c’è dilatazione, il vaso si riempie di sangue, la struttura interstiziale è stressata quando c’è contrazione, lo stress meccanico viene ridotto.

Il concetto della contrattilità Se un arteriola terminale chiude a 0 (il diametro scende fino a 0) l’arteria apre e chiude. Se immaginiamo che l'arteria chiude, il flusso nel capillare si arresta. Questo comporta una caratteristica variazione; quando costringo a 0 l'arteria, il flusso di sangue nel capillare si ferma.

Quando si chiude l'arteria il flusso si arresta e la pressione idrostatica cade, sul versante arterioso non c'è forza sufficiente per formare liquido interstiziale (forza filtrante), la pressione oncotica prevale su quella idrostatica lungo tutta la lunghezza del capillare.

Quando la pressione idrostatica si abbassa, la pressione oncotica prevale lungo tutto il capillare e quest’ultimo funge da elemento assorbente. Quando riapro l'arteria il diametro da 0 passa a 15 μm [208], in quanto il flusso diventa massivo (la pressione aumenta) e lungo tutto il capillare è probabile che la pressione superi la pressione oncotica. Le variazioni tempo-dipendenti del diametro comportano che i capillari fungano da elementi filtranti nella fase di dilatazione o di elementi assorbenti nella fase della contrazione del muscolo liscio.

Quando dilato ho un aumento del flusso nei capillari, quando costringo riduco il flusso fino a fermare il flusso nei capillari. Le variazioni tempo-dipendenti del diametro vasale si accompagnano a una variazione tempo-dipendente delle capacità filtranti e assorbenti dei capillari che derivano dalle arteriole che vanno incontro a cicli di chiusura ed apertura.

Abbiamo una struttura dinamica [muscolo liscio arteriolare] che gioca un ruolo fondamentale nel regolare il flusso ematico nei capillari.

I principali meccanismi usati per controllare il flusso a livello capillare sono:

Quando consideriamo la struttura del microcircolo dobbiamo tener conto del fatto che nelle arteriole che consideriamo la capacità contrattile è dovuta Se studiamo dove nascono le onde di contrazione e rilasciamento si osserva che ci sono dei branching (ramificazioni) da cui partono le onde di contrazione e rilasciamento. A livello delle diramazioni dalle arterie principali (arterie più piccole) abbiamo un sistema di cellule muscolari che hanno una notevole quantità di canali per il calcio Long-lasting. Le cellule muscolari ai branching sono capaci di contrarsi e rilasciarsi in maniera ritmica.

Esperimento di Brian Duling: Se isoliamo un'arteriola da 30 μm della sacca buccale del criceto, se facciamo passare liquido di perfusione sotto pressione nell’arteriola isolata, l'arteriola comincia a contrarsi in vitro. Siamo di fronte a strutture muscolari le quali sono capaci di contrarsi e rilasciarsi; questa caratteristica è dovuta al fatto che nelle cellule muscolari c’è un rilascio (burst) di calcio dal RE, rilascio che è tempo-dipendente nel citoplasma. Questo rilascio determina la contrazione della cellula muscolare liscia. Queste caratteristiche delle cellule muscolari liscie nei vasi somiglia alle caratteristiche che si ritrovano nelle cellule muscolari intestinali. Nel muscolo vascolare liscio vi sono punti specifici sulle ramificazioni terminali dove possiamo osservare la contrazione che parte dall’origine dell’arteria. Siamo di fronte a cellule muscolari che sono capaci di contrarsi e rilasciarsi ritmicamente. Le variazioni di contrazione e rilasciamento hanno frequenze dipendenti dalla lunghezza dei vasi: maggiore è il diametro, più lenta è la frequenza. Nei vasi più grossi la contrazione è intorno ai 2-4 cicli/min con una frequenza intorno ai 0.3, 0.4 Hz.

Sulle arteriole più piccole (terminali) più piccolo è il vaso maggiore è la frequenza. [frequenze tra i 6 e 10 cicli al minuto che in questo range è uguale a 0.1 Hz].

La frequenza di 0.1 Hertz è interessante in quanto questa frequenza viene definita “frequenza simpatica”. L'ECG ci permette di registrare i fenomeni elettrici che avvengono a livello cardiaco. I fenomeni elettrici sono le depolarizzazioni e ripolarizzazioni. Tutti i fenomeni elettrici precedono i fenomeni meccanici

La depolarizzazione ventricolare da origine al complesso QRS che è formato da onda Q, onda R e onda S [onda negativa, onda positiva, onda negativa]. Quella che ci interessa è l’onda R positiva. Posso misurare la distanza tra onda R-R. Se misuro questo distanza e lo faccio per 256 volte ho una registrazione del tempo che intercorre tra una R e un’altra R. Questa distanza non è mai costante ma disegna una curva che ha 6 picchi/minuto. Il cuore nel soggetto normale ha una frequenza che impercettibilmente varia. Questa caratteristica è dovuta al fatto che sul cuore (NSA) abbiamo l'influenza dei nervi simpatici. L'attività elettrica del NSA è influenzata dalla scarica simpatica.

La contrazione delle cellule muscolari liscie nel microcircolo: la frequenza di contrazione e rilasciamento è intorno a 0.1 Hertz; questa frequenza di scarica che cambia nel tempo nel cuore è dovuta al simpatico, ma a cosa è dovuta nel muscolo liscio?Questa variazione del diametro è dovuta a 3 momenti fondamentali:

1.Teoria miogenica: il muscolo liscio arteriolare nel momento in cui viene stirato [la pressione nel vaso aumenta] è in grado di contrarsi. Questa caratteristica contrazione si accompagna al fatto che le cellule una volta che consideriamo un’arteriola isolata sono in grado di contrarsi e rilasciarsi. Quando parliamo di teoria miogenica ci riferiamo a queste caratteristiche del muscolo liscio arteriolare il quale è in grado di contrarsi e rilasciarsi. Contraendosi e rilasciandosi fa variare il diametro delle arteriole e quindi fa variare il flusso di sangue attraverso i capillari.

2. Teoria nervosa: I vasi sono densamente innervati da fibre simpatiche. Immaginiamo che tutte le arteriole periferiche sono densamente innervate dai nervi simpatici che sono regolati da un centro vasomotore che si trova a livello bulbo-pontino.

A livello bulbo-pontino vi sono cellule che influenzano la costrizione muscolare, renale la costrizione e intestinale. Il centro vasomotore [simpatico] scarica e libera noradrenalina sui vasi e determina la contrazione del muscolo liscio vascolare. La vasodilatazione si accompagna ad una riduzione della scarica simpatica. Se inibiamo questo sistema, la noradrenalina a livello periferico non si libera, l’arteria non contratta si rilascia. Possiamo avere maggiore o minore contrazione del muscolo liscio arterioso quando il centro vaso motore scarica di più o di meno.

La teoria nervosa ci dice che il flusso capillare dipende molto dal grado di rilascio di noradrenalina: maggiore è il rilascio, maggiore è la contrazione, maggiore sarà la resistenza al flusso.

[Esame universitario: pallore e rossore. Vi è una costrizione generale delle arteriole periferiche per cui il flusso a livello capillare diventa minimo innalzando la resistenza periferica]Un sorriso fa abbassare la pressione tra i 10 i 20 e i 30 mmHg.

3. Ipotesi metabolico-umorale:Vi sono sostanze che si formano nei tessuti, quando il tessuto comincia a lavorare.

[Corsa per prendere il treno]: le cellule muscolari richiedono piú ossigeno. Vi è un momento dove l’energia si abbassa e si formano sostanze in loco: si ha formazione di

ATP : vasodilatatore perifericoacido lattico: con conseguente abbassamento del pH e quindi vasodilatazioneaumento della CO2 in rapporto all'aumentato catabolismo delle sostanze energetiche. Questa può essere idratata con formazione di H2Co3 con conseguente liberazione di H+

La formazione di queste sostanze può determinare una vasodilatazione del muscolo liscio.

ENDOTELIO: L’endotelio in passato veniva considerato una specie di piastrelle che tappezzavano i vasi. L’endotelio lo possiamo definire come una “fucina metabolica a livello vasale”.

Esperimento del 1980 di Furchgott [studioso di arterie nel sistema circolatorio]:

Se cimentiamo acetilcolina su un’arteriola pressurizzata [arteria dove facciamo passare liquido di perfusione] l’arteria si dilata.

Furgot denuda l'arteria dell'endotelio facendo passare un getto d'aria a pressione attraverso una pipetta. Facendo questa operazione si asporta via l'endotelio. Se facciamo arrivare acetilcolina senza l’endotelio l'arteria si costringe.

1. Quindi a livello dell'endotelio, l'arteriola libera EDRF (endothelium-Derived relaxing factor) che è vasodilatante.

L’acetilcolina si lega sulla cellula endoteliale e la cellula endoteliale produce una sostanza vasodilatante. EDRF è una sostanza che si libera quando l’acetilcolina arriva sulle cellule endoteliali. La cellula endoteliale quindi partecipa alla regolazione della dilatazione del muscolo liscio.

Questa sostanza è stata identificata come ossido nitrico (NO) o monossido d'azoto che si libera quando l’acetilcolina raggiunge il suo recettore.

L'NO che si libera dalla cellula endoteliale passa nella cellula muscolare; trova una GC solubile che determina la formazione di cGMP che riduce le concentrazioni di calcio facendo rilasciare la cellula.

Se invece facciamo arrivare sull'arteria bradichinina questa dilata l'arteria.

2. Sappiamo che NO viene prodotto dall’ NO sintasi; a livello endoteliale è detta eNOS.Se usiamo una sostanza che inibisce l’attività di eNOS [molecola modificata dell’arginina]; l'ossido nitrico agisce sull'arginina e libera NO. Posso usare un'arginina che blocca la formazione di ossido nitrico. Metto la sostanza che inibisce eNOS, faccio arrivare bradichinina sull’arteriola e l'arteria si dilata. In presenza di inibitore dell’NO, la bradichinina è in grado di dilatare l’arteria. Si è ipotizzato che oltre a formare ossido nitrico, l'arteria forma anche EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor).

In alcuni distretti vascolari [Griffith ha trovato che nell’orecchio del coniglio il fattore iperpolarizzante è rappresentato dal cAMP] In altri distretti si pensa o che venga formato una sostanza che è prodotta dal citocromo P450 e potrebbe essere una sostanza simile alle prostaglandine, oppure altri pensano che questa sostanza possa essere rappresentata dal peptide natriuretico C.

Il peptide natriuretico atriale è stato isolato 30 anni fa. Questo è formato a livello cerebrale e cardiaco (a livello atriale). Il PNA ha una funzione interessante: facilita l'esecrezione di una maggiore quantità di sodio.Questi 3 peptidi (A, B, C) si caratterizzano in quanto il C si lega al muscolo liscio e determina vasodilatazione. Il peptide C a livello periferico può essere il fattore iperpolarizzante prodotto a livello periferico?

3. L’endotelio produce inoltre anche prostaglandine, in particolare produce la prostaglandina I (detta anche prostaciclina) è una sostanza che vasodilata e come l’NO riduce l'adesione dei leucociti e l'adesione piastrinica alle pareti vasali.

4. L’endotelio produce anche sostanze che si oppongono alla vasodilatazione (vasocostrittrice)Famiglia dei trombossani: facilita l’adesione piastrinica.

Soggetti affetti da diabete mellito hanno una capacità vasodilatante ridotta nelle arterie periferiche. Le arteriole in condizioni normali si dilatano, se l’animale è diabetico da almeno 3 mesi l’arteria è ostruita. Le condizioni generali delle cellule endoteliali sono una manifestazione di un’alterazione che può complicare tutto l’assetto cardiovascolare. L’iperglicemia si accompagna ad una turba del metabolismo endoteliale il quale non è più in grado di formare sostanze vasodilatanti [è come se denudassimo le arterie].

SECREZIONE E ASSORBIMENTO DEL DIGERENTE [qualsiasi cosa chieda, per Belfiore è importante introdurre il concetto di omeostasi cellulare]

Omeostasi cellulare: matenimento del mezzo interno• Temperatura• Osmolarità• Pressione sanguigna• Volume• pH

Un introito energetico dell'uno per cento in piú rispetto al consumo determinerebbe un aumento di circa 30 chili in 30 anni

Oltre ad assorbire, il sistema digerente è importante anche perchè si integra con il resto dell’organismo per regolare la fame e la sazietà.

Il peso corporeo è regolato in maniera simile ai meccanismi che controllano i livelli di glucosio?Dall'apparato digerente partono segnali che arrivano a livello del nucleo arcuato dell'ipotalamo.

I segnali sono di tipo meccanico ed ormonale:1. Lo stomaco può arrivare fino a 1500 ml; una delle caratteristiche

dello stomaco è quella di distendersi e i meccanocettori stimolati inviano segnali afferenti al livello del nucleo arcuato o a livello del tratto solitario.

2. Quando il chimo passa nell'intestino, quest’ultimo non ha la capacità di distendersi. Il chimo dallo stomaco viene spinto nel duodeno a fiotti. Inoltre l’organo adiposo oltre ad essere deposito di trigliceridi produce ormoni [leptina, ormone prevalentemente prodotto dagli adipociti bianchi e stimola meccanismi di sazietà; la grelina stimola la fame] e citochine. I segnali che provengono dal tessuto adiposo si integrano con gli altri segnali dal digerente.

Gli ormoni vanno a regolare anche il metabolismo [secrezione di insulina, glucagone]. GLP1 [glucagone peptide simile], GIP [polipeptide insulinotropo glucosio sensibile]: questi regolano la secrezione di ormoni che regolano il metabolismo.

Sulla membrana di queste cellule endocrine; l'intestino e lo stomaco sentono dolce e amaro. Sulle cellule endocrine dello stomaco e dell'intestino vi sono recettori. Ancor prima dell'arrivo del glucosio vi è una reazione metabolica.

Una cellula gustativa e una cellula endocrina del tratto gastrointestinale sono simili in quanto sulla membrana di queste cellule endocrine ci sono recettori gustativi. Intestino e stomaco sentono il dolce e salato e sulle cellule endocrine del digerente ci sono gli stessi recettori e il meccanismo d’azione dei recettori è lo stesso. Dalla cellula endocrina si libera GLP1, quindi ancor prima che il nutriente giunge nel sangue ancor prima fa scattare un meccanismo che libera il peptide.

L’apparato digerente quindi sente ciò che mangiamo e fa scattare segnali ormonali.

L'anandamide (che deriva dal sanscrito ananda, beatitudine interiore) è un endocannabinoide endogeno che modula il food intake, la cannabis è un oressizante che stimola la fame sia perchè ci sono recettori a livello intestinale e a livello gustativa; quindi il sistema digerente è INTEGRATO; gli stessi ormoni agiscono a vari livelli.

SAZIAZIONE E SAZIETÀSAZIAZIONE: sono tutti quei processi che provocano l’interruzione del pasto (segnali nervosi ed umorali che partono dallo stomaco e dall’intestino in risposta a stimoli meccanici e chimici derivanti dall’ingestione del cibo).

SAZIETÀ: sono quegli eventi post prandiali che influenzano la durata dell’intervallo tra un pasto e l’altro e che pertanto ne condizionano la frequenza

Il sistema nervoso enterico fa la digestione e l’assorbimento e quindi il sistema nervoso centrale può essere impegnato in altro.Se non ci fosse il sistema nervoso enterico che regola i meccanismi digestivi, perderemmo energie solo per digerire.Sistema nervoso enterico: vi sono moltissimi neuroni organizzati in plessi; è definito "piccolo cervello". I neuroni del sistema enterico hanno sinapsi col sistema nervoso autonomo.

Stipsi: si consiglia di mangiare piú fibra. La fibra è indigeribile e stimola meccanicamente la parete intestinale [distensione] e la risposta motoria sarà maggiore.

Recettori al di fuori dell'apparato digerente [olfatto, vista] stimolano l'attività di secrezione del digerente.

Esistono mediatori comuni tra SNE e SNC che non sono nè adrenergici nè colinergici:Serotonina: in alcuni casi nel trattamento di colite si danno anti-serotoninergici. Il trattamento sintomatologico è trattato come si trattano disturbi quali la depressione (??)VIPNO

Centro integrativo:Il sistema nervoso enterico elabora i segnali dell'apparato digerente allo stesso modo di come il dentrale controlla il midollo.

Il sistema digerente rappresenta il contatto tra organismo e mondo esterno; a livello dell’apparato digerente vi è il GALT: sistema linfatico associato all’intestino. L’80% dei linfociti è qui in quanto ingeriamo microrganismi ed elementi tossici (diossina).

La lattoferrina è presente nella saliva ed è secreta a livello intestinale. La lattoferrina chela il ferro. Questo è un oligoelemento usato anche dei batteri; chelando il ferro impedische che questo venga usato dai batteri.

[SECREZIONE SALIVARE, FORMAZIONE DEL BOLO]

Il bolo attraverso movimenti peristaltici arriva a livello gastrico.

L’unica funzione essenziale [dove per essenziale si intende il fatto che solo lo stomaco lo fa] dello stomaco è la produzione del fattore intrinseco, essenziale per l'assorbimento della vitamina B12, la quale è stata legata dalla saliva dall’ APTOCORRINA; l’aptocorrina lega la B12 e impedisce che sia inattivata dall’estrema acidità dello stomaco. Quando il chimo passa nel duodeno si avrà il legame della B12 con il fattore intrinseco prodotto a livello gastrico. Il legame vit- B12--fattore intrinseco avviene a livello duodenale, in quanto gli enzimi pancreatici prodotti a livello duodenale scindono il legame tra aptocorrina e vit. B12 e sarà legata dal fattore intrinseco e questo complesso verrà attivamente assorbito a livello del tratto distale dell’ileo. Se manca il fattore intrinseco la vit. B12 deve essere somministrata soltanto per via parenterale in quanto per os mancando il fattore intrinseco la vit. B12 non può essere assorbita.

1) LOCALI (GALT) linfociti intraepiteliali aggregati sottomucosi placche di Peyer linfonodi mesenterici IgA secretorie 2) SISTEMICI linfociti circolanti cellule Kupfer epatiche

COMPONENTI DELLA BARRIERA INTESTINALE

1) MECCANICI tight-junction turnover cellulare rapido motilità intestinale 2) CHIMICI acidità gastrica lattoferrina secrezione muco sali biliari 3) FLORA BATTERICA microorganismi aerobi e anerobi

COMPONENTI IMMUNOLOGICHE

COMPONENTI NON IMMUNOLOGICHE

BARRIERA INTESTINALE

Funzioni dello stomaco:1. Secrezione di succo gastrico e di HCl 2. Conversione del pepsinogeno in pepsina; questo enzima inizia la digestione delle proteine3. Funzione di distensione 4. Secrezione di muco e bicarbonato che proteggono lo stomaco

La mucosa gastrica è formata da fossette dove si aprono 5 ghiandole.

Struttura citologica delle ghiandole

Le cellule sopracitate producono delle secrezioni

gastrina

La lipasi esiste sia a livello salivare (dove inizia la digestione dei lipidi) sia gastrico; così come esiste alfa-amilasi salivare (che inizia la digestione dell’amido)

Il pH salivare è spostato verso l'alcanità, il succo gastrico è acido. La lipasi linguale e quella gastrica lavorano a un pH intorno a 4-5.L'α-amilasi salivare riesce a svolgere la sua azione a livello gastrico nonostante il pH diverso perchè il bolo nello stomaco viene stratificato. Fin quando l'HCl attraverso i rimescolamenti gastrici riesce a penetrare nel bolo alimentare, la parte interna continua a mantenere il pH salivare neutro e quindi l’ α-amilasi salivare continua a svolgere la sua funzione. La stratificazione fa si che fin quando il succo gastrico non penetri in tutte le parti del bolo, all’interno del bolo il pH è neutro.

