Fibrillazione atriale parossistica e i nuovi ... · riferendo una sintomatologia caratterizzata da...

ItalIan Journal of EmErgEncy mEdIcInE - Maggio 2014

3Sulle tracce dell’ECG

Fibrillazione atriale parossistica e i nuovi anticoagulanti oraliIsabella Di Zio*, Sossio Serra**, Federica Stella***, Mauro Fallani****Dirigente Medico Medicina d’urgenza – Pronto Soccorso Ospedale “Madonna del Soccorso” di San Benedetto del Tronto** Dirigente Medico Medicina d’urgenza–Pronto Soccorso, Ospedale “M.Bufalini” di Cesena *** Medico in Formazione Specialistica, Scuola di Specializzazione in Medicina di Emergenza-Urgenza, Università degli Studi di Padova **** Responsabile UOS Medicina d’urgenza, Ospedale “Ceccarini” di Riccione - AUSL Romagna

Parole chiave: ECG, fibrillazione atriale, anticoagulanti, ictus, sanguinamento, NAO.Keywords: ECG, atrial fibrillation, anticoagulation, stroke, bleeding, NOACs.

Figura 1

Interpretazione ECG: Aritmia totale da fibrillazione atriale, FC media 130 bpm, alterazioni secondarie della ripolarizzazione ventricolare.

Breve storia clinica: Giovanna, 69 anni, giunge una mattina di gennaio nel nostro Pronto Soccorso di I livello riferendo una sintomatologia caratterizzata da cardiopalmo, insorta nella serata prima, progressivamente ingra-vescente; nega angor. I suoi parametri vitali al triage sono i seguenti: PA 140/85 mmHg, FC 120 bpm (aritmica), FR 20 atti\min, SO2 99% AA, TC 36°C, DTx 192 mg\dl, peso corporeo stimato 80 kg. L’infermiere assegna codice di gravità giallo, esegue ECG a 12 derivazioni (Figura 1) e prelievo di routine ematica e la accompagna in Sala Visita, ponendola sotto monitoraggio multiparametrico. Dall’anamnesi patologica remota risultano ipertensione arteriosa sistemica da 12 anni, in trattamento con ramipril

Sulle tracce dell’ECG4


5 mg, un pregresso intervento di isterectomia totale per fibroma complicato da severa anemizzazione e sottoposto ad emotrasfusione, e un diabete mellito tipo 2 da circa 9 anni, in trattamento con metformina 500 mg 1 cp x3\die. Nega farmaco allergie né abuso di sostanze a scopo voluttuario. Riferisce inoltre di trattarsi del primo episodio di cardiopalmo, per il resto è sempre stata in buona salute anche se ammette di non amare molto i medici per cui si controlla poco. Giovanna viene visitata dalla dottoressa in servizio: i toni sono in successione tachiaritmica, presenza di soffio olosistolico 2\6 SL puntale, ma non ci sono rumori umidi alle basi polmonari né altri segni di scompenso emodi-namico. Il resto dell’obiettività è silente. Si opta per infusione di propafenone 75 mg in soluzione glucosata 5% 100 cc in 15 minuti. Si procede a profilassi trombo embolica con somministrazione di Fondaparinux 2.5 mg 1 fiala sottocute.Dopo 15 minuti persiste l’aritmia, per cui la paziente continua infusione di propafenone (soluzione glucosata 5% 500 cc+propafenone 150 mg in 2 ore). Dagli esami ematochimici risulta una lieve ipopotassiemia (K+ 3,1) che viene corretta con infusione ev di 20 meq di potassio.Dopo circa 30 minuti, Giovanna rientra a ritmo sinusale (Figura 2).

Figura 2

Viene monitorata in Osservazione Temporanea per circa 2 ore; durante questo tempo non si assiste a recidive dell’aritmia, né a nessun segno di scompenso emodinamico. Giovanna viene dimessa con la sua abituale terapia alla quale viene aggiunto Pradaxa 150 mg 1 cp x 2\die (CHA2DS2-Vasc score= 4; HASBLED score=3) e inviata in differita all’ambulatorio di Cardiologia per il follow-up.