Affinchè si abbia la digestione dei lipidi è necessario che i lipidi siano emulsionati. Se si mette in una provetta acqua e olio le 2 fasi sono separate. Se aggiungiamo però lecitina di sodio (la quale crea emulsione chimica) la gocciolina viene finemente dispersa.A livello del cavo orale e gastrico l'emulsione è meccanica attraverso la masticazione e rimescolamento gastrico. Quando il chimo arriva a livello del duodeno questo non puó avere movimenti di mescolamento e dunque a questo livello l'emulsione dei grassi sarà chimica.

Lipasi gastrica e linguale iniziano l’emulsione dei grassi ingeriti con la dieta.

Pepsinogeni a livello gastrico sono endopeptidasi; cioè cominciano a rompere il legame peptidico all'interno. Hanno un range di pH da 1,8 a 3,5.

L'attivazione del pepsinogeno in pepsina avviene con l'acido cloridrico.

Secrezione dell'HCl:

Nella cellula parietale a riposo, abbiamo tubulovescicole che hanno pompe H-K; quando la cellula è stimolata [da acetilcolina e istamina prodotta dalle cellule enterocromaffini] le quali si inseriscono a livello del canalicolo centrale e inizia la secrezione di HCl.

Regolazione della secrezione di HCl [50.00]:

Si parte da CO2 che reagisce con acqua si forma acido carbonico, catalizzata dall’anidrasi carbonica. L'H viene secreto attivamente scambiato con il potassio. Sulla membrana baso-laterale vi è la pompa Na-K; per cui il potassio fuoriesce e viene ripompato all’interno dalla pompa Na-K.

L'HCO3- viene scambiato a livello della membrana basolaterale con il Cloro che passa nel lume gastrico attraverso canali per il Cloro. L’HCO3- forma la "marea montante dei bicarbonati" in fase post-prandiale, in quanto la

secrezione di HCl è massima durante le fasi di digestione. Il sangue refluo dallo stomaco sarà ricco di bicarbonati.

Come viene regolata la secrezione di HCl? HCl è stimolato da:

1. Gastrina: stimola la secrezione di istamina a livello della cellula parietale. Usa la via della Fosfolipasi C. Prodotta dalle cellule G.

2. Istamina è stimolata sia da gastrina che da mediatori liberati dal vago. L’istamina agisce sull’Adenilato ciclasi con aumento della secrezione.

3. Acetilcolina: Usa la via della Fosfolipasi C. La distensione dello stomaco deterimina il riflesso vagale, con aumento dell’acetilcolina. Il riflesso corto, attraverso i neuroni sensitivi aumenta la distensione

FASI DELLA SECREZIONE GASTRICA

Durante le fasi interprandiali, la secrezione gastrica non è la stessa di quando mangiamo. Quando il chimo arriva nel duodeno la secrezione non puó essere la stessa di quando il chimo è nello stomaco.

1. Fase cefalica [30% della secrezione]: odore della pizza [recettori al di fuori del digerente]. A stomaco vuoto, a livello gastrico vi è un piccolo pool molto acido nella porzione antrale. Gli stimoli arrivano ai centri della fame dell’amigdala e all’ipotalamo. Attraverso i nuclei dorsali dei vaghi arrivano allo stomaco digerente e stimolano la secrezione [attraverso l’acetilcolina vagale] e l’acetilcolina aumenta la secrezione dell’HCl. Preparazione ad accogliere il cibo. Esperimento di Pavlov: derivazione all’esterno dell’esofago, il cane “mangia” ma sebbene il cibo non arrivi nello stomaco, vi è secrezione di HCl.

2. Fase gastrica [60% della secrezione]: la pizza è nello stomaco. A livello gastrico nelle fasi interdigestive vi è un pool acido (pH intorno a 2) che determina inibizione della gastrina e stimolazione di somatostatina. Il pH acido viene neutralizzato quando il bolo arriva nello stomaco. È importante che si neutralizzi il pool acido in quanto la liberazione della gastrina è dovuta all’AcH, ma ci sono meccanismi che bloccano la secrezione di gastrina. Se difatti non fosse inibita nelle fasi interdigestive, ci sarebbe una forte e continua quantità di secrezione di HCl. La secrezione di gastrina è inibita dalla somatostatina (prodotta dalle cellule D quando c'è molto HCl).

In fase cefalica abbiamo ACH che 1. aumenta la secrezione di HCl e 2. andrà ad inibire l'attività delle cellule D.

Lo stimolo che innescherà i meccanismi di secreziome sarà il bolo alimentare che neutralizza l’acidità; quando il bolo arriva a livello gastrico e neutralizza l'acidità si puó avere secrezione di gastrina con blocco di quella di somatostatina. Si forma il succo gastrico con inizio delle digestioni, con lipasi, endopeptidasi. Il pH risale e si attiva la secrezione di somatostatina. La caffeina, gli amminoacidi aromatici, l’alcool e sali di calcio vanno a stimolare direttamente le cellule G che rilasciano gastrina.

3. Fase intestinale [non puó accogliere tutto il contenuto gastrico]: La pizza è nel duodeno. Quando il chimo è nel duodeno dovrà essere assorbito. Siccome l’intestino non può accogliere tutto il contenuto presente a livello gastrico, si dovrà modificare la motilità, non ci possono essere movimenti propulsivi. Ci sono segnali ormonali che dall'intestino partono e modificano secrezione e motilità gastrica.

CCK-PZ: prodotta a livello duodenale che stimola la secrezione enzimatica del pancreas, contrazione della colecisti, da meccanismi di saziazione e rallenta la motilità della secrezione gastrica

Secretina: stimolata dall’acidità del chimo. Il chimo arriva a livello del duodeno con pH 2; il chimo deve essere neutralizzato sia perchè gli enzimi pancreatici lavorano a pH di 7, 7-5, sia perchè il duodeno non ha la protezione di muco e bicarbonato a livello gastrico. L'acidità del chimo è lo stimolo affinchè si abbia secrezione dell'ormone. Determina un’azione inibitoria sulla motilità e secrezione gastrica.

La barriera mucosale gastrica è costuitita dallo strato di muco bicarbonato; tuttavia la barriera è una struttura DINAMICA in quanto vi sono cellule mucose sottostanti che hanno un turnover estremamente elevato. Inoltre il flusso ematico a livello della mucosa rimuove gli agenti tossici che sono penetrati. l'H pompato contro gradiente non deve tornare indietro: se penetrasse nelle cellule le danneggerebbe, infatti i FANS [farmaci antinfiammatori ad azione non steroidea] si associano a gastroprotettori [omeprazolo] in quanto proteggono la mucosa gastrica; difatti i FANS distruggono la mucosa gastrica e l'H puó entrare nelle cellule con danno cellulare.

Fattori secreti dalle cellule gastriche:

EGF [fattore di crescita epiteliale]: polipeptide di 64 amminoacidi secreto con la saliva. Agisce su un recettore della membrana basolaterale delle cellule del digerente. Agisce solo quando c'è danno cellulare e ne aumentano la crescita.

ORMONI DELL'APPARATO DIGERENTE

• Gastrina

• Grelina: prevalentemente prodotto dallo stomaco, è implicata nella secrezione del somatotropo, è un potente segnalatore di fame, i suoi effetti sono in parte mediati dall'NPY (wai), tende anche a far dimunire il dispendio calorico. È prodotta in una forma 28aa acilata nel 20-30% dei casi, nel 70% è desacilata.

• GRP: peptide che rilascia la gastrina

• Neuromedina: peptide di 10 amminoacidi

• GLP-1: deriva dal proglucagone. È prodotto dalle cellule L del tratto distale del tenue e dal colon in risposta all'ingestione di grassi e carboidrati. Il recettore è espresso nell’intestino, nel pancreas, nel tronco dell’encefalo, ipotalamo e nelle terminazioni delle fibre afferenti vagali.

Attraverso i movimenti peristaltici, il piloro viene disteso e questo chimo passa nel duodeno a fiotti. A livello duodenale deve continuare la digestione. Anche senza succo gastrico [la cui caratteristica ESSENZIALE è l’assorbimento della vit. B12), la digestione puó essere completa a livello duodenale in quanto il succo pancreatico e la bile contengono enzimi deputati alla digestione dell’amido, dei grassi e delle proteine. A livello duodenale con la liberazione del succo pancreatico possiamo avere la digestione degli alimenti ingeriti.

Innalzando il pH del chimo fa agire gli enzimi che fanno parte del succo pancreatico (il cui pH è neutro-alcalino non acido come quello dello stomaco). Questo pH oltre a neutralizzare l’acidità del chimo, permette innalzando il pH di far agire gli enzimi che fanno parte del succo pancreatico. Quindi il pancreas deve secernere bicarbonato (1) per neutralizzare l’acidità, (2) favorire l’azione degli enzimi.

La secrezione acquosa del pancreas è • Sempre isotonica con il plasma• A bassa velocità di secrezione gli elettroliti piú rappresentati sono il sodio e il cloro • Ad alta velocità sodio e bicarbonati• La concentrazione del potassio è indipendente dalla velocità di secrezione

Regolazione della secrezione acquosa L’alterazione dei canali CFTR rende viscoso il secreto, sia a livello respiratorio che del digerente. Il muco denso ostruisce i bronchi. Il cloro è pompato all'esterno. La membrana basolaterale pompa Sodio e Potassio; l’anidride carbonica viene dal liquido interstiziale con una reazione con l’acqua catalizzata da anidrasi carbonica. Si forma HCO3 e H+; l’H+ è scambiato con lo scambiatore del sodio; l’HCO3 viene pompato a livello del lume nei dotti pancreatici scambiato con il cloro, il quale è pompato all’esterno dal canale CFTR. Questo canale attraverso questo canali vi è un riassorbimento di sodio che viene scambiato e il sodio, il motivo per cui il muco è denso nei soggetti affetti da fibrosi cistica. La negatività del lume attira sodio e acqua. Il motivo per cui il muco è denso è perchè non entra acqua a compensare.

Succo pancreatico formato da: • Cationi• Anioni• Enzimi proteolitici: tripsinogeni, chimotripsinogeno, proelastasi, procarbossipeptidasi• Alpha-amilasi• Lipolitici-lipasi, procolipasi, profosfolipasi, colesteroloesterasi

Tutti questi enzimi (ad eccezione di alpha amilasi e lipasi) sono prodotti in forma di pro-enzimi; sono attivati sottoforma di zimogeni; se questo non accade si ha pancreatite. Il tripsinogeno viene attivato a tripsina nel lume intestinale da enteropeptidasi. La tripsina innescherà la conversione degli altri enzimi.

Le fasi di secrezione del succo pancreatico sono:

1. Fase cefalica 20%: sentire odore, masticare, deglutire con liberazione di acetilcolina che stimola la motilità.

2. Fase gastrica 10%:Dovuta alla distensione dello stomaco. Quando il chimo acido arriava nel duodeno contiene acido e parziali prodotti di digestione.

3. Fase intestinale 70%:Quando il chimo acido arriva nel duodeno esso contiene acido e parziali prodotti di digestione [proteine e lipidi].

La qualità del chimo e la presenza di amminoacidi determinano la stimolazione di due ormoni:

1) secretina [prodotta dalle cellule S del duodeno] a livello delle cellule dei dotti stimola una secrezione pancreatica acquosa, ricca in bicarbonati,

2) CCK [colecistochinina-pancreozimina] [prodotta dalle cellule I presenti a livello duodenale]: stimolata dai lipidi e gli amminoacidi, 58 e 22 amminoacidi. Stimola aumento della secrezione delle cellule degli acidi [componente enzimatica del pancreas] e determina contrazione della colecisti con contemporanea immissione della bile nel duodeno.

C'è l'azione diretta dell'acetilcolina sulle cellule dei dotti per la componente acquosa e per gli acidi per un succo pancreatico ricco in enzimi. Attraverso tecniche immunoistochimiche sulle cellule degli acini si è visto che non ci sono recettori per CCK e quindi la stimolazione della componente enzimatica da parte dell’ormone CCK sarebbe dovuto al vago. Ci sono recettori nelle fibre afferenti vagali intestinali e recettori nel nucleo del tratto solitario [CCK è implicata nei meccanismi di saziazione] su cui agisce CCK aumentando la secrezione di acetilcolina. L'azione di CCK è mediata dall'acetilcolina in quanto vi sono recettori CCK sulle fibre vagali; in quanto nell'uomo non sono stati evidenziati recettori sulle cellule acinali del pancreas.

Questi 2 ormoni bloccano la motilità gastrica.

COMPOSIZIONE della BILE: Prodotto di secrezione degli epatociti. Vi è • Acqua • Acidi biliari primari• Acidi biliari secondari• Fosfolipidi• Colesterolo• Pigmenti biliari: prodotto dal catabolismo dell’EME• Ioni inorganici

ACIDI BILIARI:

Gli acidi si formano dal colesterolo.Vi è un enzima limitante nella formazione degli acidi biliari: la 7a-α idrossilasi.Senza acidi e sali biliari non si puó avere la digestione dei grassi. Gli acidi e i sali biliari vengono riassorbiti con dispendio energetico a livello del tratto distale dell’ileo; svolgono la loro funzione per tutto il tratto intestinale e vengono riassorbiti attivamente in quanto vi è un pool di acidi biliari (2,5 g in totale); i sali biliari sono secreti in maniera direttamente proporzionale all’abbondanza di grassi ingeriti con la dieta.

Gli acidi biliari derivano tutti dal colesterolo e si distinguono per la loro funzionalità in:

• primari (acido chenodeossicolico e acido colico): li troviamo nella bile epatica

• secondari (acido 7-ossilitocolico, litocolico e deossicolico): si formano a livello intestinale per azione della flora batterica.

• terziari (acido ursodesossicolico e sulfolitocolico).

Gli acidi biliari determinano l'emulsione chimica avendo loro il polo idrofilo e polo idrofobo. Attraverso questa caratteristica disperdono le particelle di grasso emulsionate meccanicamente, disperdono a livello intestinale le gocce di grasso.

Quando aumenta la secrezione degli acidi biliari e arriva alla “concentrazione micellare critica” [1,5 mM] i sali biliari si aggregano.

Gli acidi biliari svolgono 2 funzioni:1. Emulsione: dispersione di particelle di grasso con

aspetto lattescente

2. Aggregazione dei prodotti di digestione dei grassi [monogliceridi, digliceridi, acidi grassi]. Quando la concentrazione degli acidi biliari arriva a 1,5 millimolare, gli acidi grassi si aggregano tra di loro e vi è la formazione di micelle (composta da sali biliari, fosfolipidi, acidi grassi, colesterolo, mono e di-gliceridi). La micella è molto più piccola dell’emulsione iniziale.

Gli acidi biliari devono svolgere la loro funzione lungo tutto il tratto dell’intestino [duodeno, digiuno e ileo]. ll pH degli acidi biliari non coniugati è vicino la neutralità; la coniugazione con glicina o taurina rende solubili gli acidi biliari e si trovano sottoforma di coniugati (glicocolato e taurocolato di sodio e potassio) e si formano i sali biliari che hanno la proprietà di avere una scarsa capacità di diffusione passiva.

Circolo enteroepatico dei sali biliari:

I fosfolipidi nella bile sono insolubili in acqua e la presenza degli acidi biliari permette la loro solubilizzazione.

3 grammi possono circolare anche 6-8 volte (a seconda del pasto); la perdita attraverso le feci è di 0.2-0.5 grammi/giorno; piú del 94% ritorna attraverso il sangue portale al fegato. Vi è una quota riformata per rimpiazzare gli acidi persi con le feci.La colestiramina è una resina a scambio anionico cloridrata, che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile escreto via feci. È utilizzata come farmaco antiipercolesterolemico, perché evitando il riassorbimento enteroepatico degli acidi biliari permette la neosintesi degli stessi da parte degli epatociti. Si ha diminuzione netta di colesterolo ematico (precursore degli acidi biliari), delle LDL e delle β-lipoproteine e, come effetto secondario, stipsi. Il nome commerciale è Questran e la formula chimica C26 H53 N+ Cl-

Secrezione biliare totale:Risultante della secrezione epatocitaria e dei colangiociti. Abbiamo una doppia secrezione:1. Epatociti2. Cellule nei dotti dei colangiociti.

L'ormone secretina aumenta la secrezione della bile prodotta a livello delle cellule dei colangiociti.

La CCK aumenta la contrazione della colecisti e la immissione della bile nel duodeno.

La colecisti può fisiologicamente contenere 60 ml di bile, ma ne può contenere molta di più perchè concentra questa bile determinando il riassorbimento di acqua e bicarbonati per cui è capace di contenere più bile. L’immissione delle bile nella colecisti avviene per stimolazione della CCK ma può anche avvenire quando aumenta la pressione nel coledoco, si porta nello sfintere di Oddi per un aumento della pressione della bile nella colecisti e questa bile indipendentemente dalla CCK viene immessa. Nei soggetti colecistectomizzati per una qualsiasi patologia, la bile anche se non viene raccolta nella colecisti asportata viene immessa automaticamente quando aumenta la pressione nel duodeno.

Secrezione intestinale:Gli enzimi che ritroviamo a livello intestinale sono dovuti allo sfaldamento degli enterociti; le cellule essenziali per la finale digestione hanno un'emivita breve. Quando dopo 24-28h si sfalda la mucosa cadono nel lume intestinale e c'è una grossa quantità di enzimi.

Il 50% di proteine assorbite a livello intestinale sono di origine endogena.

Nell’intestino, troviamo

A) Le ghiandole del Brunner [solo nel duodeno]:Producono muco e bicarbonato che più che neutralizzare l’acidità del chimo protegge la mucosa. Viene secreta mucina. Se è alterata la sua produzione abbiamo patologie infiammatorie.

B) Cripte del Lieberkuhn:

Vi sono:• Cellule assorbenti: metà superiore• Cellule caliciformi: producono

mucina• Cellule rigenerative (staminali) • Cellule DNES che producono

ormoni paracrini ed endocrini• Cellule di Paneth: si trovano nella

parte inferiore e producono lisozima, fosfolipasi e defensine

Le cripte si trovano tra i villi intestinali che sono estroflessioni digitiformi a dito di guanto che aumentano la superficie di assorbimento; sono presenti sull'intestino tenue. L’enterocita ha un orletto a spazzola sul lato della membrana che guarda il lume intestinale. La celiachia è una malattia autoimmunitaria dove vi è un'autoaggressione della mucosa intestinale.

Affinchè vi sia assorbimento è necessario che determinate barriere siano superate. Le barriere in questione sono: 1. Strato acquoso stazionario tra lume e microvillo2. Tight junctions 3. Glicocalice del microvillo 4. Membrana basale

C'è una barriera all'assorbimento: le giunzioni serrate non sono mature nel neonato, allo svezzamento l’alimentazione è graduale per evitare l’assorbimento di proteine che possono passare facendo comparire reazioni allergiche.

DIGESTIONE dei CARBOIDRATI: I carboidrati che ingeriamo sono:AmidoGrano, olio, vino: dieta mediterranea

Enzimi sull’orletto a spazzola: Lattasi – lattosio (glucosio e galattosio )Maltasi – legame alfa 1,4 fino a 9 residuiSaccarasi – saccarosio (glucosio e fruttosio )Isomaltasi – destrine alfa limite legame 1,6Trealasi (zucchero nei funghi) - trealosio

Il lattosio non c'è nel parmigiano; i soggetti intolleranti al lattosio possono assumere quantità normali di parmigiano.

Prodotti light: "si paga per non mangiare"

Quando si formano i monosaccaridi, questi devono essere assorbiti in quanto sulla membrana basolaterale dell’enterocita c’è la pompa Na-K che crea un gradiente (2 Na per 1 molecola di glucosio e galattosio che vengono estrusi dalla membrana basolaterale per la presenza di GLUT2). Il fruttosio è l’unico trasporto sodio-indipendente [GLUT5].

SGLT1: Glucosio e galattosioGLUT5: FruttosioGLUT2: Glucosio, galattosio Fruttosio

Il fruttosio viene dato ai soggetti diabetici perchè arriva direttamente al fegato, non stimolando la secrezione di insulina. Ma il fruttosio a livello epatico verrà trasformato in lipoproteine, aumentano i trigliceridi e si ha dislipidemia.