Le ipotesi diagnostiche: La fibrillazione atriale è un’aritmia sopraventricolare innescata da impulsi elettrici atriali completamente disorganizzati e caotici, causati da diversi meccanismi e sostenuti da multipli circuito da rientro intra-atriali; ai quali non corrisponde a un’attività meccanica efficace. Le onde di depolarizzazione atriale (onde f) sono di piccola ampiezza e hanno una frequenza molto elevata (400-600 impulsi al minuto). In queste condizioni il nodo atrioventricolare (NAV) riceve dall’atrio molti più impulsi di quanti sia in grado di condurne, esercitando quindi una funzione di filtro che trasmette ai ventricoli un numero di battiti non eccessivamente elevati:



numerosi impulsi penetrano, infatti, solo parzialmente nel NAV e si bloccano al suo interno. Questa variabilità della conduzione atrioventricolare fa sì che i ventricoli si contraggano in maniera irregolare. Gli aspetti elettrocar-diograficamente salienti della fibrillazione atriale saranno quindi la presenza di onde f e l’irregolarità dei battiti.Caratteristiche ECG nella Fibrillazione atriale:Assenza di onde P. L’attività atriale è rappresentata da onde di fibrillazione (f) a frequenza variabile di 350 – 600 /m’.Le onde di fibrillazione possono essere a morfologia variabile e variano in durata e frequenza. Talora possono essere scambiate per onde di flutter ma la presenza di una costante variabilità degli R-R porta facilmente alla diagnosi di fibrillazione atrialeIl QRS è solitamente stretto, ma può essere largo in presenza di turbe della conduzione quali i blocchi di branca o le vie accessorie; Il Rapporto P-QRS non è valutabile.Intervalli RR si presentano irregolarmente irregolari. L’unica variabile di R-R regolari in presenza di fibrillazione atriale la si può osservare in presenza di un BAV III°.La fibrillazione atriale entra in diagnosi differenziale con la tachicardia ventricolare se essa insorge in corso di sindrome da preeccitazione (WPW) o nella fibrillazione atriale a complessi larghi causata da un disturbo di con-duzione preesistente (come ad esempio il blocco di branca). Fra le tachiaritmie sopraventricolari essa va distinta dal flutter atriale atipico a conduzione variabile, la tachicardia atriale e la tachicardia atriale multifocale.Nel flutter atriale atipico con rapporto di conduzione variabile mancano le tipiche onde a dente di sega in sede inferiore, la frequenza è di circa 350 b\min.Tipicamente la tachicardia atriale può essere differenziata dalle altre aritmie da macrorientro basandosi sulla presenza o meno della linea isoelettrica tra due onde P. La morfologia dell’onda P nelle derivazioni aVL e V1 può essere utile per la localizzazione del focus aritmico: un’onda P positiva o bifasica nella derivazione aVL predice un focus destro con un 88% di sensibilità ed un 79% di specificità; un’onda P positiva in V1 predice un focus atriale sinistro con una sensibilità del 93% e una specificità dell’88%. Spesso l’intervallo P-R è più corto dell’intervallo R-P. I criteri diagnostici per la tachicardia atriale multifocale includono 1) una frequenza atriale irregolare supe-riore ai 100 bpm 2) almeno 3 differenti morfologie di onda P senza peraltro evidenza di un pacemaker dominante con intervallo PR variabile nella durata 3) intervallo PP irregolare compreso tra 100 e 200 bpm 4) presenza della linea isoelettrica tra le onde P. Questa forma di tachicardia spesso è associata con polmoniti , BPCO in fase di riacutizzazione e ad alterazioni elettrolitiche.La Tachicardia atriale con blocco AV è caratterizzata da: 1) asse e morfologia dell’onda P differenti dall’on-da P sinusale 2) frequenza atriale tra 150-240 bpm in genere regolare 3) intervalli isoelettrici tra le onde P in ogni derivazione 4) presenza di blocco atrio-ventricolare di II o III grado. Può essere confusa con il flutter atriale da cui si distingue per la presenza di una linea isoelettrica di base fra le onde P cosa che manca nel flutter (eccetto che in V1). L’intossicazione da digitale è una delle cause più frequenti.Un’altra diagnosi differenziale, non sempre banale, va fatta con gli artefatti da tremori muscolari (es. Par-kinson).

Nella Figura 3 riportiamo la flow-chart diagnostica delle tachiaritmie sopraventricolari proposta su Circulation nel 2003.



Figura 3. Circulation 2003; 108:1871-1909.