REGOLAZIONE DEI PROCESSI DI TRASPORTO

A breve termine: PKA e PKCModifiche dietetiche: con ingresso di glucosio nell'enterocita per diffusione facilitata per la presenza di GLUT2 sulla membrana microvillare. La qualità di quello che mangiamo influenza l’espressione dell’espressione dei trasportatori GLUT.

• Se mangio disaccaridi o monosaccaridi immediatamente c’è una disponibilità.

• Se mangiamo carboidrati sottoforma di fruttosio [frutta e verdura] significa mangiare fibra che rallenta l'assorbimento.

Nel diabete di tipo II vi può essere l’insorgenza di neuropatia diabetica con conseguente compromissione della formazione del trasportatore. La continua iperinsulinemia ha lo stesso effetto. Il sistema digerente lancia segnali attraverso le fibre afferenti vagali e c’è una risposta che modula la risposta di questi trasportatori.

DIGESTIONE DEI LIPIDI:I grassi ingeriti con la dieta corrispondono al 30% in una dieta equilibrata; prevalentemente ingeriamo:

1. Trigliceridi con acidi grassi saturi, poi ci sono i polinsaturi essenziali (linoleico).2. La quantità di colesterolo in una dieta equilibrata è di 300 mg; si parla di dieta ipocolesterolemica al di sotto di 200 mg.

Lipasi linguale e lipasi gastrica: Iniziano a livello gastrico un’attivita’ lipolitica del circa il 30%, sui lipidi presenti sotto forma di emulsione ottenuta dalla masticazione e dai movimenti gastrici. Importante nel neonato per l’assunzione del latte.

La lipasi linguale e gastrica lavorano a pH diverso della lipasi pancreatica (4- 4,5) e per agire sui lipidi non hanno bisogno della colipasi. Si ottengono prodotti di digestione [acidi grassi] che stimolano la secrezione della CCK.

Possiamo dividere la digestione dei lipidi in 2 fasi:

1) I movimenti peristaltici dello stomaco e del duodeno agitando il chimo gastrico, contribuiscono a emulsionare i grassi che si disperdono in microgoccioline. L’emulsione viene stabilizzata a livello del duodeno ad opera della bile con i suoi sali biliari, si formano quindi delle micelle

2) La stabilizzazione delle goccioline di emulsione a livello duodenale è ottenuta grazie al loro rivestimento da parte dei fosfolipidi e dagli acidi grassi liberati durante la lipolisi intragastrica e dai sali biliari.

Gli enzimi coinvolti sono: • Lipasi: Per poter agire, deve legarsi alla colipasi che non viene secreta come tale ma

viene secreta come pro-colipasi e successivamente attivata dalla tripsina• La fosfolipasi A2: la presenza dei fosfolipidi nel prodotto di secrezione degli epatociti è

importante in quanto anche i fosfolipidi sono sostanze anfotere e quindi anche loro emulsionano i grassi. In presenza di Sali biliari e ioni calcio digerisce i fosfolipidi sulla superficie della gocciolina di emulsione facilitando l’esposizione del nucleo dei trigliceridi al contatto con il complesso colipasi-lipasi. Il sito d’azione della lipasi è idrofobico, per legarsi al trigliceride è necessario esteriorizzare il trigliceride e quindi, agendo sui fosfolipidi che formano emulsione, la fosfolipasi A2 fa si che si possa avere il trigliceride sul lato esterno.

• Colesterolo esterasi: La colesterolo esterasi idrolizza anche trigliceridi,fosfolipidi ed esteri delle vitamine liposolubili. La colesterolo esterasi e la fosfolipasi agiscono sulla superficie delle goccioline emulsionate e vengono successivamente incorporate nelle micelle

Abbiamo:Pro-colipasi--->Colipasi--->legame con la lipasi. La colipasi si attacca al trigligeride nella regione del legame esterico e la lipasi alla colipasi con interazioni elettrostatiche.[enterostatina: pentapeptide staccato nell’attivazione della colipasi dalla sua porzione amminoterminale (si staccano 5 amminoacidi: Valina-prolina-aspartato-prolina-arginina); ha azione modulatoria negativa a livello del SNC nell’assunzione dei lipidi, coinvolto forse nel senso di sazietà; The effect of enterostatin injection into the rat lateral hypothalamic area (LHA) on serotoninand dopamine releases inextracellular space was investigated by in vivo microdialysis technique; Miwako Koizumi 2001, Neuroscience]

Affinchè la lipasi agisca come enzima lipolitico sui trigliceridi è necessario il legame con la colipasi e quindi l’attivazione da procolipasi a colipasi. La colipasi "spiazza" gli acidi biliari dalla superficie della gocciolina di emulsione.

I prodotti della lipolisi si distribuiscono fra la fase acquosa, la fase oleosa e quella intermedia per essere assorbiti a livello dei microvilli enterocitari

DIGESTIONE DELLE PROTEINE: Il 50% di proteine è di origine endogena e devono essere riassorbite.

Dopo attività fisica non sono consigliabili bevande iperosmotiche per la reidratazione in quanto le membrane sono semipermeabile, con una bevanda iperosomotica viene richiamata acqua con vomito e diarrea.

Proteasi gastriche [Sono endopeptidasi]: Pepsinogeni attivati in pepsine dall’HClPepsina 1 e 2 – pH (1,8-3,5)

La quota di proteine in una dieta equilibrata è il 10-15% del peso reale, cambia durante la vita in quanto i processi anabolici tendono a diminuire [nella persona adulta si considera 1g/Kg di peso corporeo; 72Kg= 72g di proteine]. Le proteine possono essere di origine animale o vegetale. Ci sono alimenti di origine vegetale ricchi di proteine (legumi).

A livello duodenale arriva una miscela di amminoacidi neutri e basici e piccoli peptidi da 2 a 6 aa. Abbiamo delle peptidasi microvillari e dipeptidasi e tripeptidasi localizzate nel citoplasma, dunque ci sono trasportatori per gli amminoacidi.

Le peptidasi microvillari sono:1.amino-oligopeptidasi2.aminopeptidasi a3.dipeptidasi I4.dipeptidasi III5.carbossipeptidasi p

Le peptidasi citoplasmatiche sono:1.  DIPEPTIDASI  2.  AMINO-­‐TRIPEPTIDASI3.  PROLIN  DIPEPTIDASI

Distribuzione delle peptidasi:

i più piccoli nel citoplasma, i più grandi in membrana

Trasporto degli amminoacidi:Sulla membrana dell’enterocita sul lato apicale abbiamo trasportatori di peptidi che sono idrogeno-dipendenti; mentre sulla baso laterale vi è la pompa sodio-potassio che estrude il sodio all’esterno. Lo scambio Na-H determina un film con pH acido che favorisce il distacco dei prodotti di digestione dei grassi dalla micella all’interno dell’enterocita.

Il trasporto avviene per: Trasporto  a9voDiffusione  facilitataDiffusione  semplice

Nel trasporto attraverso la membrana baso-laterale:

1) Tre sono sodio indipendenti: estrudono gli amminoacidi verso il sangue

2) Tre sono sodio dipendenti: trasportano amminoacidi dal sangue all'enterocita.

Regolazione dell’espressione dei trasportatori [assorbimento]: • CCK e secretina incrementano l'assorbimento• Somatostatina e VIP riducono l'assorbimento• PKA e PKC inibisce hPept1 e una dieta ricca in proteine incrementa l'attività di hPept1

Grandezza Quota membrana Quota citoplasma

Dipeptidi 5-10% 90%

Tripeptidi 10-60% 30-60%

Tetrapeptidi 90% 1-10%

Peptidi più di 4aa 98%

Per l’assorbimento della vit. B12 è importante l’aptocorrina secreta a livello salivare; a livello gastrico l’HCl libera la B12 e questa viene legata all’aptocorrina gastrica. Il fattore intrinseco prodotto a livello gastrico lega la B12 a livello intestinale dove la B12 viene staccata in quanto l’aptocorrina viene digerita, si lega al fattore instrinseco e con un meccanismo attivo, è assorbita a livello del tratto distale dell’ileo [dove tra l’altro vengono riassorbiti i sali biliari].

LA PLICOMETRIA La plicometria consiste nel misurare lo spessore del pannicolo adiposo sottocutaneo (misurando le pliche) nei diversi siti del corpo. Tale metodo consente di stimare la percentuale di massa grassa del corpo e la distribuzione del tessuto adiposo sottocutaneo, tenendo conto dell’ipotesi che il 73% dei fluidi corporei sono contenuti nella massa magra (“modello bi-compartimentale”, massa magra vs massa grassa).

Le pliche (bicipitale, tricipitale, sottoscapolare e sovrailiaca) possono essere utilizzate:- Come tali per stabilire il grado di adiposità e magrezza- Unitamente alle circonferenze, per calcolare le aree muscolo adipose degli arti Dalla plica tricipitale e dalla circonferenza del braccio AMA (Arm Muscle Area) e AFA (Arm Fat Area) -Come indicatori del rischio di malattia (valore predittivo inferiore a quello delle circonferenze)-All’interno di equazioni predittive della FM (EQ. DI DURNIN E WOMERSLEY)

Si risale al valore di densità corporea utilizzando equazioni estremamente elaborate che cambiano in funzione del target di popolazione da esaminare.

Come misurare : La misurazione viene ripetuta tre volte e poi si fa la media dei valori ottenuti. Per ogni rilevazione: sollevare tra pollice ed indice, nel punto specificato, una piega cutanea dell'altezza di almeno 2 cm ed applicarvi le branche del plicometro tenendole perpendicolari al piano cutaneo. Rilasciare la molla del plicometro lentamente, attendere tre secondi prima di rilevare la misurazione.

Svantaggi e limiti della plicometria: Richiesta di una buona manualità dell’operatore (precisa individuazione dei diversi punti di repere). Inapplicabilità sugli obesi e sugli anziani che hanno una non omogenea distribuzione del grasso sottocutaneo. Inapplicabilità su coloro che hanno il tessuto molto rilassato in alcuni punti.Impossibilità di valutare l’acqua corporea totale.

Il BMI (Body Mass Index), cioè l’indice di massa corporea si calcola così : Peso (Kg) Altezza² (m2)

Disease Risk Relative to NormalDisease Risk Relative to Normal

BMI Obesity Class Men < 102 cm

Women < 88 cm

Men > 102 cm

Women > 88 cm

Men > 102 cm

Women > 88 cm< 18.5 Underweight ------ ------------

18.5–24.9 Normal ------- ------------

25.0–29.9 Overweight Increased HighHigh

30.0–34.9 I High Very HighVery High

35.0–39.9 II Very High Very HighVery High

>40 III Extremely High Extremely HighExtremely High

Il BMI però ha i suoi limiti: non discrimina tra massa grassa, massa magra e quantità di fluidi corporei né dà buone indicazioni sulla distribuzione della massa grassa.

La circonferenza addominale infatti ha un ruolo importante nel mantenimento dell’equilibrio dello stato nutrizionale dell’individuo: il tessuto adiposo intra-addominale favorisce la formazione di placche nelle arterie e porta anche a uno squilibrio dei livelli ematici di glucosio e grassi, predisponendo il soggetto a patologie cardiovascolari e respiratorie, nonché al diabete.La misurazione della circonferenza addominale, di facile esecuzione, è un ottimo indice della quantità di tessuto adiposo depositato in questa zona: per gli uomini il limite è di 102 cm, per le donne 88 cm (misura presa poco al di sopra della cresta iliaca). Oltre tali limiti la circonferenza indica uno stato di eccessiva adiposità intra-addominale che può essere risolta con un adeguati esercizio fisico e dieta.

MODELLO TRICOMPARTIMENTALE

- Massa Grassa (FM) : Esprime tutto il grasso corporeo che va dal grasso essenziale al tessuto adiposo.

- Massa Cellulare (BCM: Body Cell Mass) : "la massa cellulare è una pura coltura di cellule viventi. E' quel componente della composizione corporea che contiene il tessuto ricco di potassio, che scambia l'ossigeno, che ossida il glucosio.

- Tessuti Extra cellulari o Massa Extracellulare (ECM: Extra Cellular Mass) : I tessuti extra cellulari o Massa Extra Cellulare "includono il plasma, i fluidi interstiziali, l'acqua transcellulare (fluido cerebrospinale, fluidi articolari), i tendini, il derma, il collagene, l'elastina e lo scheletro.

BIOIMPEDENZIOMETRIA

Rappresenta una metodica rapida, di facile esecuzione e non invasiva, indicata per una visione multicompartimentale della composizione corporea.La tecnica impedenziometrica misura l’impedenza corporea, ovvero “l’attrito” che il corpo oppone al passaggio di una corrente alternata (bassa intensità, circa 800 microampere e di frequenza elevata, 50 kHz). Tale corrente viene veicolata attraverso l’acqua e le componenti elettrolitiche dei tessuti magri e quindi la forza che si oppone al passaggio della corrente è inversamente proporzionale al volume di acqua corporea.I tessuti privi di grasso sono buoni conduttori, mentre il tessuto adiposo (e anche le ossa) offre resistenza alla conduzione elettrica in quanto poveri di fluidi ed elettroliti (Resistenza, Rz).Per quanto concerne la Reattanza (XC), detta anche resistenza capacitiva, è la forza che un condensatore oppone al passaggio di una corrente elettrica: le cellule possono essere considerate come dei condensatori, quindi la reattanza è una misura indiretta delle membrane cellulari integre ed è proporzionale alla massa cellulare corporea (BCM).Una corrente alternata, alle frequenze diagnostiche (da 5 kHz a 1 MHz), attraversando i materiali biologici incontra una opposizione misurabile come Impedenza (Z) e scomponibile in due componenti elettriche misurabili, Resistenza (R) e Reattanza (Xc). (IMPEDENZA Z = RESISTENZA R + REATTANZA Xc )

R (ohm) = determinata dalle soluzioni elettrolitiche intra ed extra cellulari Xc (ohm) = determinata dalle strutture citotissutali che si comportano come condensatori al passaggio della corrente

L’impedenziometro viene collegato al paziente tramite 4 elettrodi posizionati alla estremità delle gambe e delle braccia e tramite il passaggio della corrente rileva l’impedenza del corpo. La bioimpedenza è rappresentata dall’opposizione di un conduttore biologico (il corpo umano) al passaggio di una corrente alternata. I tessuti biologici infatti possono fungere sia da conduttori, che da isolanti. Tutti i fluidi e la massa muscolare sono buoni conduttori, mentre la massa grassa è un pessimo conduttore ed offre un’alta resistenza al passaggio dalla corrente. In tutti i misuratori di impedenza viene assunto a priori che l’idratazione corrisponda al 73% della FFM.Quindi il test di bioimpedenza ha lo scopo di rilevare l’impedenza del corpo umano al passaggio di corrente.

Significato dei vari parametri misurati.

L’impedenza (Z) misura la capacità di un corpo di condurre la corrente.La resistenza (R) indica l’attitudine di un materiale a opporre resistenza al passaggio delle cariche elettriche.Valori di resistenza più alti indicano una maggiore presenza di massa magra. La reattanza (Xc) è la parte immaginaria dell’impedenza ed è causata dalla presenza di induttori e/o condensatori nel circuito. Nel caso del corpo umano le membrane cellulari agiscono come condensatori.L’angolo di fase non viene direttamente rilevato dall’apparecchio, ma è dato dall’arcotangente del rapporto R/XC .Valori di angolo di fase bassi (<6) sono correlati a malnutrizione, mentre valori elevati (> 10) sono collegati a grandi masse cellulari, come nel caso di sportivi muscolosi.

Interpretazione della BIA

Dai valori di Resistenza e Reattanza, si risale al contenuto di acqua corporea, di massa magra, di massa grassa ed al metabolismo basale dell’organismo (Bia Convenzionale). L’acqua corporea totale (TBW) è il contenuto idrico complessivo dell’organismo e può essere suddivisa in acqua intracellulare (ICW) e acqua extracellulare (ECW). La massa magra (FFM) rappresenta la massa alipidica: è uguale alla somma tra la massa cellulare (BCM) e la massa extracellulare (ECM). La BCM è la componente metabolicamente attiva dell’organismo e comprende gli organi e la massa muscolare. La massa grassa (FM) è composta da grasso essenziale ed eventuale tessuto adiposo in eccesso.Per metabolismo basale (BMR) s’intende la quantità di energia (espressa in Kcal giornaliere) consumata da un individuo che si trovi in condizioni di massimo riposo fisico e mentale; in queste condizioni l’organismo produce soltanto l’energia necessaria alle funzioni che servono per mantenerlo in vita, cioè la respirazione, la circolazione ematica e i vari processi biochimici.

Come si svloge la misura – Tecnica tetrapolare mano-piede

Con il soggetto in posizione orizzontale si applicano gli iniettori di corrente sulla mano destra e sul piede destro e a una distanza di 4 cm (in posizione prossimale rispetto all’iniettore) si applicano i rispettivi sensori.Per l’uomo il valore della resistenza per essere ritenuto normale deve essere compreso tra 380 e 480 ohms, mentre per la donna deve essere compreso tra 480 e 580 ohms. La reattanza il 10-12 % della resistenza.

PA : PHASE ANGLE (ANGOLO DI FASE)

L’angolo di fase rappresenta la misura, espressa in gradi, della relazione tra resistenza e reattanza capacitiva. Un valore molto basso indica un sistema con membrane cellulari scarsamente integre (Una siffatta situazione è spesso legata ad eccessiva attività catabolica e trova riflesso in una perdita di ICW a favore dell'ECW, quando non addirittura in una perdita di FFM e TBW), mentre un grado molto alto indica un sistema con membrane integre e una buona massacellulare.Il valore di questo parametro presenta una significativa relazione con il sesso del soggetto analizzato, da ciò deriva una discrepanza nel valore ideale, pari ad almeno 6° per gli uomini e ad almeno 5° per le donne.L'angolo di fase rappresenta un importante indice prognostico per monitorare la presenza e l'evoluzione dei processi infiammatori cronici.Body Composition

Con equazioni di regressione si stimano: Acqua Totale Corporea (TBW) (litri) Massa Magra (FFM) Massa Grassa (FM) Acqua Extracellulare (ECW) Acqua Intracellulare (ICW) Massa Cellulare (BCM)

Qualsiasi condizione associata a idratazione differente dal 73% introduce una distorsione nelle stime di questi compartimenti.

BIA VETTORIALE

Esiste un’altra metodica d’analisi (“BIA VETTORIALE”) che sfrutta le misure bioelettriche di Resistenza e Reattanza, fornite dal bioipmedenziometro, divise per l’altezza in metri del soggetto esaminato. I valori così ottenuti, riportati rispettivamente sull’asse delle ascisse e delle ordinate di un piano cartesiano (Grafo Resistenza - Reattanza o BIVA tolerance), consentono di tracciare un vettore e di poter in tal modo confrontare il soggetto con una popolazione sana di riferimento (Tali valori di riferimento considerati sono quelli calcolati dal Prof. Antonio Piccoli su una popolazione italiana con età compresa fra 15 e 85 anni). La popolazione sana di riferimento è identificata da tre ellissi concentriche: in quella più interna si colloca il 50% della popolazione generale e spostandoci verso l’esterno si comprende il 75% e il 95%.La Bia vettoriale consente di interpretare con semplicità le variazioni di composizione corporea legate a disidratazione (allungamento del vettore) o a perdita/aumento di massa cellulare (spostamento trasversale del vettore). La forza di questo grafico sta nel fatto che la resistenza e la reattanza sono collegate ad un parametro fisso e costante, cioè l’altezza.

Esempio di interpretazione del grafo R-Xc : Supponiamo di aver effettuato l’analisi BIA in un soggetto e di aver ottenuto i seguenti valori bioimedenziometrici: Resistenza (R) = 451 Reattanza (Xc) = 63I valori di Resistenza e di Reattanza, divisi per l’altezza, permettono di identificare un punto, che rappresenta il vettore del soggetto misurato. Il vettore del soggetto cade nel settore in alto e sinistra rispetto all’asse mediano maggiore delle ellissi: questo indica una buona condizione fisica caratterizzata, dal punto di vista della composizione corporea, da tante cellule e tanta acqua intracellulare.

Il nomogramma è composto da 3 aree, definite elissi di confidenza (50%), ellissi di tolleranza (75%) ed ellissi di anormalità (95%) ed è in grado di evidenziare con ottima sensibilità e specificità il reale stato di idratazione in qualsiasi condizione clinica e indipendentemente dal peso corporeo. Il nomogramma è suddiviso in 4 settori.Il vettore di un soggetto ben nutrito cade nei due settori a sinistra dell’asse mediano, con aumento progressivo di angolo di fase.Il vettore di un soggetto malnutrito cade alla destra dell’asse mediano: fuori dal settore in basso a destra cadono i vettori di soggetti cachettici, con riduzione progressiva del angolo di fase, fuori dal settore in alto a destra cadono i vettori lunghi dei soggetti anoressici con angolo di fase ridotto.Variazioni dell’idratazione sono associate ad un accorciamento (iperidratazione) o un allungamento (disidratazione) del vettore di impedenza lungo l’asse maggiore.Lo stato di idratazione di un soggetto si normalizza quando il vettore si avvicina al centro del grafo.

LETTURA DEL GRAFO

Le variazioni di composizione corporea rilevabili sul grafo RXc sono associate a variazioni di idratazione tissutale (variazioni di impedenza). Il grafo RXc può interpretare le variazioni di peso corporeo perché opera su grandezze elettriche indipendentemente dal peso del soggetto.Sono state identificate 6 regioni cardinali di distribuzione dei vettori e due direzioni principali di migrazione.Il grafo RXc in qualsiasi condizione clinica può fornire una valutazione semiquantitativa dell’idratazione su scala ordinale a 7 punti, basata sulle tre ellissi di probabilità e sui due versi dell’asse maggiore.Livello 0 entro il 50%Livello ±1 fra 50% e75% polo inferiore (livello +1) o superiore (livello -1)Livello ±2 fra 75% e 95% polo inferiore (livello +2) o superiore (livello -2)Livello ±3 fuori del 95% e 75% polo inferiore (livello +3) o superiore (livello -3)Nel grafo RXc di sinistra sono rappresentate le due direzioni e le sei regioni cardinali di composizione corporea. Lungo la direzione dell’asse maggiore è riportata anche la scala ordinale a 7 punti dell’idratazione tissutale.Nel grafo RXc di destra sono riportate le due direzioni di migrazione su tutta la regione di interesse clinico.Variazioni dell’idratazione senza alterazioni della struttura dei tessuti molli sono associate a un accorciamento (iperidratazione) o un allungamento (disidratazione) del vettore impedenza lungo l’asse maggior e delle ellissi di tolleranza.Variazioni di quantità o struttura dei tessuti molli sono associate a migrazione lungo l’asse minore delle ellissi, con distribuzione nella metà sinistra dei vettori di soggetti con tessuti molli più rappresentati rispetto ai soggetti con vettori della stessa lunghezza e distribuiti nella metà destra delle ellissi.Nella metà sinistra delle ellissi cadono i vettori dei soggetti meglio nutriti, rispetto ai soggetti con vettori della stessa lunghezza che cadono nella metà destra delle ellissi.

ACCERTAMENTO BIOUMORALE

Importanza del dosaggio dell’albumina per identificare la malnutrizione in atto (indice prognostico predittivo importante) non per valutare le modificazioni a breve termine dello stato nutrizionale.

TRANSFERRINA e PREALBUMINAPer la breve emivita sono sensibili a modificazioni rapide dello stato di nutrizione.

CALORIMETRIA DIRETTA

Si basa sul principio che tutta l’energia consumata dall’organismo per compiere un lavoro è ceduta sotto forma di calore, per cui misurando le perdite totali di calore del corpo, che includono le perdite per evaporazione, per radiazione, per conduzione, per convezione, si può risalire al consumo di energia.

CALORIMETRIA INDIRETTA

Si basa sul principio che l’organismo ricava l’energia mediante l’ossidoriduzione dei substrati energetici contenuti negli alimenti in reazioni stechiometricamente conosciute in cui si consuma ossigeno e si produce anidride carbonica in proporzione all’energia generata.

PRINCIPIO GENERALE DELLA CALORIMETRIA INDIRETTA

L’OSSIGENO assorbito, viene utilizzato dall’organismo per lo svolgimento dei processi di ossidazione (combustione) dei substrati nutrizionali. Conoscendo il valore calorico di un litro di O2

(V.C. O2) per ciascuno dei tre principi nutritivi energetici ed il consumo di ossigeno in un determinato periodo di tempo, SI POTRANNO CALCOLARE LE QUANTITà DI CALORE E DI ENERGIA PRODOTTE NELLA MEDESIMA UNITà DI TEMPO.

Il rapporto fra il VCO2 e VO2 (espressi in litri) viene utilizzato per il calcolo del QUOZIENTE RESPIRATORIO (Q.R.) specifico per ciascun fattore nutritivo.

QUOZIENTE RESPIRATORIO

QR = VOLUME CO2 PRODOTTO

VOLUME O2 ASSORBITO

QR GLUCIDI = 1

QR LIPIDI = 0.7

QR PROTIDI = 0.8

Il SNE (“piccolo cervello”) regola la motilità intestinale. Esistono aree pacemaker che attraverso giunzioni gap diffonde alla muscolatura liscia. La motilità è regolata sia per via nervosa che umorale.La motilità intestinale è dovuta a contrazioni e rilasciamenti della muscolatura liscia. Vi è uno strato circolare interno e longitudinale esterno.Abbiamo cellule liscie nella muscularis mucosae, l’attività è regolata sia per via nervosa che umorale

Principali pattern motori:

Motilità post-prandiale:1. Peristalsi: assicurare la progressione del contenuto luminale in senso aborale;2. Segmantazione ritmica: rimescolamento del contenuto luminale con succhi digestivi.

Motilità interdigestiva:• Complesso motorio migrante: insorge 2-3 ore dopo il pasto; parte dall'antro gastrico e

prosegune nel tenue, ha la funzione di ripulire il tenue dai materiali digeriti.

Controllo degli sfinteri tonicamente contratti per isolare i compartimenti e in seguiti a particolari stimoli enterici vengono rilasciati.

1) Il movimento peristaltico assicura la progressione del contenuto. Viene innescato da una distensione della parete ma anche da sostanze chimiche, consiste

Segmento propulsivo [riduzione del diametro del lume, allungamento del tratto propulsivo]:

• Contrazione della muscolatura circolare a monte • Rilasciamento della muscolatura longitudinale a valle

Segmento recettivo [accorciamento della lunghezza del tratto e aumento del diametro]:• Rilasciamento della muscolatura circolare • Contrazione della muscolatura longitudinale

La peristalsi si propaga come onda; il segmento recettivo diventa propulsivo e così via.

2) Segmentazione ritmica: contrazioni ritmiche della muscolatura circolare che spingono il contenuto luminale sia a monte che a valle

Sfinteri con muscolatura liscia:• Sfintere esofageo inferiore• Sfintere gastroduodenale• Sfintere di Oddi• Sfintere ileocecale• Sfintere anale interno

Sfinteri con muscolatura striata, parzialmente sotto il controllo della volontà• Sfintere esofageo superiore• Sfintere anale esterno

La contrazione della muscularis mucosa determina un accorciamento dei villi intestinali e questo porta a:

Spremitura delle ghiandole nella mucosaProgressione delle sostanze assorbite lungo i vasi all’interno del villo intestinale Accorciamento dei villi intestinali; modula il grado di “plicatura” della mucosa

Il SNE è intrinseco alla muscolatura; è formato da neuroni di tipo sensoriale che rilevano gli stimoli locali (provenienti dal lume intestinale)interneuroni: integrano i segnalineuroni efferenti: motoneuroni o secretomotori se regolano le ghiandole della mucosa intestinale.

Il SNE non modula solo la motilità, ma anche la secrezione dando luogo a una risposta da parte del sistema digerente.

Il numero dei neuroni del SNE è più o meno lo stesso del midollo spinale; è esteso dall’esofago all’ano.

I neuroni del SNE sono organizzati in • Plessi gangliari: aggregati di fibre, i principali sono il plesso mienterico [tra circolare e

longitudine], plesso sottomucoso che si trova nello strato sottomucoso

• Plessi agangliari: formati da fibre nervose [sottosieroso, plesso muscolare profondo, plesso mucoso e plesso vascolare che modula il tono dei vasi]

MIENTERICOregolazione dell’attività contrattile

SOTTOMUCOSOcontrollo della parte interna

Aumento del tono Integrazione dei segnali sensoriali che controllano i processi secretivi e di assorbimento

Aumento di intensità e frequenza delle contrazioni ritmiche

Abbondanza di neuroni sensitivi

Aumento della velocità delle onde peristaltiche Contrazione della sottomucosa attraverso un’azione sulla muscularis mucosae

Controllo degli sfinteri

I neuroni del SNE si classificano con vari criteriCriterio Classificazione Note

Morfologico Tipi 1-3 di Dogiel

Elettrofisiologico Tipi S e AH (after Hyperpolarazyng)

Neurochimico Combinazione di neurotrasmettitori, neuromodulatori

Funzionale 1. Neuroni sensoriali2. interneuroni3. motoneuroni eccitatori e inibitori4. neuroni secretomotori5. neuroni vasomotori

A. MorfologicoTre tipi di Dogien con caratteristici alberi dendritici

1) Quelli di tipo 1 hanno prolungamenti corti e spessi. Hanno branche collaterali dirette alla muscolatura liscia; sono MOTONEURONI

2) Quelli di tipo 2 hanno un albero molto esteso. Hanno branche dendritiche che proiettano verso la sottomucosa e mucosa. SECRETOMOTORI e SENSITIVI

B. Elettrofisiologico:

1)AHP: i neuroni AHP sono anche detti anche IPAN (intrinsec primary afferent neuron). Corrispondono ai neuroni di tipo 2 (sensoriali). Dal grafico B’ si evidenzia che vi è una fase di depolarizzazione rapida e una fase di ripolarizzazione bifasica; dal grafico B si evidenzia l’iperpolarizzazione postuma; questi neuroni sono caratterizzati da un’iperpolarizzazione che segue la fase del potenziale d’azione che ha una durata superiore ai 5 secondi. L’iperpolarizzazione postuma è dovuta all’aumento del calcio intracellulare; questo è stato dimostrato con la tecnica del patch clamp [Si usa una micropipetta sulla membrana cellulare e si esercita una suzione e si ha l’adesione della micropipetta sulla membrana. Nel microelettrodo è possibile inserire le soluzioni che vogliamo, studiando così la conduttanza dei canali ionici in quello spazio della membrana e così studiare la modulazione di varie sostanze]. Usando chelanti del calcio, l’iperpolarizzazione postuma si annulla. In maniera particolare l’iperpolarizzazione postuma è mediata da canali del K Ca-dipendenti. L’aumento di conduttanza di potassio determina uno spostamento del valore di potenziale verso l’equilibrio del potassio con conseguente iperpolarizzazione. I canali del K Ca-dipendenti sono modulati da fosforilazione da parte di PKA e PKC. Anche mediatori dell’infiammazione attraverso canali voltaggio dipendenti possono determinare una soppressione dell’iperpolarizzazione postuma il che significa aumento dell’eccitabilità,

con aumento di secrezione e motilità gastrointestinale.Questi neuroni sono sensibili alla distensione della parete e a stimoli di tipo chimico che agiscono sulla fase di iperpolarizzazione postuma, difatti sono sensibili alla 5-idrossitriptamina (serotonina); hanno recettori della serotonina del sottotipo 3 (5- HT3 receptors). Usando antagonisti della serotonina, la risposta nel 50-70% dei casi viene annullata. Quindi, la serotonina è un mediatore della risposta agli stimoli locali; gli stimoli locali agiscono sulle cellule enterocromaffini della mucosa, che rilasciano serotonina e la serotonina agisce sugli IPAN. In parte vi è una risposta indotta dagli stimoli locali su IPAN, in parte è mediata dalla serotonina rilasciata dalle cellule endocrine. La serotonina viene poi inattivata da (SLC6A4) SERT (trasportatore monoamminico che rimuove la serotonina dallo spazio sinaptico).

5-HT released from EC cells (green) activates submucosal IPANs (pink) through 5-HT1Preceptors. 5HT from EC cells or intrinsic serotonergic neurons (not shown) also activates 5-HT4 receptors  at IPAN terminals to increase their secretion of acetylcholine and CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina). The effect of 5 HT4receptor stimulation facilitates neurotransmission and enables excitation to spread within the submucosal plexus to the myenteric plexus (blue),which contains the microcircuits that mediate peristaltic reflexes. 5HT released from EC cells (green) also activates extrinsic sensory neurons (purple)in vagal and dorsal root ganglia, which relay noxious information to the central nervous system. Following its action on IPANs and extrinsic sensory neurons, 5-HT is inactivated by SERT-mediated uptake into mucosal enterocytes (red)

2) di tipo S: Sono essenzialmente interneuroni e motoneuroni. Il potenziale d’azione non presenta iperpolarizzazione postuma. Sono caratterizzati da potenziali post-sinaptici eccitatori; questi tipo di neuroni ricevono numerosi contatti sinaptici di tipo eccitatorio e producono una “gobba” che precede il potenziale d’azione; raggiunta la soglia parte poi il potenziale. Ricevono potenziali di tipo eccitatorio da neuroni sensoriali e poi producono una risposta in termini di potenziali d'azione.

Stimoli in grado si indurre il riflesso peristaltico:• Distorsione meccanica della mucosa• Distensione• Composizione chimica del contenuto luminale (acidi grassi a corta catena, pH, acidi

biliari, osmolarità) Nei primi esperimenti condotti o in vivo in pezzi di intestino rimossi condotti da Bayles e Starling la mucosa veniva mantenuta: non era chiaro se il riflesso era innescato da stimoli meccanici della mucosa o se dalla distensione della parete; rimossa la mucosa, si è capito che la peristalsi era provocata dalla distensione della parete.

La peristalsi non richiede innervazione estrinseca, anche se veniva denervato il tratto della muscolatura estrinseca, il riflesso persisteva (era indotto da meccanismi locali del SNE)

Circuito fondamentale del riflesso peristalticoIl circuito fondamentale del riflesso peristaltico non è l'unico responsabile della peristalsi.

Il riflesso è indotto dalla stimolazione di un neurone sensoriale [IPAN], il neurone agisce sia a monte che a valle del punto di stimolazione. Ma:

A monte vi è il segmento propulsivo; abbiamo l’attivazione di un interneurone inibitorio che agiscono su motoneuroni eccitatori che si trova sulla muscolatura longitudinale [con rilasciamento] e sulla muscolatura circolare [con contrazione].

A valle abbiamo il segmento recettivo. Il neurone sensoriale va ad agire su interneuroni di tipo eccitatorio che a sua volta agisce sul motoneurone eccitatorio della muscolatura longitudinale [che si contrae] e sul motoneurone circolare [che si rilascia].

Con questo circuito spieghiamo come lo stimolo in un punto produca un riflesso eccitatorio a monte e inibitorio a valle.

Esistono “circuiti accessori”: ad esempio un recettore sensoriale agisce direttamente sul motoneurone eccitatorio collegato con la muscolatura circolare; questo assicura l’azione di piú circuiti integrati per il meccanismo della peristalsi.

Nell’ileo di cavia sono stati studiati i vari tipi di neuroni: • Motoneuroni: sia eccitatori sia inibitori; sono collocati nel plesso mienterico e hanno

assoni che si portano sia alla muscolatura longitudinale sia alla circolare. A livello del plesso mucoso troviamo

• Neuroni motori secretori e vascolari: a livello del plesso sottomucoso; i prolungamenti terminano nella mucosa intestinale, modulano la secrezione delle ghiandole; i vasomotori regolano il tono vascolare.

• Interneuroni: Soprattutto nel plesso mienterico; collegano motoneuroni ascendenti e discendenti

• Neuroni IPAN:

Oltre ai neuroni sensoriali intrinseci, abbiamo anche neuroni estrinseci [i corpi cellulari sono fuori al SNE, appartengono al sistema simpatico e parasimpatico].

Innervazione parasimpatica:Craniale: relativa ai nervi vaghi, innervano esofago, stomaco, tenue, fino alle prime porzioni del crassoCaudale: attraverso i nervi pelvici porzioni distali di colon e retto

Il parasimpatico ha effetto eccitatorio sulla motilità gastrointestinale e secretoria.

L'innervazione simpatica parte dai segmenti toracici e lombari del midollo, si porta ai gangli celiaci e da qua partono le fibre post-gangliari che vanno ai vari tratti del tratto GI; l’innervazione simpatica è “meno importante” di quella parasimpatica nel senso che la resezione delle fibre simpatiche non comporta grossi effetti sul canale.

Riflessi gastrointestinali:1) Riflessi intrinseci o locali: Riflessi che si integrano totalmente nel SNE. [riflesso peristaltico, controllo della secrezione dei movimenti di rimescolamento]

2)Riflessi che vanno dal tratto gastrointestinale ai gangli ortosimpatici e che ritornano a esso [riflessi estrinseci brevi, riflesso entero-gastrico, riflessi colon-ileali]

3) Riflessi che dal tratto gastrointestinale vanno al midollo spinale o al tronco dell’encefalo e ritornano al tratto gastrointestinale. Il centro integratore è collocato all’interno del SNC [riflessi estrinseci lunghi, riflessi vago-vagale, riflesso gastro-ileale]

Attività elettrica della muscolatura liscia del tratto GI

Cellule interstiziali pacemaker del Cajal [cascial].

Vi sono zone pacemaker nella zona muscolare.L'attività contrattile nasce come attività spontanea nelle cellule del Cajal e poi si trasmette alle cellule muscolari liscie. La modulazione del SNE viene esercitata soprattutto sulle cellule del Cajal.L'attività ritmica legata ad un’alternanza di contrazioni e rilasciamenti è dovuta a oscillazioni chiamate “onde lente”. Le cellule del Cajal sono caratterizzate da un’alternanza ritmica di depolarizzazioni e iperpolarizzazioni. Anche a riposo il potenziale non si mantiene stabile su un certo valore

ma oscilla continuamente (slow waves). Sulle creste delle onde insorgono potenziali d’azioni quando il potenziale di membrana supera il valore di -40 mV, questi potenziali sono legati [come nelle cellule pacemaker del cardiaco] da canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo L. Il valore soglia varia da una zona all’altra a seconda del numero di canali di tipo L. Una serie di stimoli [come la stimolazione del parasimpatico] determinano un aumento

dell’ampiezza delle onde lente con aumento della probabilità che insorgano potenziali d’azione che si associano nelle cellule muscolari liscie all’evento contrattili grazie a giunzioni gap. La frequenza delle onde lente nell’interstizio (cajal) determine le onde lente nei vari tratti. A livello cardiaco abbiamo il NSA il quale scarica con frequenza maggiore e questo determina poi la frequenza cardiaca; similmente nel digerente abbiamo zone pacemaker principali che detta la frequenza delle onde lente e la frequenza con cui si instaurano le onde nei vari tratti

Zone pacemaker [frequenza onde lente]: Corpo dello stomaco: 3/min

Tra stomaco e duodeno vi è un network silente dove non si ha propagazione delle onde lente dal corpo dello stomaco al duodeno. L’onda lenta insorge nelle cellule del Cajal, si trasmette alle cellule muscolari liscie attraverso gap junctions, ma il segnale si estinguerebbe subito se non ci fosse un NETWORK di cellule del Cajal. Non sono organizzati in nodi come nel cardiaco. Quindi sono importanti in quanto sono pacemaker e perchè sono importanti nella distribuzione dell’attività elettrica.