Discussione: la stima della prevalenza della fibrillazione atriale è circa l’1,5-2% della popolazio-ne generale, con un’età media dei pazienti che oscilla tra i 75 e gli 85 anni; gli uomini sono gene-ralmente più colpiti rispetto alle donne. L’aritmia è associata ad un elevato rischio di ictus, di sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia e ad elevata mortalità. (1) Dal punto di vista clinico la fibrillazione atriale si suddivide in base al modo di presentazione in:Parossistica: quando gli episodi si presentano e si risolvono spontaneamente in un tempo inferiore a una setti-mana.Persistente: quando l’episodio aritmico non si interrompe spontaneamente ma solo a seguito di interventi tera-peutici esterni.



Permanente: quando non siano ritenuti opportuni tentativi di cardioversione, o gli interventi terapeutici si siano dimostrati inefficaci (Figura 4).

Figura 4. Classificazione FA. Figura 5. Ecocardiogramma trans esofageo: presenza di trombo (freccia rossa) nel padiglione auricolare sinistro.

Vi sono anche condizioni che possono favorire la fibrillazione atriale: ipertensione arteriosa (presente in circa il 50% dei casi), insufficienza cardiaca, diabete mellito, patologie delle valvole cardiache, esiti di chirurgia cardia-ca, distiroidismi. La fibrillazione atriale mette a rischio di eventi trombotici, poiché l’immobilità meccanica degli atri favorisce la formazione di coaguli che possono in seguito migrare nel circolo cerebrale e provocare ischemie e ictus cerebrale (Figura 5). L’entità del rischio trombo embolico e del rischio emorragico viene valutata attraverso degli scores, riportati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2, che si sono rivelati validi ed affidabili e di valido aiuto nella pratica clinica (1).

Tabella 1. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO: CHA2DS2-VASc SCORE

Fattori di rischio PunteggioC Scompenso cardiaco classe NYHA ≥II e/o disfunzione ventricolare sinistra con FE<40% 1H Ipertensione arteriosa 1

A2 Età >=75 anni 2

D Diabete mellito 1S2 Ictus e/o TIA e/o trombo embolia 2

V Vasculopatia periferica, pregresso IMA, placche aortiche 1

A Età 65-74 anni 1

Sc Sesso femminile 1

Punteggio 0= basso rischio - Punteggio ≥1 = rischio ≥ moderato - Punteggio ≥2 = rischio elevato -> indicazione ad anticoagulante.



Tabella 2. STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO EMORRAGICO: HASBLED SCORE Fattori di rischio PunteggioH Ipertensione arteriosa 1A Anormalità funzionalità renale/epatica 1

S Ictus/TIA 1

B Sanguinamento/predisposizione a sanguinamento/Anemia 1

L INR instabile 1

E Età>65 1

D Abuso di alcool, uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei, antiaggreganti 1

Punteggio≥3 identifica una situazione di rischio emorragico elevato.

La mortalità cardiovascolare è aumentata nei soggetti interessati da fibrillazione atriale e la qualità della vita è ridotta. Inoltre la persistenza della fibrillazione atriale determina un rimodellamento degli atrii, che assumono caratteristiche elettriche, anatomiche e strutturali (dilatazione, fibrosi) tali da favorire il perpetuarsi dell’aritmia.

I Nuovi Anticoagulanti Orali

Figura 6

La terapia anticoagulante costituisce il cardine del trattamento nella prevenzione primaria e secondaria dello stro-ke in pazienti con fibrillazione atriale. Il warfarin e gli altri antagonisti della vitamina K rappresentano da oltre 50 anni la terapia di riferimento, di pro-vata efficacia, per la profilassi cardioembolica in particolare nei pazienti con fibrillazione atriale.



Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi epatica di alcuni fattori della coagulazione vitamina k-dipendenti (fattore II, VII, IXe X). L’efficacia del warfarin nella prevenzione dell’ictus e delle tromboembolie sistemiche nei pazienti con FA è stata ampiamente dimostrata in importanti trial clinici di prevenzione primaria e secondaria: la riduzione del rischio di ictus ottenibile con il warfarin a dosi adeguate è del 62%, con rischio emorragico associato complessivamente basso; l’incidenza annuale di emorragie maggiori è negli studi clinici pari all’1,3% nei pazienti trattati con warfarin. Tuttavia nella realtà clinica, diversi fattori anche intrinseci al trattamento stesso, come la variabilità della scoa-gulazione, l’adeguatezza del follow-up, le interazioni farmacologiche e con gli alimenti, influenzano il rischio di sanguinamenti. È necessaria un’accurata stratificazione del rischio tromboembolico ed emorragico di ogni paziente con fibrilla-zione atriale, prima di candidarlo alla TAO, attraverso sistemi a punteggio di cui i più accurati appaiono rispetti-vamente il CHA2DS2-VASc risk e l’HAS-BLED risk score (Tabelle 1 e 2).