Duodeno: 12/min

Ileo terminale: 8-9/ min

Colon prossimale: 6/min

Colon sigmoideo: 10-12: min

Le onde lente originano nelle Cellule del Cajal e si propagano alle muscolari liscie; e non viceversa. Infatti nelle cellule muscolari il segnale insorge con un minimo ritardo. Inoltre queste cellule hanno attività autoritimica anche in coltura. Inoltre le onde lente non possono propagarsi se non vi sono cellule del Cajal

Genesi delle onde elettriche lente nelle CIC:

Vi sono zone della cellula del Cajal ricche di mitocondri avvolti dal RE in vicinanza della membrana plasmatica. I mitocondri e lo spazio tra mitocondrio e membrana e parte della membrana formano la “l’unità pacemaker”.In queste zone si generano flussi di correnti ("correnti unitarie") alla base delle onde lente, difatti l’onda lenta origina dalla somma di correnti unitarie.

Genesi della corrente unitariaLa corrente unitaria è dovuta a flussi di calcio tra gli organelli dell’unità pacemaker. Siamo di fronte a un'attività elettroca che oscilla tra depolarizzazioni e ripolarizzazioni.

1) Attivazione di canali IP3 sensibili, presenti su RE. Questi canali si aprono e rilasciano calcio.

2) Il calcio attiva trasportatori del calcio sulla membrana mitocondriale che ricapta calcio. Questa captazione di calcio determina un abbassamento dei livelli di calcio nel citoplasma a contatto con questa struttura.

3) A questo punto si apre un canale cationico non selettivo sulla membrana attraverso cui entrano cationi. Si ha una corrente in ingresso con conseguente depolarizzazione.

La depolarizzazione determina l’apertura di canali del Ca-voltaggio dipendenti in cellule pacemaker secondarie.

Quando parliamo di pressione ci riferiamo alla forza che si esercita su una superficie. La pressione arteriosa è la forza che il sangue esercita perpendicolarmente sulla parete dei vasi; questa forza la possiamo anche definire pressione transmurale.La pressione transmurale è la pressione esercitata all'interno del vaso meno la pressione esercitata dall'esterno sul vaso. Le forze dall’esterno sono però in condizioni fisiologiche trascurabili. La forza che il sangue esercita sulla parete del vaso non è uguale in tutte le fasi del ciclo cardiaco: durante la sistole il sangue passa dal ventricolo sotto pressione in aorta; e a destra e a sinistra nel piccolo e grande circolo le pressioni sono differenti. Esiste una pressione nell'aorta che corrisponde alla fase della sistole ventricolare, il sangue sotto pressione dal ventricolo viene spinto in aorta [meccanismo a volano con distensione dell’aorta].

Pressione sistolica: quando il ventricolo si svuota in aorta abbiamo un aumento di pressione che è intorno a 120 mmHg.La pressione nel ventricolo si riduce in maniera tale da portarsi a valori inferiori in aorta, in questo caso il sangue in avanti è come se fosse costretto a tornare indietro chiudendo la semilunare.

Vi è la diastole in cui il sangue non entra più dal ventricolo in aorta ma l’aorta ritorna su stessa, premendo sul sangue e aumentando la pressione. Abbiamo così la pressione diastolica che è uguale a 80 mmHg.

Pressione differenziale: Differenza tra pressione sistolica e pressione diastolica è detta. Nelle malattie tiroidee vi è un aumento della sistolica e una riduzione della diastolica, con innalzamento della differenziale.Quando vi è una riduzione della capacità elastica (ateromasia) la struttura diventa rigida con aumento della pressione differenziale. Mancando la dilatazione, la pressione sistolica si innalza. L'aorta dell'anziano e dell'ateromasico si distende meno e facilita l'innalzamento della pressione.

La pressione diastolica che dipende dal ritorno elastico dell'aorta risente dello stato della resistenza periferica. Quando aumento la resistenza periferica la diastolica si innalza.Ci sono soggetti che hanno aumento della pressione diastolica. Quando la diastolica aumenta oltre 90 mmHg sono soggetti ipertesi.

Pressione media [integrale]: NON È UNA MEDIA ARITMETICA. Cosa dire: È la media integrale degli infiniti valori che la pressione assume tra massima e minima. Si registrano tutti i punti tra massima e minima e ci calcoliamo l'area sottesa alla curva.

Cosa fare: Si somma alla pressione diastolica 1/3 (0,33) della differenziale.

La pressione in generale si mantiene costante: su un grafico circadiano si vede che la pressione si alza durante le prime ore della mattina e si abbassa durante le fasi del sonno. Nell'iperteso l’andamento circadiano varia: difatti durante la notte vi sono valori pressori piú elevati; sulla frequenza cardiaca gioca un ruolo importante sia il simpatico che il parasimpatico.

Durante la giornata aumenta il tono adrenergico. Prima di andare a lavorare, abbiamo un aumento della frequenza.

Quando uno si alza per andare a lavorare: Aumento di pressione arteriosa media per aumento della scarica simpatica Aumento della frequenza cardiaca Aumento di ACTH (ormone che stimola la surrenale a produrre cortisone)

La pressione in generale si mantiene costante.

Esiste un meccanismo rapido di intervento immediato prevalentemente nervoso; 1) A breve termine:

vi sono barocettori. Nel nostro sistema cardiovascolare abbiamo recettori sensibili alla distensione provocata dalla pressione.I barocettori classici sono quelli intracardiaci e intratriali; alcuni tuttavia sono localizzati lungo i grandi vasi del corpo. Vi sono barocettori a livello dell'aorta e del seno carotideo. I barocettori sono terminazioni vagali che sfioccano nella parete del vaso. Abbiamo afferenze sia vagali sia afferenze che vanno al 9 paio di nervi cranici. Le informazioni che nascono dal seno carotideo e dall’arco dell’aorta vengono convogliate a livello bulbo-pontino. Vi sono afferenze che partono dai recettori periferici [barocettori] che scaricano e questa scarica si accompagna ad un aumento o a una riduzione delle scariche dei barocettori. Quando aumenta la pressione la parete del vaso del seno carotideo, dell’aorta viene stirata di piú con maggiore distorsione delle distorsioni libere con aumento della frequenza di scarica. I barocettori stimolati inviano piú potenziali d'azione a livello bulbopuntino. A livello bulbopontino vi sono centri che ricevono queste informazioni.

I centri che ricevono queste informazioni sono rappresentati dai nuclei del vago rappresentati da: 1. Nucleo dorsale del vago2. Nucleo del tratto solitario3. Nucleo ambiguo

Il centro che contiene questi nuclei viene definito “centro cardioinibitore”. I nuclei del vago sono un punto di ricezione delle informazioni che vengono dai barocettori.

Insieme ai nuclei del vago vi sono neuroni a livello bulbopuntino “pacemaker” che dichiariamo appartenenti ad un nucleo vasomotore [è un centro simpatico]. Sono nuclei di cellule che scaricano sostanze vasocostrittrici [noradrenalina] sulle arteriole periferiche. Il centro vasomotore è strettamente connesso al centro cardioinibitore. C’è una cooperazione che contribuisce all'adattamento all'aumento pressorio.

I barocettori determinano risposte che sono:1. Distensione dei vasi2. Aumento delle afferenze: l’aumento pressorio si accompagna a una stimolazione del cardioinibitore e in via riflessa una diminuzione della frequenza cardiaca;

Risposta omeostatica: Ipertensione---> Aumento della scarica vagale----> Vasodilatazione periferica--->Bradicardia

A questa attivazione del centro cardioinibitore segue l’azione del nucleo ambiguo sui neuroni pacemaker. Il nucleo ambiguo scarica GABA sui neuroni pacemaker con ridotta scarica vasocostrittrice da parte dei neuroni che fanno parte del centro vasomotore. La liberazione di GABA sui neuroni pacemaker a livello del centro vasomotore determina una riduzione della scarica vasocostrittrice che i neuroni simpatici determinano sulle arteriole periferiche. La riduzione della scarica vagale sulle arteriole periferiche determina un rilasciamento del muscolo arteriolare con vasodilatazione; all’aumento della pressione viene ridotta la frequenza cardiaca con vasodilatazione periferica.

Ogni volta che c'è una stimolazione barocettiva:1) il vago viene attivato centralmente 2) il simpatico viene inibito in maniera periferica.

Il riflesso barocettivo è importante nella regolazione della frequenza cardiaca.Il prof. Malliani utilizzando tecniche di spettro di potenza sulle variazioni della frequenza cardiaca; ha studiato la bilancia simpatovagale: tutte le variazioni pressorie registrate dai barocettori influenzano in maniera marcata l’equilibrio cardiovascolare perchè influenzano il bilanciamento tra sistema simpatico e parasimpatico. Il vago e il simpatico influenzano sia la frequenza cardiaca sia la resistenza perferica

Le cellule pacemaker non scaricano sempre allo stesso modo: tra un potenziale e l’altro l'intervallo non è costante (si tratta di ms). Quando studiamo ECG: registrazione dell'attività elettrica; quando registriamo l’attività miocardica possiamo registrare un'onda

1. ONDA P: depolarizzazione atriale

2. COMPLESSO QRS: rappresenta la depolarizzazione ventricolare. Posso misurare la distanza le distanze tra i 2 segmenti R: misuro 256 depolarizzazioni del ventricolo, la distanza R-R ha una variazione ciclica. Durante un minuto vi sono 6 cicli [la distanza in un minuto varia 6 volte] questo perchè il simpatico (vago) innerva il NSA.

Accanto a questa frequenza di 6 cicli/min vi è una frequenza piú veloce che si somma a questi 6 cicli. Questa frequenza è la frequenza respiratoria; in un minuto vi sono tra i 12 e i 14 atti. La distanza R-R risente della frequenza respiratoria.

Queste frequenze le possiamo definire in Hz: 60 cicli al secondo.

0,1 Hz sono 6 cicli e questi cicli sono la risultante del lavoro del simpatico sulla frequenza cardiaca.

0,25 Hertz indiche che il cuore subisce anche l'influenza vagale.

3. ONDA T: ripolarizzazione atriale

4.ONDA U:

In condizioni fisiologiche, il simpatico prevale sul parasimpatico nella regolazione della frequenza cardiaca. Quando ci sono condizioni fisiopatologiche che indicano una malattia cardiaca il rapporto simpatico/parasimpatico si altera e la patologia ha implicazione sulla funzione del riflesso barocettivo. Per misurare questo rapporto ricorro a una metodica chiamata spettro di potenza su tracciato R-R. Di questo tracciato possiamo fare un’analisi matematica applicando la trasformata di Fourier che mi permette di considerare che in un tracciato posso analizzare in quante componenti si sdoppia la frequenza (2).

Le due frequenze sono: 1) Frequenza dovuta all’attività simpatica (0.1 Hz)2) Frequenza vagale (0.25 Hz)

Da queste analisi si evince anche se il simpatico prevale sul vago (condizione fisiologica) o il contrario in caso di insufficienza cardiaca.

Questo effetto a breve termine si differenzia dai meccanismi a lungo termine (funzioni renali che regolano il volume plasmatico).

2) Medio termine:Aumenta l’introito di sale, si beve di piú, maggior riassorbimento di Na a livello renale; aumenta il volume extracellulare, il soggetto ha un picco pressorio. Difatto aumenta la diuresi (“diuresi ipertensiva”: aumentando il volume extracellulare, aumenta il carico filtrato, aumenta la quantità d’acqua espulsa). Se l'aumento di sale continuo vi è un aumento cronico del volume extracellulare e intervengono un meccanismo a lungo termine.

3) Lungo termine:

Vi è una connessione tra funzione di regolazione di osmocettori e barocettori renali sulla funzione renale.

A livello renale abbiamo 2 sistemi: A) Osmorecettivi: la macula densa è sensibile alle variazioni della quantità di sodio che arriva a livello della macula densa, sensibile alla quantità di sodio che arriva a livello del tubulo contorto distale. Se il sodio si abbassa la macula densa permette la produzione di renina a livello delle cellule iuxtaglomerulari delle cellule efferenti. La macula densa contribuisce insieme alle cellule iuxtaglomerulari dell’arteriola afferente alla regolazione del volume plasmatico e alla regolazione della pressione arteriosa.

B) Barocettivo: costituito dall’arteriola afferente dove ci sono cellule iuxtaglomerulari [cellule della parete che fungono da barocettori, quando sono distese non producono renina, se sono poco distese producono renina]. Vi è un sistema barocettivo che libera renina che agisce sull'angiotensinogeno di origine epatica. L’angiotensinogeno viene

trasformato in angiotensina che da origine all’angiotensina 2 che è il più potente stimolatore a livello della corteccia surrenale dell’aldosterone.

Pressione arteriola afferente ridotta----> Renina----> Aumento di Aldosterone attraverso l’angiotensina. L’aldosterone agisce sul riassorbimento del sodio. La riduzione di pressione a lungo termine da una risposta renale caratterizzata dal fatto che l'aldosterone fa riassorbire maggiore quantità di Na, con maggior riassorbimento di acqua.

Forsan et haec olim meminisse iuvabit: Eleonora Pimentel Fonseca; Forse un giorno gioverà ricordare tutto questo

Nella registrazione dell’ECG registriamo l'attività elettrica cardiaca.

Studio i fenomeni di depolarizzazione e ripolarizzazione cardiaca che precedono gli eventi meccanici. L'ipotesi che è stata vincente è stata quella di Einthoven. Immaginó di considerare il cuore all'interno di un triangolo.Agli apici del triangolo immaginó che fossero il braccio di dx e sx e gamba di sx.Se immaginiamo che il nostro organismo puó essere raffigurato come un triangolo, l’attività elettrica del cuore influenza tutto il nostro organismo.Quando registriamo l’ECG ci poniamo in 2 punti diversi: possiamo usare un elettrodo negativo sul braccio di destra e un elettrodo positivo su quello di sinistra.Misuriamo la differenza di potenziale tra braccio di dx e di sx in rapporto all’attività elettrica che si sviluppa nel cuore. Non studio contrazione e rilasciamento ma depolarizzazione e ripolarizzazione [fenomeni elettrici].

I cibi possono essere digeriti anche senza la masticazione. Si ha la frantumazione del cibo per evitare di danneggiare la mucosa esofagea e gastrica, con formazione del bolo.

Fasi della masticazione:1. Cattura o incisione tramite denti incisivi 2. Spostamento indietro con la lingua 3. Elaborazione o masticazione tramite denti molari, lingua, guance tramite movimenti

della mandibola sulla mascella4. Formazione del bolo con la lingua 5. La deglutizione inizia con la lingua

Il ciclo masticatorio dura 0,6-0,8 s; questo dipende dalla consistenza dei cibi. L'apertura puó avvenire in 1 o 2 tempi:Apertura lenta, Apertura rapida; la chiusura in 2 tempi: chiusura rapida e quando i denti incontrano la resistenza dei cibi inizia la fase lenta con sviluppo massimo di potenza

Controllo della masticazione La masticazione inizia come attività motoria volontaria [il comando viene dato dalla corteccia motoria primaria e supplementare (livello corticole) ai nervi motori e ai muscoli della masticazione che posizionano il cibo tra le arcate dentarie].Dalla corteccia motoria abbiamo segnali che vanno al generatore del ritmo masticatorio [tronco dell’encefalo], parte come atto motorio volontario ma prosegue come movimento ritmico che si basa su riflessi.La fine della masticazione è regolata anch’essa in maniera volontaria.

I riflessi che generano il ritmo masticatorio sono da attribuire a recettori che si trovano nella mucosa orale e nel legamento parodontale [tessuto connettivo molle tra la radice del dente e l’osso alveolare] nei muscoli e nelle articolazioni. Questi recettori carpiscono la consistenza del bolo, e regola la velocità del ritmo masticatorio.

Forza esercitata nel corso della masticazione:Pasto degli occidentali:

• 100-250N----> a livello degli incisivi [25 Kg]• 300-650N---> a livello dei premolari e molari [90 Kg]

La forza decresce al crescere della distanza tra i denti.

FASI DELLA DEGLUTIZIONE:Passaggio del bolo dalla bocca a stomaco tramite esofago

1. Fase orale (volontaria): il bolo passa dalla bocca alla faringe. La deglutizione a questo livello prevale sull’ attività di fonazione, respirazione e masticazione. Determinata dalla spinta che la lingua esercita sul bolo verso la parte posteriore del cavo orale e la spinta verso il palato.

Guyton 63

2. Fase faringea (involontaria): passaggio del bolo attraverso la faringe nell'esofago.

Sia la componente muscolare faringea sia quella della porzione cervicale [6a vertebra cervicale- 2a vertebra toracica] esofagea è di tipo striato; dunque non è un'attività di tipo miogeno ma avviene per via riflessa. Vengono attivati meccanocettori che stimolano un centro della deglutizione [posto nel tronco del diencefalo] da cui partono segnali efferenti che vanno a 25 gruppi diversi dell’orofaringe.

Il riflesso è estrinseco lungo e riguarda nervi somatici e non di tipo viscerale:

L’effetto della contrazione dei muscoli viscerali è:

1. Elevazione del palato molle: chiusura delle comunicazioni verso le cavità nasali

2. Contrazione dei muscoli elevatori della laringe: si solleva la cartilagine tiroidea provocando l’abbassamento dell’epiglottide

3. Contrazione dei muscoli costrittori della laringe: chiusura della glottide in modo serrato

4. Rilasciamento dello sfintere esofageo superiore

5. Contrazione dei muscoli costrittori faringei: il bolo viene spinto verso l’esofago da movimenti peristaltici della faringe.

3. Fase esofagea (involontaria): Il passaggio qui avviene per via miogena in quanto i 2/3 dell’esofago sono formati da muscolatura liscia e di consengua si tratta di un riflesso peristaltico innescato dallo stimolo locale.

Vi sono due tipi di peristalsi:1) La primaria interviene come proseguimento della peristalsi esofagea, 2) la secondaria interviene solo se vi è materiale nel lume dell'esofago.

Si ha rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore. Da un punto di vista pressorio, lungo l’esofago abbiamo che: 1. lo sfintere esofageo inferiore si rilascia 2. il segmento propulsivo peristaltico è responsabile delle progressive variazioni di

pressione3. la pressione nel fondo gastrico: alla deglutizione si associa una distensione dello

stomaco per accogliere il cibo che è stato deglutito.

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MOTILITÀ GASTRICA:Dal punto di vista della motilità gastrico abbiamo un:

• Serbatoio (contrazioni toniche, non vi sono contrazioni e rilasciamenti): fondo e terzo superiore del corpo [accoglie il materiale]; consente un accumulo di volumi notevoli di materiale ingerito. Innanzitutto, la motilità garantisce che lo stomaco si rilasci quando arrivi il cibo [evitando che si innalzi troppo la pressione nello stomaco] per evitare che si alzi troppo la pressione nello stomaco; d'altra parte è necessaria una pressione affinchè il bolo passi nel duodeno.

Abbiamo tre tipi di rilasciamenti del tono della parete del serbatoio gastrico:

• Ricettivo: parte con la deglutizione. È un riflesso “anticipatorio”: lo stomaco si rilascia prima che arrivi il materiale deglutito; questo rilasciamento è innescato da meccanocettori faringei i quali inviano fibre nervose afferenti al complesso dorsale del vago da cui partono afferenze che tramite il vago vanno ai motoneuroni inibitori del SNE con rilasciamento della muscolatura.

• A feedback:

• Adattativo: fa seguito all'ingresso del cibo nello stomaco. Sono stati introdotti 600 ml di acqua nello stomaco ed è stata misurata la pressione con un catetere:

1) In condizioni fisiologiche l’aumento di pressione è modesto 2) Se si effettua una vagotomia [resezione del vago] la pressione aumenta notevolmente, il che implica che il rilasciamento adattativo è mediato dal riflesso vago-vagale lungo.

• Pompa antrale (contrazioni di tipo fasico, attività di tipo miogeno):

2/3 inferiori del corpo, antro e piloro. Assicura lo sminuzzamento del materiale e la propulsione verso il duodeno attraverso il piloro; materiale di diametro superiore ai 7 mm non attraversa il piloro. L'attività motoria origina in una zona pacemaker che si trova nella grande curvatura nella regione piú prossimale dello stomaco e poi prosegue come attività contrattile ritmica. La pompa antrale è caratterizzata da contrazioni ad anello che partono dalla zona pacemaker e interessano gli anelli

di muscolatura circolare e proseguono poi lungo tutto lo stomaco distale. Nella zona pacemaker insorgono potenziali d’azione simili a quelli cardiaci, con durata però più lunga [scala di 5 sec, a livello cardiaco siamo sui 220 sec]. Abbiamo due contrazioni ad anello che si susseguono dopo 2-3 secondi; vi è una contrazione primaria e secondaria. La contrazione primaria è associata alla fase di depolarizzazione rapida iniziale, mentre la contrazione secondaria è associata alla fase di plateau. Nel caso dello stomaco, le onde lente corrispondono sempre a potenziali d'azione ma la contrazione secondaria si instaura solo se nella fase di plateau si superano i -35 mV. Il potenziale

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a livello del piloro ha potenziali a punta nella fase di plateau e questo assicura una contrazione fasica del piloro. Quando parte la contrazione primaria il contenuto gastrico viene spinto verso il piloro con una spinta a fiotti verso il duodeno; quando la contrazione primaria raggiunge il piloro questo comporta una completa chiusura dello sfintere pilorico; il materiale che viene spinto quando arriva la contrazione secondaria effettua una retropulsione; attraverso la pompa antrale si hanno movimenti di spinta verso il piloro [propulsione] e di retropulsione in quanto raggiunto il piloro dalla contrazione primaria si chiude e quindi il materiale urta verso il piloro, aumenta la pressione e si ha la retropulsione.

Regolazione dello svuotamento gastrico:

A. Consistenza dei cibi: i cibi liquidi non rimangono per molto nello stomaco, i solidi possono impiegare anche ore per lasciare lo stomaco

B. Fattori gastrici:1. Aumento del volume gastrico, distensione delle pareti gastriche (SNE)

4. Gastrina prodotta dalla mucosa antrale con aumento del tono dello sfintere pilorico.

C. Fattori duodenali:1. Effetti inibitorio dei riflessi entero-gastrici [segnalano che c’è materiale nel duodeno,

con rallentamento dello svuotamento gastrico]:• Attraverso SNE [riflessi intrinseci]• Riflessi mediati dal sistema nervoso ortosimpatico [riflessi estrinseci corti]

• 2. Fattori monitorati dal duodeno in grado di evocare riflessi entero-gastrici inibitori • Acidità del chimo duodenale• Distensione del duodeno• Osmolarità del chimo duodenale• Presenza nel chimo di prodotti della digestione proteica e lipidica

• 3. Feedback ormonale: CCK, secretina, GIP

Motilità dell'intestino tenue:

1. Motilità interdigestiva• Peristalsi• Segmentazione• Movimenti dei villi

• Complesso motorio migrante:Parte a livello dell’antro e prosegue per tutto l’intestino tenue fino all’ileo terminale. La funzione è ripulire l’intestino tenue. Se osserviamo un singolo segmento si possono distinguere 3 fasi:

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1. Fase 1: ileo fisiologico; assenza di attività motoria.

Fronte di attività: 2. Fase 2: contrazioni di tipo fasico, questa è piú irregolare

3. Fase 3: cicli di contrazioni e rilasciamento regolari di tipo peristaltico che spostano il contenuto luminale in senso aborale.

Ciascun tratto è caratterizzato da un’alternanza delle 3 fasi.

2. Movimenti digestivi:

3. Propulsione di massa: Adattamento per la rapida eliminazione di agenti tossici o dannosiContrazioni forti e di lunga durata della muscolatura circolare con durata di 18-20 secondi, con 1 cm/s.

Funzioni dei vari tratti del crasso:

Colon cieco e ascendente: 30 min.Colon trasverso: ci sta per 3 oreColon discendente: 18 oreRetto: 24 oreAno: 48 ore

La funzione del crasso è elaborare le feci e riassorbire l’acqua. Siamo di fronte a movimenti di peristalsi e retroperistalsi.

Ascendente: trattamento del chimo proveniente dall'ileo terminale (peristalsi anterograda e retrograda)

Trasverso: accumulo e disidratazione delle feci (si hanno le austrazioni: sono movimenti di segmentazione; si ha una forte contrazione della muscolatura circolare tanto che in alcuni tratti si può avere chiusura del canale. Questa contrazione della muscolatura circolare è accompagnata anche da una contrazione della muscolatura longitudinale. Il lume si restringe moltissimo e il contenuto viene spinto nelle regioni adiacenti che si rigonfiano, formando austra. Tuttavia sono un fenomeno dinamico, nel senso che si spostano da un punto all’altro)

Discendente: non vi è un accumulo a lungo termine. Vi sono movimenti di massa. condotto di transito in cui non vi è un accumulo e ritenzione a lungo termine delle feci (movimenti di massa).

Regione retto sigmoidea e sfintere anale interno: importante per la ritenzione delle feci

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APPUNTI:DEGLUTIZIONELa deglutizione consiste in una sequenza di contrazioni muscolari che trasportano il cibo dalla cavità orale allo stomaco. Gli eventi preparatori della deglutizione (gli unici che possono avere un qualche interesse stomatognatico) consistono nello spostare il bolo in posizione centrale tra la parte anteriore della lingua ed il palato rigido. La tappa seguente è quella della chiusura delle labbra (se non già avvenuta), mentre la punta della lingua viene premuta verso il palato rigido. La mandibola viene ancorata ed il palato molle elevato per occludere il rinofaringe ed aprire le fauci, evitando così il reflusso degli alimenti all'interno del naso. Un progressivo piegarsi a forma di arco verso l'indietro del corpo della lingua contro il palato molle, sospinge il bolo verso la faringe.Succesivamente, la parte posteriore della lingua si sposta in avanti in modo tale da permettere al bolo di penetrare nella faringe. A questo punto la respirazione viene momentaneamente interrotta. La laringe si alza bruscamente e l'epiglottide si chiude in modo tale da ostruire la via aerea. L'elevazione della laringe si accompagna ad uno spostamento verso l'avanti dell'osso ioide. Contemporaneamente all'elevazione dello ioide vi è un'azione di rilasciamento dello sfintere faringo-esofageo.L'elevazione dello ioide è consentita dall'ancoraggio della mandibola da parte dei suoi muscoli elevatori; la contrazione degli abbassatori inseriti sullo ioide è quella che ne promuove l'innalzamento. I muscoli abbassatori della mandibola ad inserzione iodea, quindi, sono attivi sia nella apertura della mandibola che nella deglutizione. I diversi effetti meccanici sono dovuti all'azione dei muscoli ad inserzione ioidea e sternale: se contratti, l'osso ioide è fisso e la contrazione dei muscoli ioidei superiori promuove abbassamento della mandibola (masticazione); se rilasciati, l'osso ioide è mobile e la contrazione dei muscoli ioidei superiori ne promuove, a mandibola fissa, l'innalzamento (deglutizione). I muscoli ioidei inferiori sarebbero quindi da considerarsi muscoli masticatori, anche se non prendono diretto rapporto con le parti mobili dell'apparato stomatognatico.Durante la deglutizione si ha frequentemente un contatto interdentario in intercuspidazione. Tale contatto ha una durata considerevolmente maggiore di quella che intercorre alla fine dell'atto masticatorio: mediamente circa 680 msec per il primo e 195 per il secondo.Normalmente, il bolo viene completamente ingurgitato nel corso di due o tre movimenti deglutitori. L'intensità della contrazione dei muscoli masticatori durante la deglutizione varia molto anche nello stesso soggetto e da un lato all'altro: di norma il lato di masticazione preferenziale, dove la forza di contrazione è maggiore durante la masticazione, è anche quello di maggiore attività durante la deglutizione. Negli atti deglutitori più marcati sono chiaramente distinguibili due fasi di contrazione del massetere. La durata dell'atto deglutitorio varia da meno di un secondo a quasi due secondi.Nel caso di un bolo solido, quindi, la deglutizione può essere suddivisa in tre fasi:prima fase: la lingua volge la punta in contatto con la mucosa palatina dei denti anteriori e si apre a doccia fino a collabire con le pareti delle arcate dentarie. I denti si distanziano un po' e le guance vengono contratte;seconda fase: la lingua si contrae e si inarca dall'avanti all'indietro, facendo scivolare posteriormente il bolo nel canale formato dalla lingua stessa. In molti casi alla fine di questa fase si ha una leggera separazione delle arcate dentarie, che consente una maggiore apertura della cavità orale posteriormente e contribuisce all'instaurarsi di un leggero gradiente pressorio (3-4 mm Hg) fra la parte anteriore e quella posteriore della cavità orale;terza fase: la laringe si chiude, impedendo il passaggio del contenuto orale in trachea; segue un'ultima contrazione della lingua che spinge violentemente il bolo in esofago.Nell'atto del bere (come pure nella deglutizione della saliva) la successione degli eventi é diversa. Si ha una maggiore azione delle guance che tendono a creare una maggior

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negatività all'interno della cavità orale, mentre la lingua non poggia con continuità sulla volta del palato, ma anzi forma un canale. Il trasporto del contenuto avviene solo per negatività e per gravità. Una più tardiva chiusura della laringe (dovuta forse ad una minore stimolazione meccanica dei recettori dell'istmo delle fauci e responsabile, forse, del più facile ingresso di liquidi che non di solidi in trachea) consente un mantenimento più lungo della debole pressione negativa che consente l'effetto di aspirazione sopra descritto. In alcuni casi, movimenti della lingua di tipo simil-peristaltico possono facilitare il trasporto di liquidi.Nel neonato, la deglutizione si svolge con una meccanica ancora diversa, che prende il nome di "comportamento deglutitorio di tipo infantile". Il seno materno viene circondato dal labbro superiore e dalle gengive del poppante superiormente, mentre inferiormente é la lingua che si distende sopra alla gengiva inferiore e protrude tra capezzolo e labbro inferiore. La spremitura del latte avviene grazie ad onde pressorie determinate da movimenti ritmici della lingua, a sua volta sostenuta dalla mandibola.

RESPIRAZIONE

L'apparato stomatognatico non partecipa normalmente alla respirazione, essendo l'ingresso d'elezione delle vie aeree rappresentato dalle cavità nasali. Le attività fisiologiche dell'apparato stomatognatico, però, influenzano vistosamente la meccanica respiratoria, come nel caso della fonazione e, soprattutto, della masticazione e, ancor più, della deglutizione. Durante la fonazione e la masticazione, il ritmo respiratorio viene perlopiù rallentato e la espirazione prolungata. La modificazione più vistosa, comunque, si ha durante la deglutizione, quando la ventilazione viene interrotta da potenti riflessi che tendono a ridurre il gradiente pressorio fra trachea ed istmo delle fauci, facilitando così l'azione sigillante dell'epiglottide.La respirazione orale è comune nella iperventilazione da sforzo (affanno), ma ciò non crea normalmente problemi alla integrità o alla armonia funzionale dell'apparato stomatognatico. Una respirazione orale abituale, una volta instauratasi, può comportare danni quali crescita in post-rotazione della mandibola per estrusione dei denti latero-posteriori, alterazioni della postura linguale, iposviluppo del palato ed altro ancora.

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Funzioni del rene

1. Escrezione dei prodotti del metabolismo azotato: urea, ammoniaca

2. Escrezione dei farmaci

3. Bilancio idroelettrolitico [omeostasi cellulare, natremia, calemia nel sangue]

4. Controllo della pressione arteriosa. Vi è un controllo a breve termine operato dai barocettori del seno aortico e carotideo; a lungo termine il rene interviene con il rilascio di renina [sistema renina-angiotensina-aldosterone]. Esistono meccanismi di rilascio di renina che sono dipendenti dalla sistema noradrenergica renale. Possiamo avere rilascio di renina sia attraverso meccanismi nervosi con latenze brevi [stimolazione ortosimpatica], sia con latenze lunghe [concentrazioni di Na e Cl a livello della macula densa]. La renina viene secreta o quando diminuisce la concentrazione di Na e Cl a livello della macula densa oppure quando vi è stimolazione ortosimpatica [il rilascio avviene attraverso il sistema renina-angiotensina, con effetti costrittori molto rapidi che intervengono con latenze brevi].

5. Controllo del pH ematico: il pH è intorno a 7.40. Nel controllo del pH, il rene interviene come terzo meccanismo in ordine temporale. Se ci sono variazioni di pH:

A. il primo meccanismo è dato da tamponi intra e extracellulari (fosfati e bicarbonati); questo meccanismo di controllo di pH ha bassa latenza [meno di un secondo].

B. Il secondo meccanismo di controllo è dato dal controllo della frequenza

respiratoria; di fronte ad una condizione di acidosi (con aumento della CO2 segnalato ai chemocettori del glomo aortico e carotideo e attraverso la scarica dei chemocettori di membrana) abbiamo aumento della frequenza respiratoria con aumento della CO2 e secondo l'equazione di Henderson-Asselbach ripristiniamo il pH. [Latenza di qualche secondo]

C. Il rene interviene variando l'eliminazione e il riassorbimento di ioni H e HCO3. Interviene con latenze di qualche minuto.

Se ci trovassimo di fronte ad una situazione acidosi metabolita (ph a 7.37) il rene interviene incrementando la secrezione tubulare di ioni H+ con meccanismo di antiporto Na-H (l'H+ viene eliminato e il Na riassorbito a livello del tubulo contorto prossimale). A livello del tubulo contorto distale meccanismi di secrezione di K+ si realizzano attraverso una pompa idrogenionica e attraverso un antiporto H+ [secreto]- K [riassorbito].

In caso di alcalosi il rene interviene aumentando la secrezione di HCO3- per riportare il pH a valori normali.

6. Funzione endocrina [prepro- prorenina- Renina-Eritropoietina]

7. Metabolismo del calcio (2,1-2,5 mM) e Fosforo (1-1.45 mM)

Controllo del bilancio idroelettrolitico.

L'acqua corporea rappresenta il 60% del peso corporeo nell'uomo (42L in un uomo di 70Kg); nelle donne il quantitativo d’acqua è leggermente minore. Nei neonati e bambini la quantità di acqua è maggiore (80% del peso corporeo).

Il 60% è cosí distribuito: A. Il 6 % dell'acqua è rappresentato nel plasma B. Il 27 % nel liquido extracellulare C. Il 67% si trova nelle cellule

Il metabolismo cellulare produce 0.3 l/die.

Vi è una perdita d’acqua:

A. Attraverso la cute che è costante [perspiratio insensibilis],

B. Con l’espirazione [350 ml in condizioni basali, 700 ml durante un esercizio fisico]

C. Con il sudore [100 ml in condizioni basali, 5L/die]

D. Con le urine (1400 ml, durante un esercizio fisico diminuisce la diuresi, può arrivare fino a 500 ml)

Le concentrazioni di K sono maggiori nella cellula (142-145 mEq/L)Le concentrazioni di Na sono maggiori fuori dalla cellula (142 mEq/L)

Il rene interviene nel controllo non solo dell'acqua corporea ma anche nel mantenimento di solfato e cloro.

MECCANISMI FISIOLOGICI: Viene ingerita acqua, l'osmolarita da 285-290 milliosmoli/L diminuisce e aumenta la volemia (volume di sangue) con aumento della pressione arteriosa. [Nei soggetti ipotesi si consiglia di bere molto in quanto aumentando la volemia aumenta la pressione arteriosa. La secrezione dell'ormone ADH ad opera del nucleo sopraottico e paraventricolare (9aa) diminuisce con conseguente aumento della diuresi in quanto una ridotta secrezione di ADH diminuisce la permeabilità dell'acqua a livello del dotto collettore.

L'ormone ADH agisce sia a livello cardiovascolare (aumentando le resistenze periferiche e quindi aumentando la pressione arteriosa: [ricorda che la pressione è uguale a Gittata Cardiaca x resistenze periferiche [vedi leggi di Poiselle].

Un altro bersaglio dell'ADH sono le cellule epiteliali del dotto collettore. L'ADH tramite un recettore G-protein accoppiato attraverso un meccanismo cAMP-dipendente fa si che i canali dell'acquaporina-2 dal citosol migrino alla membrana. Un’aumentata secrezione di ADH aumenta il riassorbimento di acqua e diminuisce la diuresi.

Se invece diminuzione volume ematico----> diminuisce la volemia----> diminuisce la perfusione renale (i reni ricevono il 22% della gittata cardiaca, sono perfusi da circa 1,2 L di sangue. Se vi è stata riduzione della massa ematica, diminuisce la perfusione renale e di conseguenza diminuisce l'ultrafiltrato renale, diminuisce il carico di sodio e cloro). La diminuizione della natremia e del cloro a livello della macula densa induce secrezione di renina. La renina agisce sull'angiotensinogeno (prodotto dal fegato), si forma angiotensina 1 (decapeptide) che ad opera dell’enzima convertente la trasforma in angiotensina 2 la quale esercita effetti vasocostrittori; aumenta la secrezione di ADH e aumenta il riassorbimento di sodio. Aumentando il riassorbimento di sodio, aumenta il riassorbimento di acqua; aumentando la secrezione di ADH aumento del riassorbimento di acqua ed abbiamo effetto vasocostrittore esercitato sia dall’angiotensina 2 sia dall’ormone ADH; essendo aumentate le resistenze periferiche e il riassorbimento di Na e H2O e la diminuzione del volume ematico viene abbondamentemente compensata.

Appena assumiamo acqua l’osmolarità diminuisce e nel giro di 60 minuti; max 180 minuti l’osmolarità dell’urina ritorna a valori normali e l’osmolarità si modifica di poco, la velocità di flusso urinario aumenta per poi ritornare a valori basali; nella vescica si raccoglie circa 0.8 mL di urina/min in relazione alla perfusione ematica che è di 1.2 L/min (22% della gittata cardiaca); da tener presente che la filtrazione non riguarda 1.2L di sangue ma 660 mL di plasma, in quanto viene filtrata solo la componente acquosa [plasma]; essendo l’ematocrito il 45% viene filtrato il 55% di 1.2 L (componente acquosa).

Il rene interviene anche nell’omeostasi del pH:

Se si abbassa il pH:

Aumenta la scarica dei chemocettori del glomo aortico e carotideo, aumenta la frequenza respiratoria, per eliminare la CO2 [abbasserebbe ulteriormente il pH] aumenta la ventilazione polmonare e alveolare, di conseguenza si ha una diminuzione della CO2 plasmatica il pH sale. Se il pH ematico si è abbassato aumenta l'escrezione di H e aumenta il riassorbimento di HCO3.

Se assumiamo un intake proteico aumentato rispetto ai fabbisogni normali; se c’è aumento di intake proteico vi è una maggiore produzione di urea (idrosmolarità) con abbassamento del pH che viene compensato da tamponi extracellulari (in primis bicarbonato) ed extracellulari (emoglobina e solfato).

Quando vi è una diminuzione della concentrazione di ossigeno (Ipossia da alta quota), l'ossigeno se ci spostiamo dal mare in montagna ha una percentuale di ossigeno intorno al 21%, intorno a 3000 metri d'altezza la percentuale d’ossigeno è la stessa, ma a una pressione barometrica non di 760 mmHg (e quindi 760 - 47 mmHg [pressione del vapore acqueo] = 713 mmHg) ma a una pressione nettamente inferiore rispetto a 760 mmHg e quindi eserciterà una pressione intorno a 130-140 mmHg. La conseguenza immediata è la stimolazione dell’ipossia di eritropoietina. L’ipossia induce un fattore inducibile che porta a una diminuzione del catabolismo dell'eritropoietina; aumenta la produzione di eritropoietina e aumenta la concentrazione di emoglobina (non sarà 14, 15 mg/100 ml ma potrebbe arrivare a valori superiori) aumenta l'ematocrito e l'ossigenazione a livello tissutale.

Logiche di funzionamento renaleL'unità anatomo-funzionale del rene è il nefrone. Ogni rene ha 1.200.000 [1 milione e 200 mila] nefroni. Tutte le funzioni del rene sono ascrivibili all’unità anato-funzionale

Il rene filtra, secerne e assorbe sostanze.