Purtroppo, ancora oggi, non tutti i pazienti eleggibili vengono sottoposti a TAO, neppure quelli con elevato rischio trombo embolico. Complessivamente, infine, i pazienti con FA sono solo per il 55% del tempo all’interno dell’intervallo terapeuti-co di INR; con TTR (tempo di range terapeutico) migliore se seguiti da Centri di Sorveglianza della TAO (63%) rispetto ai pazienti gestiti secondo usual care (51%). È noto come un aumento del 10% del tempo al di fuori del range terapeutico comporti un incremento di mortalità pari al 29%, di ictus del 12% e una maggiore frequenza di ospedalizzazioni (1).La ricerca farmacologica e clinica si è quindi indirizzata verso lo sviluppo e la verifica dell’efficacia di nuovi agenti anticoagulanti, valutando molecole in grado di bloccare specifici step della cascata coagulativa, come il fattore Xa e la trombina.

DABIGATRAN Il dabigatran è un potente inibitore diretto, selettivo e reversibile del fattore II, la trombina, e quindi impedisce la trasformazione del fibrinogeno in fibrina e conseguente formazione del coagulo (Figura 6); il blocco della trombina determina un’inibizione anche dei suoi effetti recettore-mediati ovvero l’aggregazione piastrinica. Somministrabile per via orale come pro-farmaco (dabigatran etexilato), ha un rapido assorbimento orale e biodi-sponibilità bassa rispetto agli altri NAO (6%), ma essa non viene influenzata dal cibo. Il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge dopo 1,5-3 ore da una dose orale, ha emivita di 12-17 ore, per l’80% è eliminato per via renale e per il 20% con la bile; inoltre, essendo poco legato alle proteine plasmatiche può essere dializzabile. Le interazioni farmacologiche sono limitate ai farmaci induttori o inibitori della glicoproteina P come la rifampicina, la chinidina, l’amiodarone, il verapamil; la cosomministrazione può determinare riduzione dell’assorbimento inte-stinale ed aumento dei livelli plasmatici. Nei pazienti che assumono dronedarone, antimicotici per via sistemica, ciclosporina e tacrolimus, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale e inibitori delle proteasi (es. ritonavir) il dabigatran è controindicato. Il dabigatran produce effetti farmacodinamici prevedibili e costanti, pertanto non richiede il regolare monitoraggio della coagulazione né adeguamenti di dosaggio. La revisione delle linee guida Americane per la gestione della fibrillazione atriale raccomanda in classe I l’uso del dabigatran in alternativa al warfarin per la prevenzione dello stroke e della tromboembolia sistemica in pazienti con FA parossistica o permanente e fattori di rischio per ictus o embolia in assenza di protesi valvolari, valvulopa-tie emodinamicamente significative, grave insufficienza renale o malattia epatica in fase avanzata. Nelle linee gui-da Europee ed Italiane il dabigatran è presente come alternativa al warfarin con classe di raccomandazione IIa. Lo studio clinico di riferimento che ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza in questo scenario clinico del dabigatran è il trial RE-LY(Randomised Evaluation of Long term anticoagulant therapY) pubblicato nel 2009, che ha arruolato 18113 pazienti con FA in 44 Paesi, randomizzati a ricevere in aperto warfarin dose-adjusted (INR 2,0-3,0) o in doppio cieco due dosi fisse di dabigatran, 110mgx2/die e 150mgx2/die, senza monitoraggio dei livelli di anticoagulazione. A due anni di follow-up l’incidenza dell’ictus (ischemico o emorragico) e di embolia sistemica era di 1,71% per anno nei pazienti trattati con warfarin, 1,54% nel gruppo dabigatran 110mgx2/die risultando non inferiore al trattamento standard, 1,11% nel gruppo dabigatran 150mgx2/die, una riduzione del 35% statisticamente signi-