A. Filtrazione del glomerulo La funzione di filtrazione è una funzione glomerulare che non comporta consumo di ATP. La filtrazione glomerulare è un lavoro fatto a livello glomerulare senza dispendio energetico in quanto vi è un gioco pressorio tra:

1. Pressioni idrauliche endocapillari, 2. Pressioni osmotiche delle proteine plasmatiche che oscilla intorno a 25 mmHg 3. Pressione idraulica endocapsulare della capsula di Bowmann che si origina tra foglietto

viscerale e parietale della capsula di Bowman. Questo valore si oppone alla pressione idraulica endocapillare così come si oppone la pressione oncotica.

Il lavoro di filtrazione viene fatto dal cuore e la pressione arteriosa [pressione idraulica endocapillare] che permette la filtrazione del plasma e la formazione di inulina nell’ultrafiltrato. Il glomerulo non fa altro che operare una selezione a mo' di setaccio molecolare delle sostanze che devono essere filtrate ma il lavoro di filtrazione è fatto dal cuore.

In quali circostanze il rene lavora?A. Il 70% dell'acqua e dei soluti filtrati a livello glomerulare vengono riassorbiti nel tubulo

contorto prossimale;B. secrezione di sostanze da eliminare (antibiotici, urea, acido urico). Queste operazioni di

secrezione e di riassorbimento comportano dispendio energetico da parte del rene.

Le sostanze prima vengono filtrate e poi riassorbite a livello del tubulo contorto prossimale con dispendio energetico.

Non è piú conveniente non filtrare glucosio e amminoacidi? Difatto, questa operazione non viene realizzata (avremmo una forteinsufficienza cardiaca). Se avessimo setacci molecolari tanto stretti da evitare la filtrazione di glucosio, amminoacidi, peptidi per evitare al rene di spendere energia. Lo svantaggio sarebbe che la pressione osmotica sarebbe elevata; se il glucosio non venisse filtrato, e rimane nel capillare glomerulare eserciterebbe una pressione osmotica molto elevata. La pressione oncotica invece che di 25 mmHg sarebbe di 50 mmHg il cuore si affaticherebbe in quanto per filtrare dovrebbe esercitare una pressione idraulica endocapillare nettamente superiore.

La pressione idraulica endocapillare nella rete mirabile arteriosa (sono 6 capillari in parallelo tra di loro) è di 45-50 mmHg.

B. Secrezione e assorbimento tubulo contorto prossimale Rappresenta il vero e proprio dispendio energetico.

1) L’assorbimento del glucosio filtrato a livello del contorto prossimale attraverso un carrier Na-mediato con trasporto attivo secondario. Il sodio pompato all'esterno [con consumo di ATP] si combina al carrier del glucosio e permette il passaggio di glucosio dal lume alla cellula. Il glucosio è COMPLETAMENTE riassorbimento (non vi è glucosio nelle urine).

2) L'assorbimento dei solfati e fosfati. Assorbimento attivo secondario.

Nefroni iuxtamidollari hanno il glomerulo tra zona corticale e midollare e hanno un’ansa di Henle molto sottile.

L’urea viena riassorbita nel 50%; l’altra metà passa dal dotto collettore all’ansa di Henle.

La quantità filtrata di creatinina è 1.8; la quantità riassorbita è 0 (in alcuni testi si parla di una minima quota esplusa nel tubulo contorto prossimale).

I volumi di acqua si misurano tenendo conto dell’acqua che abbiamo iniettato diviso la concentrazione che troviamo nel liquido (Q/C). La concentrazione totale dell'acqua è uguale a 60% del peso. Di fatto si inietta acqua triziata che entra in circolo e viene misurata la quantità di volume con lo si fa con acqua triziata.

Acqua totale Acqua trizio e deuterio, antipirina

Liquido extracellulare inulina, tiosolfato Na 22; queste sostanze non entrano nella cellula

Liquido intracellulare (maggior quantità di acqua)

Acqua corporea totale- volume del liquido extracellulare

Volume del plasma colorante blu di Evans

Volume di sangue Cromo 51; Volume del plasma/ (1-ematocrito)

Liquido interstiziale Volume liquido extracellulare - volume del plasma

La circolazione renale (22-23% della gittata cardiaca; è pari a 1,2 L/minuto). Permette una perfusione della corticale del rene maggiore della midollare. L’arteria renale si divide nell’arteria interlobare, nell’arteria arcuata, nell'arteria interlobulare, arteriola renale afferente la quale ha una pressione elevata (95-97 mmHg).

Dall’arteriola renale afferente si originano 5-6 capillari disposti in parallelo. Il vantaggio di avere una disposizione dei vasi in parallelo è che le resistenze sono minori, con una buona perfusione ematica e valori di pressioni idraulica elevati. La pressione idraulica nei glomeruli è elevata. La pressione idraulica capillare in un distretto capillare scheletrico è intorno a 30-32 mmHg

SCAMBI CAPILLARI: La pressione endocapillare è intorno a 30 mmHg, questo valore è però molto variabile in quanto la pressione in un capillare è in funzione delle resistenze pre-capillari e post-capillari, difatti le arteriole e le metarteriole hanno un determinato tono muscolare vascolare. Tuttavia vi sono capillari che hanno una pressione idraulica di 20 mmHg; se gli sfinteri pre-capillari sono in stato di contrazione abbiamo un aumento di pressione a monte e una diminuzione della pressione a valle della resistenza. I valori di pressione endocapillare sono molto variabili e dipendono dallo stato di contrazione degli sfinteri pre-capillari e delle metarteriole nonchè delleresistenze venulari.

I valori in qualsiasi distretto sono in ogni caso inferiori alla pressione idraulica dei capillari glomerulari.

Le resistenze vascolari non sono elevate, a valle delle resistenze la perfusione ematica è elevata e anche le pressioni saranno elevate.

Zona % peso % FER totale

Corticale 70 92,5 (perfusione elevatissima;)

Midollare ext 20 6,5

Midollare interna 10 1,0

FER= flusso ematico renale

Perchè la corticale ha questa perfusione così elevata?Nella corticale si trovano i glomeruli si trovano; i nefroni iuxtamidollari si trovano nell’interfaccia ta corticale e midollare. La funzione dei glomeruli è quella di ultrafiltrare il sangue; la perfusione della corticale DEVE essere elevata.

Inoltre, è fondamentale che la perfusione della midollare sia scarsa; se fosse elevata verrebbe alterato il gradiente di osmolarità generato dall'ansa di Henle dei nefroni iuxtamidollari.

I nefroni corticali hanno un’ansa di Henle molto piccola in quelli iuxtamidollari è molto piú sviluppata e va in profondità nella midollare. Nell’essere umano, la percentuale di nefroni iuxtamidollari è intono al 15%. Nel ratto e nella volpe del deserto [difficoltà nell’approvvigionamento dell’acqua] nella midollare vi è un'iperosmolarita di 10.000 milliosmoli con una quantità di nefroni iuxtamidollari maggiori; nell'essere umano nella midollare l’osmolarità è intorno a 1.200 milliosmoli. Da questo deduciamo che maggiore è l’iperosmolarità della midollare, maggiore è la percentuale di nefroni iuxtamidollari.

Dall’arteriola renale efferente non vi è un sistema vascolare venoso ma vi sono i vasa recta i quali vanno in profondità verso la midollare. Se la perfusione della midollare fosse molto elevata, avremmo un forte drenaggio dei soluti, l’ansa di Henle crea un’iperosmolarità e i vasa recta con perfusione abbondante drenerebbero i soluti e attenuerebbero l'iperosmolarità generata dall'ansa di Henle.

La perfusione renale è pari a 5 ml/ gr./ min essa serve a garantire una filtrazione glomerulare e un rapido allontanamento di sostanze tossiche prodotte dal metabolismo o ingerite. Il grosso apporto ematico serve ad assicurare una veloce, rapida ed efficiente filtrazione glomerulare.

L'estrazione di O2 a livello renale è di 14 ml di O2/lt

La perfusione del cervello è pari a 0,5 ml di O2 /gr./ min. [10 volte minore]

L'estrazione di O2 del cervello è pari a 60 ml di O2 lt.

Nel cuore l'estrazione di O2 è 114 ml/ gr/ min

1) Nei capillari del glomerulo renale la pressione è intorno a 45 mmHg.

2) La pressione oncotica delle proteine plasmatiche tende invece ad aumentare. Questo valore è intorno ai 25 mmHg, anche se essa è molto variabile in quanto dipende dalle proteine plasmatiche che è circa 7 g/100 ml. Se ho un intake proteico minore il valore della pressione oncotica diminuirà ovviamente.

NB: la pressione oncotica dipende essenzialmente dall'albumina. In un grammo di proteine su 7 grammi di proteine 4,2-4,5 sono molecole di albumina.

FILTRAZIONE GLOMERULARE: Non vi è lavoro da parte del rene.

Si forma un ultrafiltrato che è dato dal 20% della perfusione renale. La quantità di sangue che perfonde i reni è 1.2 L; di cui il 55% è costituito dal plasma e il 45% dalle cellule. Viene filtrato solo il plasma; quindi di 1.2 L di sangue bisogna considerare solo l’acqua plasmatica che è 660 mL. Quello che si raccoglie nell’ultrafiltrato (capsula di Bowman) è il 20% di 660 mL. L’ultrafiltrato è di 120-125 mL/min. Il valore di 125 mL/minuto rappresenta il 20% di 660 mL. 125 mL di plasma ogni minuto vengono filtrati e raccolti nella capsula di Bowmnan. Di questi 125 mL più del 19% sono riassorbiti e poco meno dell’1% si raccoglie in vescica.

La quantità di urina che si raccoglie in vescica è poco meno di 1 ml/minuto.

Esistono 3 setacci molecolari che la pressione idraulica endocapillare per permettere il passaggio delle molecole ultrafiltrate:

1. Endotelio fenestrato capillare [canali di circa 500 Angstrom; i chilomicroni passano nell’endotelio in quanto l’endotelio è discontinuo]

2. Membrana basale dell'endotelio fenestrato

3. Epitelio del foglietto viscerale della capsula di Bowmann.

Il filtro di selettività è dato non solo dalle dimensioni dei pori ma anche dalla carica elettrica. Nella membrana basale abbiamo molte sialoproteine che hanno carica negativa; al pH del sangue sono in forma di anioni proteici con cariche negative; questo contribuisce ad evitare il passaggio di proteine nella capsula di Bowmann, in quanto oltre al setaccio molecolare vi è una repulsione elettrica.

La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) è data da un coefficiente di filtrazione che dipende dall’area di superficie per la pemeabilità capillare [che è funzione del numero di pori].

307. VFG [125 ml/min]= kf x (P endocapillare - P capsula di Bowmann - (pressione oncotica capillare e pressione oncotica della capsula di Bowmann).

Il delta pressorio è dato dalla pressione idraulica endocapillare che spinge i soluti e l’acqua a fuoriuscire dal capillare e a raccogliersi nella capsula di Bowman e a questa forza si oppone la pressione oncotica delle proteine plasmatiche (25-30 mmHg).

A. Le proteine plasmatiche esercitano un richiamo di liquidi dall’esterno verso l’interno del capillare; la pressione oncotica si oppone alla pressione di filtrazione. B. La pressione oncotica della capsula di Bowman favorirebbe la filtrazione in quanto le

proteine nella capsula di Bowmann richiamerebbero liquido al di fuori del capillare; questo valore della capsula di Bowmann lo possiamo trascurare.

La pressione netta di filtrazione a livello glomerulare è data da:

Kf x pressione idraulica endocapillare - pressione oncotica delle proteine plasmatiche- pressione idraulica della capsula di Bowmann.

Man mano che si forma liquido nel foglietto viscerale (parietale della capsula di Bowman), questo liquido esercita una pressione idraulica che tende a opporsi alla filtrazione glomerulare.

Frazione di filtrazione renale (FFR) FFR= VFG/FRP = 125/600ml 0.16 - 0.20 (il 20% di 600 mL di plasma viene filtrato). La frazione di filtrazione renale è il rapporto tra volume di sangue che perfonde il rene e il liquido nella capsula di Bowmann.

Se il rapporto aumenta significa che il rene filtra di più; invece di avere 125 mL abbiamo 130 mL.

Se il rapporto diminuisce la pressione oncotica aumenta nel capillare; man mano che esce plasma che va nella capsula di Bowman le proteine si concentrano

Valori: 1) La pressione netta di filtrazione è 10 mmHg: la pressione che permette la

formazione di 125 ml/min è pari a 10 mmHg. 2) Il valore della pressione idraulica è 45-50 mmHg. 3) Pressione oncotica tra 25 e 30 mmHg4) Pressione della capsula di Bowmann 10-15 mmHg

La filtrazione avviene lungo tutta la distanza del capillare. Man mano che avviene la filtrazione di 10 mmHg l’acqua passa e le proteine nel capillare si concentrano. Man mano che avviene la filtrazione lungo il capillare, la filtrazione e le proteine plasmatiche si concentreranno. La pressione oncotica via via va aumentando in quanto le proteine si concentrano; nella porzione terminale del capillare il valore di pressione oncotica può eguagliare il valore di pressione idraulica e possiamo immagginare che non ci sia filtrazione.

Perchè le resistenze in parallelo sono minori di quelle in serie?Nella formula di, il denominatore aumenta e la resistenza diminuisce. Inoltre, la perfusione dei capillari è più elevata, la pressione idraulica è maggiore e si può realizzare la filtrazione.

Le cellule che secernono renina intorno l’arteriola afferente sono innervate dal sistema ortosimpatico, vi sono terminali sia con stimolazioni di tipo α che β1 adrenergiche.

L’arteriola renale afferente ha un’innervazione ortosimpatica con rilascio di noradrenalina che interagisce con recettori β1. Durante la stimolazione ortosimpatica e il rilascio di noradrenalina e l’interazione con i recettori β1abbiamo aumento cAMP intracellulare; questo rappresenta un meccanismo veloce attraverso cui il rene rilascia renina. Esiste un meccanismo di rilascio di renina che si basa sulla stimolazione ortosimpatica. Anche l’adrenalina ha un effetto sinergico.

La renina è secreta come prepro-reninapro-reninarenina

La renina agisce sull'angiotensinogeno dando luogo alla formazione di angiotensina 1 (decapeptide senza effetti vasocostrittori).

L'angiotensina 1 ad opera dell’enzima convertente [toglie 2 amminoacidi] viene convertito in angiotensina 2 che può trasformarsi in angiotensina 3 che ha il 50% delle proprietà vasocostrittrici dell’angiotensina 2. L’angiotensina 2 è importante per aumentare le resistenze vascolari.

L’angiotensina 3 ha meno effetti costrittori ma potenti effetti sulla stimolazione del rilascio di aldosterone, il quale aumenta la concentrazione dei canali ENAC [canali del sodio], aumenta l'attività della pompa Na-K, aumenta il riassorbimento di Na e l’escrezione di K.

Una stimolazione ortosimpatica induce un forte rilascio di renina.

Il rene interviene nel controllo della pressione arteriose a lungo termine. Difatto il rene interviene nel controllo della pressione arteriosa con latenze brevi [se consideriamo l’innervazione beta1, nello stesso tempo interviene con latenze maggiori se prendiamo in considerazione 3 aspetti].

363. Feedback tubulo-glomerulare [mantenimento della pressione idraulica del capillare costante]: Possiamo avere variazioni di pressione arteriosa. Sia la filtrazione glomerulare che renale rimangono costanti al variare in un ampio range di pressione. Se la pressione varia la perfusione renale è costante e nello stesso tempo la pressione a livello glomerulare tende a mantenersi stabile. Come avviene questo?La diuresi pressoria che si realizza è dovuta al fatto che i meccanismi di controllo della pressione di filtrazione glomerulare che sono stabili in un range pressorio che va da 80 a 170 funzionano solo per i nefroni corticali (85-87%). I nefroni iuxtamidollari [ansa di Henle che va molto in profondità nella midollare] questo discorso non viene applicato.

Vi sono 3 meccanismi:

A. Effetto Bayliss [tono miogeno di base]: la pressione endocapillare rimane stabile nei nefroni corticali. Nelle cellule muscolari liscie che circondano l’arteriola renale efferente sono probabilmente dei canali ionici strecht-activated [attivati dal complesso membrana-citoscheletro]; questi canali si aprono quando le cellule sono distese in seguito all’aumento della pressione. Se la pressione sistolica arriva a 140 mmHg, le cellule muscolari liscie si distendono, si aprono i canali del calcio, entra il calcio e le cellule muscolari liscie si contraggono. Se l’arteriola renale afferente si contrae, la pressione a valle diminuisce. Questo tono prescinde quindi dall’innervazione; anche nei reni denervati vi è questo controllo di base. Al variare della pressione sistemica la pressione tende a mantenersi costante.

FEEDBACK TUBULO-GLOMERULARE

C) Pressione di filtrazione

NaCl MACULA DENSA PGE2-PGI2 Vasodilatazione a.renale efferente

Secrezione Adenosina

Vasocostrizione art. renale afferente (recettore purinico A1A)

Pressione di filtrazione

A)  Effetto Bayliss (tono miogeno di base)

Vasocostrizione art. renale efferente ( AT1-R)

Secrezione ADH

Pressione di filtrazione

Pressione di filtrazione

NaCl MACULA DENSA (Epitelio tubulo distale)

Secrezione RENINA

Angiotensina I

Angiotensina II Attivazione simpatica

Vasocostrizione (V1-R)

B)

Vasodilatazione a.r.eff. (recettore A2A)

Acquaporina 2 (V2-R)

B. Se vi è un calo di pressione arteriosa, la filtrazione glomerulare sarà minore e diminuisce il carico di NaCl filtrato. Il 70% di riassorbimento di soluti si ha a livello del tubulo contorto prossimale. Nel tubulo contorto distale la quantità di NaCl sarà minore, che viene percepita dalla macula densa. La macula è costituita da cellule aggregate nel punto in cui l’arteriola renale efferente e quella affarente formano un angolo e nel punto in cui il tubulo distale tende ad avvicinarsi alla forcina che si viene a creare tra arteriola renale afferente ed efferente. Le cellule della macula densa percepiscono il calo di NaCl e mandano un segnale alle cellule che producono renina. L’angiotensione II può determinare ipertensione a genesi renale, che si verifica ogni volta che vi è una stenosi dell’arteria renale per cui vi è un ipoafflusso a livello renale con riduzione della filtrazione glomerulare e un eccessiva produzione di renina e angiotensina II; si danno inibitori dell’enzima convertente. L’angiotensina tecnicamente dovrebbe determinare vasocostrizione sia dell’arteriola renale afferente che in quella efferente. Ma l’angiotensina determina vasocostrizione IN MAGGIOR MISURA a livello dell’arteriola efferente semplicemente perchè vi sono più recettori per l’angiotensina II. L’angiotensina II stimola la secrezione di ADH che agisce sulle cellule epiteliali del tubulo collettore attraverso il recettore V2-R ma esercita anch’esso un effetto vasocostrittrice. La costrizione dell’arteriola renale efferente fa si che la pressione nei capillari aumenta e la pressione di filtrazione si manteine stabile.

FEEDBACK TUBULO-GLOMERULARE

C) Pressione di filtrazione

NaCl MACULA DENSA PGE2-PGI2 Vasodilatazione a.renale efferente

Secrezione Adenosina

Vasocostrizione art. renale afferente (recettore purinico A1A)

Pressione di filtrazione

A)  Effetto Bayliss (tono miogeno di base)

Vasocostrizione art. renale efferente ( AT1-R)

Secrezione ADH

Pressione di filtrazione

Pressione di filtrazione

NaCl MACULA DENSA (Epitelio tubulo distale)

Secrezione RENINA

Angiotensina I

Angiotensina II Attivazione simpatica

Vasocostrizione (V1-R)

B)

Vasodilatazione a.r.eff. (recettore A2A)

Acquaporina 2 (V2-R)

C) Pressione di filtrazione:Questo meccanismo non è pienamente conosciuto.Quando la pressione arteriosa aumenta, la pressione di filtrazione in un primo momento aumenta in quanto ipotizziamo un aumento della pressione arteriosa.

Aumenta la pressione sistemica arteriosa----> aumenta l'ultrafiltrato [carico di NaCl]---> una parte riassorbita a livello del tubulo contorto prossimale. Sia in condizione ipoafflusso che iperafflusso in entrambi i casi vi è un assorbimento obbligatorio di circa il 60-70% di NaCl. Se c’è stato un aumento della pressione di filtrazione è aumentato il carico di NaCl. Del carico di NaCl 60-70% è assorbito nel tubulo contorto prossimale; il 30% viene assorbito successivamente. L’aumento di NaCl viene avvertito dalla macula densa attraverso un meccanismo di simporto Na-K. Esistono trasportatori nella porzione spessa dell’ansa di Henle ascendente [si ipotizza che esistano anche nel tubulo contorto distale], dal lume del dotto portano a livello della macula densa Na, K e 2 Cl. La macula percepisce questo aumento di NaCl e da come risposta una secrezione di prostaglandine vasodilatatorie sistemiche a livello delle arteriole renali efferenti. Vi è anche secrezione di adenosina che determina vasodilatazione dell’arteriola renale efferente e una vasocostrizione di quella afferente. Il risultato è una diminuzione della pressione di filtrazione.

Clearance renale:Clearance significa depurazione. Una delle funzione principali del rene è quella di depurare l'organismo; questa funzione è legata alla filtrazione e alla secrezione tubulare. Se una sostanza è filtrata e secreta dall’epitelio tubulare la capacità depuratoria è maggiore.

La clearance rappresente il volume di sangue che viene depurato di una determinata sostanza dal rene nell'unità di tempo.

Cl= quantità di sostanza nelle urine X volume urinario (1)/ concentrazione plasmatica della sostanza

1) Inulina (o si può usare iposolfito di sodio. Viene solo filtrata ma non viene nè riassorbita nè secreta e serve a valutare la velocità di filtrazione glomerulare. Si inietta endovena e si mantiene costante la concentrazione di 1 mg/ml. Si raccoglie l’inulina presente in vescica e si vede che in 1 minuto troviamo 125 mg di inulina. Ergo 125 mL di plasma sono stati depurati da inulina nell'unità di tempo.

2) Urea: ha un basso peso molecolare; filtra attraverso il setaccio molecolare. L'urea filtrata viene riassorbita per un 40-50%; la clearance dell’urea è la metà della filtrazione glomerulare. Il valore numerico della clearance rappresenta il volume depurato di una sostanza. Se parliamo dell'urea il volume è di 50 mL, 60 mL vengono depurati.

3) Glucosio: viene completamente filtrato e riassorbito. La clearance del glucosio è 0 [nessun mL viene depurato dal glucosio]. Dopo pranzo la glicemia sarà intorno a 140 ma non vi è glucosio nelle urine. Se abbiamo glucosio nelle urine questo implica una glicemia di almeno 180-200 mg/mL.

4) Acido paraamminoippurico (PAI): viene filtrata e quasi completamente secreto; nel sangue venoso lo troviamo all'8%. La clearance del PAI misura il flusso renale plasmatico in quanto il PAI viene filtrato e completamente secreto. La capacità depuratoria è forte.

ClX UX.V PX =

Se la concentrazione di una sostanza è 7 mg/100 ml e nell’urina ne troviamo 14 questo indica che sono stati depurati 200 ml di sangue.

La clearance del glucosio è 0 in quanto tutto il glucosio filtrato viene riassorbito; l’urea ha una clearance del 50%; la penicillina viene filtrata e anche secreta.

La clearance esprime non la concentrazione della sostanza bensì il volume!

Fenomeni di riassorbimento e secrezione [tubulo contorto prossimale]:A livello del tubulo contorto prossimale vi è l’assorbimento obbligatorio di Na, Cl, amminoacidi, peptidi, solfati; questo assorbimento si verifica sempre e comunque.

Se introduciamo un litro di acqua oligominerale diminuiamo l’osmolarità plasmatica e aumentiamo la clearance; dopo 90 minuti abbiamo eliminato il 90% dell’acqua.L’aumento o la diminuzione del riassorbimento di acqua avviene a livello del dotto collettore in relazione alle variazioni di rilascio di ADH; se introduco 1 litro d’acqua la elimino in 1 ora e mezza perchè a livello della porzione distale del tubulo renale che diminuisce il riassorbimento di acqua e aumenta la diuresi [riassorbimento facoltativo dell’acqua che è funzione dell’osmolarità plasmatica. Se è 310 milliosmoli (normalmente è a 285-290 milliosmoli) a livello del dotto collettore vi è un aumentato riassorbimento di acqua per far si che l’osmolarità ritorni a valori fisiologici, ma non a livello del tubulo contorto prossimale].

A. Nel tubulo contorto prossimale, il sodio per il 60-70% entra nella cellula attraverso un gradiente di concentrazione per via transcellulare e paracellulare. L'ingresso di sodio dal lume è favorito dal gradiente di concentrazione e dal campo elettrico, in quanto l’interno della cellula ha cariche negative. Il passaggio di sodio determina passaggio di cloro e acqua; il riassorbimento di acqua avviene sempre attraverso canali di acquaporina-1 ed è la conseguenza del riassorbimento prima del sodio e poi del cloro. Successivamente il sodio entrato viene pompato dall’interstizio da una pompa sodio-potassio.

La membrana del tubulo contorto prossimale presenta orletto a spazzola e qui è presente anidrasi carbonica.

B. Secrezione di H e riassorbimento di Na attraverso l'antiporto Na-H [cioè il sodio oltre ad entrare per via paracellulare entra nella cellula anche attraverso l’antiporto Na che entra H che esce].

C. H secreto attraverso l’antiporto si combina con HCO3- che si scinde in HCO3- e H+. L’HCO3- si ricombina con H e si forma acido carbonico il quale ad opera dell'anidrasi carbonica che si trova sull’orletto a spazzola scinde l’acido carbonico in CO2 e H2O. La CO2 entra nella cellula si combina con acqua citosolica si riforma acido carbonico, l'anidrasi endocellulare scinde l’acido carbonico in H+ e HCO3-; l’H viene secreto e HCO3- viene riassorbito in antiporto con il cloro o in simporto con il Na.

DEDUZIONI: 1. Il pH nel tubulo contorto si abbassa di poco [arriva di solito a 6,9; da tenere a mente che

il pH può arrivare fino a 4,5], in quanto l’H secreto si ricombina con HCO3-, si forma acido carbonico che l’anidrasi carbonica scinde in CO2 e H2O.

2. Riassorbimento di ioni HCO3- che è lo stesso che si è formato a livello endocellulare, non è quello filtrato; in quanto quello filtrato ad opera dell’anidrasi carbonica si è scisso in CO2 e H2O.

A livello luminale, H si possono combinare e dare luogo alla formazione di ione ammonio che viene secreto. Lo ione ammonio si forma da glutammina che attraverso deaminazione forma ammoniaca; l’ammoniaca si combina con H e si forma ione ammonio che viene secreto in scambio con il sodio.

Le deaminasi renali a differenza di quelle epatiche sono attivate dall’abbassamento del pH, se il pH endocellulare si abbassa si forma piú ammoniaca, la quale serve a tamponare ioni H endocellulari e poi lo ione ammonio viene secreto. Successivamente, essenzialmente nel tubulo distale vi è secreziome di ammoniaca dalla cellula nel lume attivata dalle deaminasi e questa ammoniaca che viene secreta è uno dei meccanismi di tamponamento degli H+ a livello del distale dove il pH è molto piú acido. Il pH nel tubulo contorto prossimale è intorno a 6,9; nel tubulo distale viene accentuata la secrezione di ammoniaca secreta al fine di tamponare gli eccessi di ioni H+.

La maggior quota di ioni bicarbonato viene riassorbita a livello del tubulo contorto prossimale.

Assorbimento di dipeptidi. Si parla di riassorbimento terziario:1.Pompa Sodio-potassio

2.Scambiatore Na-H+: il sodio entra e l'H viene riversato nel lume; l’elevata concentrazione di H stimola l’assorbimento attraverso il meccanismo di simporto dei peptidi [vengono filtrati per basso peso molecolare, ma devono essere recuperati]. Il meccanismo di assorbimento è legato a un meccanismo di trasporto terziario, il trasporto

attivo terziario è conseguenza del trasporto attivo secondario che è la conseguenza di

1 2

3

Lume

quello primario. I peptidi meccanismo di riassorbimento attivo secondario e quest'ultimo conseguenza del primario.

Riassorbimento di piccole proteine a basso peso molecolare avviene attraverso pinocitosi: qui c'è consumo di ATP, le cellule epiteliali renali ricavano ATP anche dalla β-ossidazione attraverso una captazione di acidi grassi Na-dipendenti dalla porzione basolaterale all’interno della cellula. Le cellule tubulari sono ricche in mitocondri sintomo di un grosso dispendio di energia.

Bumetanide: inibisce il riassorbimento di sodio, ha un effetto di tipo diuretico, in quanto se il Na non viene riassorbito nel tubulo contorto prossimale esercita un effetto osmotico, con aumento di diuresi.

Nel tubulo contorto prossimale vi è anche assorbimento di acido urico (per il 90% è riassorbito) e solo il 10% viene secreto, oltre a fosfato, lattati, solfati. Il simporto in questo caso è con 3 atomi di sodio.

Una quota di sodio viene assorbita in simporto con il glucosio. L'assorbimento del glucosio avviene attraverso un simporto con il sodio. Una buona parte di sodio riassorbito è parte del sodio che viene assorbito anche attraverso il simporto con il glucosio, anche l'assorbimento di solfati e fosfati comporta un assorbimento di Na; tutti questi sono fenomeni legati a trasporti attivi [conseguenza della pompa Na-K] secondari.

Cap.27 Differenza tra soglia renale plasmatica e PM del glucosio.

La quantità di glucosio nell’ultrafiltrato comincia ad aumentare per valori di glicemia superiori a 180 mg. Se la glicemia invece di 80-100 mg/100 ml (1mg/l) e raggiungere valori fino a 180/100 ml nelle urine non avremmo presenza di glucosio.Man mano che aumenta la glicemia aumenta la filtrazione del glucosio, di conseguenza nell’ultrafiltrato avremmo quantità di glucosio sempre maggiore rispetto all'aumento della glicemia. Il surplus di glucosio filtrato viene riassorbito e quindi nelle urine non troviamo glucosio. Questo succede se la glicemia aumenta fino a 180 mg/100 ml.

Al valore di 200, si possono osservare tracce sempre maggiori di glucosio nelle urine. Questo aumento non è lineare; se la glicemia passa da 180 a 200 mg/ml o da 180 a 210 non abbiamo un incremento lineare (20 o 40 mg) del glucosio nell’ultrafiltrato ma abbiamo tracce di glucosio via via sempre maggiori.

Per aumenti di glicemia superiori a 300 mg/100 mL vi sarà un rapporto lineare tra incrementi di glicemia e quantità di glucosio nelle urine.

Nel range glicemico da 180 a 300 vi è il “display”: tracce di glucosio sempre maggiori ma non linearmente maggiori.

Il valore 300 mg/ml rappresenta quel valore a cui corrisponde il trasporto tubulare massimo del glucosio (TtMG).

Ricapitolando:

Fino a 180 di glicemia non c’è glucosio nell’ultrafiltrato.

Da 180 a 300 vi sono tracce di glucosio via via crescenti nell’ultrafiltrato.

Da 300 mg/ml di glicemia gli incrementi di glucosio assumono un andamento lineare; ma a questo valore lineare bisogna aggiungere le tracce di glucosio presenti da 180 a 300 mg/ml. 350 di glicemia, 100 ml l’ultrafiltrato. Nelle urine vi è 350-300= 50; a cui aggiungere le tracce di glucosio da 180 a 300.

Perchè vi è questa discrepanza?Al valore di 300 mg/100 ml corrisponde una quantità di glucosio nell’ultrafiltrato pari a 375 mg se l’ultrafiltrazione come di regola è è 125 mg. Da dove viene fuori questo valore di 375 mg/min?

300 mg di glucosio : 100 ml [ultrafiltrato] = x : 125 ml? X[trasporto tubulare del glucosio] = 375 mg/min

Quindi, se la glicemia è 300 mg, troveremo nell’ultrafiltrato 375 mg di glucosio!

Perchè accade questo?

Abbiamo 2 trasportatori del glucosio Na-dipendenti che si trovano nel tubulo contorto prossimale:

A. alcuni hanno una grossa capacità di trasportare glucosio ma una bassa affinitàB. altri hanno una bassa capacità di trasportare glucosio ma alta affinità.

Oltretutto, vi è una diversa morfologia del sistema glomerulo-tubulo prossimale.

A. Se il glomerulo è piccolo e il tubulo contorto prossimale sviluppato, la quantità filtrata che è funzione del glomerulo è piccola. Se il glomerulo è piccolo, filtra meno; se ha un tubulo contorto prossimale molto lungo avrà molti trasportatori. Dunque la quantità filtrata è scarsa e la capacità di trasportare glucosio dal lume della cellula [Trasporto massimo] sarà elevato.

B. Se il glomerulo è sviluppato e il tubulo contorto prossimale è sviluppato avremo quantità filtrata e riassorbita elevata.

C. Se il glomerulo è sviluppato e il tubulo contorto prossimale è breve, vi sarà un numero ridotto di trasportatori.

Vi è una discrepanza dimensionale tra glomerulo e tubulo contorto prossimale che può spiegare la discrepanza tra la soglia renale del glucosio e il TM. Ci saranno popolazioni di glomeruli e tubuli contorti prossimali che avranno una soglia renale del glucosio che coincide con il valore di 300 mg, ma ci sono altri glomeruli che hanno una soglia renale di 130 mg. Facendo una media integrata abbiamo questa discrepanza [display] tra soglia renale e TM.

La soglia renale del glucosio rappresenta quel valore al di sopra del quale tracce di glucosio le troviamo nelle urine; questo valore non coincide con la massima capacità di trasporto degli ioni.

Il trasporto tubulare massimo del glucosio è di 375 mg/min. Questo valore corrisponde ad un valore di glicemia di 300 mg/100 ml.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Produciamo 80 mEq di H a fronte di un pH di 7,4 che corrisponde a 40 nanomolari di H. L'organismo produce nell’arco delle 24h una quantità enorme di H+ che aumenta se abbiamo un intake proteico elevato. A livello del tubulo contorto prossimale il pH scende di poco in quanto vi è secrezione di H+ con secrezione di Na e gli H+ interagiscono con gli HCO3- e danno luogo alla formazione di acido carbonico che l’anidrasi carbonica dell’orletto a spazzola scinde in CO2 e H2O.

A livello del tubulo contorto distale, il pH della pre-urina tende ulteriormente ad acidificarsi; il pH puó arrivare fino a 4,5. Nel tubulo contorto distale abbiamo una secrezione di H+ che è poco collegato all'antiporto sodio ma è dovuta essenzialmente: 1. all'uniporto H+ secreto [pompa ATP dipendente che estrude H+] 2. antiporto H+ secreto nel lume-K che viene riassorbito.

Dato che il bicarbonato è stato riassorbito e l’anidrasi carbonica è assente, l’H+ rimane nel lume ed acidifica. La capacità di secernere H+ da parte dell’epitelio tubulare distale non puó superare il valore di pH di 4,5 o 4,3. Se il pH è ancora più acido, le pompe idrogenioniche [uniporto e antiporto con il potassio] smettono di funzionare, in quanto il gradiente contro cui devono operare è troppo elevato per cui l'H+ non viene secreto.

Cap.30 Difatto questo evento è minimizzato da sistemi tampone:

1. Fosfato bibasico (Na2HPO4): questo è il fosfato residuo del tubulo contorto prossimale in quanto pure nel tubulo contorto prossimale vi è un riassorbimento di fosfato e solfato; quello che non è stato assorbito nel prossimale serve a tamponare gli H+ secreti con uniporto e antiporto con il K. Il composto si scinde in Na + NaHPO4 il quale si combina con H+ e diventa fosfato monobasico (NaHPO4). Il fosfato in questo modo ha tamponato l’eccesso di H+ e le pompe possono continuare a funzionare. Il tampone fosfato bibasico è importante a livello intracellulare, il tampone bicarbonato è più importante a livello extracellulare (hanno pK diverso).

2. Secrezione di ammoniaca (NH3). Quando il pH endoluminale è acido per cui è difficoltoso per le pompe estrudere H+, l’H+ si accumula nella cellula, si abbassa il pH endocellulare, vengono attivate le deaminasi dalla glutammina, si forma più ammoniaca che diffonde nel lume, si combina con H+, si forma NH4 che si combina con il Cl e si forma cloruro d'ammonio e il pH è tamponato e le pompe idrogenioniche possono riprendere a funzionare in maniera adeguata.

Nel tubulo distale vi sono: A. Cellule principaliB. Cellule intercalate A e B. Le cellule intercalate di tipo A sono cellule che secernono nel

lume H+ con una pompa protonica idrogenionica e H+ con antiporto del potassio. Sia la pompa che l’antiporto H-K in condizioni normali sono in membrane vescicolari nel citosol. Quando il pH endocellulare si abbassa si realizza una traslocazione o un’attivazione. Ed è cosi che il terzo meccanismo di compenso del pH è quello renale. Questa traslocazione nel lume comporta un aumentato riassorbimento di ioni bicarbonato. Se ci troviamo in una situazione di alcalosi metabolica (pH 7,45) si ha diminuita secrezione di H+ e aumenta il riassorbimento degli ioni bicarbonato che avviene in simporto con il cloro oppure in antiporto con il sodio.

Le cellule intercalate possono aumentare la secrezione di H+ traslocando le pompe idrogenioniche e l’antiporto H+-K verso la membrana luminale in condizione di acidosi, viceversa se siamo in condizioni di alcalosi le pompe H+ traslocano verso la porzione basolaterale e la secrezione di HCO3- aumenta dal lato luminale.

Ogni volta che vi è acidosi metabolica, la calemia (concentrazione di K nel sangue) aumenta, in quanto l’H+ fuoriesce, il potassio viene riassorbito attraverso l’antiporto H+ - K.

Nel tubulo contorto distale avviene la secrezione di H+ nel lume e il riassorbimento di Na, questi due eventi sono aldosterone-dipendenti.

ANSA DI HENLE:

Gradiente di osmolarità: dalla corticale alla midollare vi è un gradiente che va da 300 a 1200 milliosmoli. A. Il gradiente di iperosmolarità tra corticolare e midollare del rene è determinato dall’ansa di Henle dei nefroni iuxtamidollari. La funzione dell'ansa di Henle è creare una iperosmolarità della midollare. Questa funzione viene svolta specificamente dalle anse di Henle dei nefroni iuxtamidollari. Questo gradiente di osmolarità non potrebbe essere ben creato dai nefroni corticali in quanto è vero che non tutti hanno il glomerulo solo in superficie, ma ad ogni modo non hanno un ansa di Henle bensviluppata.

B. Funzione di vasa recta: diminuire una dispersione di un gradiente di concetrazione creato dall'ansa di Henle. I vasa recta originano esclusivamente dall'arteriola renale efferente dei nefroni iuxtamidollari. Mentre l’arteriola renale efferente dei glomeruli corticali circonda il tubulo contorto distale e l’ansa di Henle, nei nefroni iuxtamidollari l'arteriola renale efferente segue il decorso dell’ansa di Henle e assume un andamento a forcina. La funzione di diminuire la dispersione del gradiente di concentrazione è resa possibile dall'andamento dei vasa recta (struttura a forcina), questa funzione dei vasa recta è dovuta al fatto che la perfusione della midollare è molto scarsa. Se cosí non fossa e la perfusione della midollare fosse abbondante, disperderemmo il gradiente di concentrazione corticomidollare dell'ansa di Henle.