ficativa rispetto al warfarin. In merito agli obiettivi di sicurezza l’incidenza di sanguinamenti maggiori è inferiore rispetto al warfarin con dabigatran a basso dosaggio (3,57% vs 2,87%) con una riduzione del rischio di sangui-namenti pari al 20%; mentre risulta sostanzialmente sovrapponibile per il dabigatran a dosaggio di 150mgx2/die. Inoltre sembra che con il dosaggio di 150mg sono più frequenti le emorragie gastrointestinali; non è stata registrata epatotossicità; il solo effetto avverso significativamente più comune con il dabigatran è la dispepsia che si verifica nel 5,8% dei pazienti trattati con warfarin, nell’11,8% e nel 11,3% dei pazienti trattati rispettivamente con dabigatran 110mg e 150mg. Tale disturbo sembra essere correlato alla formulazione delle compresse addi-zionate con acido tartarico per favorire l’assorbimento gastrico con abbassamento del pH. Lo studio RE-LY fornisce la dimostrazione di un’alternativa farmacologica valida, sicura e maneggevole nella tera-pia anticoagulante: entrambi i dosaggi di dabigatran risultano non inferiori al warfarin nella prevenzione trombo-embolica, inoltre al dosaggio di 110mgx2/die il dabigatran mostra superiorità rispetto al rischio emorragico e al dosaggio di 150mgx2/die superiorità rispetto al rischio di stroke ed embolia sistemica. Successivamente al RE-LY sono state pubblicate una serie di sotto-analisi in specifici gruppi di pazienti: ulteriori van-taggi del dabigatran sono rappresentati dalla minore variabilità di risposta interindividuale, dal minor profilo di interazioni farmacologiche, dalla non necessità monitoraggio routinario della coagulazione; inoltre, il precedente trattamento con TAO non ne influenza l’azione. Gli svantaggi invece sono da ricercare nella mancanza di disponibilità di un antidoto specifico del dabigatran, nella doppia somministrazione giornaliera che può ridurre la compliance terapeutica e negli elevati costi. Sulla base dei risultati dello studio RE - LY , dabigatran etexilato è stato approvato come alternativa al warfarin per la prevenzione dell’ictus nella fibrillazione atriale non valvolare (3).Come sottolineato nell’aggiornamento delle linee guida americane, i pazienti che assumono warfarin con un ec-cellente controllo dell’INR non otterrebbero molti vantaggi dallo switch terapeutico; al contrario di coloro con INR scarsamente controllato, che richiedono frequenti aggiustamenti del dosaggio o frequenti controlli della coagula-zione, e con elevata probabilità di interazione farmacologiche.

RIVAROXABAN: Il fattore Xa costituisce un target allettante per la progettazione di nuove molecole anticoagu-lanti: posizionato all’inizio della via comune della cascata coagulatoria la sua inibizione riduce la formazione di trombina a monte, non bloccando la trombina circolante e conferendo a questa strategia terapeutica un profilo di sicurezza maggiore per il rischio emorragico. Il rivaroxaban è una molecola non peptidica, inibitore diretto e selettivo del fattore Xa (Figura 6), agisce entro 3 ore dall’assunzione, con una elevata biodisponibilità orale e con un effetto sufficientemente prolungato da permet-tere la monosomministrazione. Il farmaco si lega strettamente alle proteine plasmatiche e viene eliminato preva-lentemente per via epatica (65%) ed in parte escreto immodificato con le urine (35%). Nei pazienti che assumono dronedarone, antimicotici per via sistemica , ciclosporina e tacrolimus, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale e inibitori delle proteasi (es. ritonavir) il rivaroxaban è controindicato. L’efficacia del rivaroxaban nella fibrillazione atriale è stata valutata nello studio ROCKET-AF, trial in doppio cieco in cui 14.264 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con incrementato rischio di stroke, sono stati ran-domizzati a ricevere rivaroxaban 20mg/die o warfarin dose-adjusted. Lo studio è stato disegnato per valutare la non inferiorità del rivaroxaban in riferimento all’end-point primario di stroke ed embolia sistemica. I risultati relativi all’obiettivo primario hanno mostrato un tasso annuale di ictus e di embolia sistemica del 2,12 % nel gruppo rivaroxaban e del 2,42 % nel gruppo warfarin, con una riduzione di ictus ischemico . La mortalità totale è stata del 4,5% nel gruppo rivaroxaban e 4,9 % nel gruppo warfarin. Il tasso annuale di emorragie maggiori è stata del 3,60% nel gruppo rivaroxaban e il 3,45 % nel gruppo warfarin. Le conclusioni dello studio sono state che nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e un elevato rischio di ictus , rivaroxaban è risultato essere non in-feriore rispetto al warfarin sul rischio di ictus o di embolia sistemica, senza un aumento statisticamente significativo di rischio emorragico. (2)

APIXABAN: Apixaban è un inibitore orale diretto del fattore Xa, rapidamente assorbito, con un’emivita di 12 ore, metabolizzato in parte a livello epatico e per il 25% escreto a livello renale. Nello studio AVERROES l’apixaban al dosaggio di 5mgx2/die è stato confrontato con aspirina 324mg/die in 5599 pazienti non eleggibili a TAO con warfarin. Lo studio è stato prematuramente interrotto per l’evidenza di superiorità dell’apixaban in termini di efficacia nella riduzione degli eventi tromboembolici rispetto all’aspirina a qualsiasi dosaggio: le conclusioni dello studio sono state che nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare



ad aumentato rischio di ictus e che erano adatti per il trattamento con warfarin, apixaban ha ridotto notevolmente il rischio di ictus o di embolia sistemica rispetto all’aspirina , senza aumentare significativamente il rischio di san-guinamento maggiore (2). Nello studio ARISTOTELE, un trial randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, sono stati confrontati apixaban 5mgx2/die con warfarin dose-adjusted in 18.201 pazienti con fibrillazione atriale ed almeno un fattore di rischio per stroke. I risultati hanno mostrato una riduzione dell’end-point primario per ictus o embolia sistemica da 1,60% / anno nel gruppo warfarin a 1,27% / anno nel gruppo apixaban. Il tasso di sanguinamento maggiore è stato 3,09% / anno per i pazienti nel gruppo warfarin rispetto al 2,13% / anno nel gruppo apixaban. Lo studio ha con-cluso che nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e aumentato rischio di ictus, apixaban risulta superiore a warfarin nel prevenire l’ictus o l’embolia sistemica e nel ridurre i sanguinamenti e la mortalità.

Tutti i grandi trial che abbiamo visto hanno dimostrato la non inferiorità rispetto al warfarin nella prevenzione degli eventi tromboembolici, con un minore numero di eventi emorragici maggiori (1). Dabigatran è una valida alternativa, ben documentata, al warfarin per la prevenzione dell’ictus ischemico e dell’embolia sistemica, con un analogo rischio di sanguinamento. Esso, tuttavia , è associato ad un aumentato tasso di dispepsia e sanguina-mento gastrointestinale e prevede una funzione renale normale o moderatamente alterata . Rivaroxaban è un’altra alternativa; anch’esso risulta non essere inferiore rispetto al warfarin, sulla prevenzione ictus e sul sanguinamento maggiore , con un minor rischio di emorragia intracranica, ma un più alto tasso di sanguinamento gastrointesti-nale; inoltre, ha il vantaggio di una comoda monosomministrazione giornaliera, che può migliorare l’aderenza, anche se deve essere assunto con il cibo (2,3).L’associazione dei NOACs con altri anticoagulanti, inibitori piastrinici e farmaci antiinfiammatori non steroidei aumenta il rischio di sanguinamento di circa il 60%; pertanto, tali associazioni dovrebbero essere intraprese con cautela (3). Poiché l’eliminazione di tutti i NAO è, in percentuali diverse, renale, è opportuno monitorarne la funzionalità nel tempo con la formula della clearance della creatinina di Cockcroft-Gaul. La valutazione deve essere fatta prima di iniziare il trattamento e successivamente nel follow up. In caso di ridotta funzionalità renale è prevista una riduzio-ne della dose del farmaco, soprattutto se vi è un elevato rischio emorragico (3).Sono controindicati in tutti i pazienti con malattia epatica grave e/o coagulopatia associata; anche se il dabiga-tran sembrerebbe avere comunque un profilo più favorevole nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B), mentre il rivaroxaban è controindicato. Non esiste attualmente un test standard come l’INR per il warfarin, per valutare l’effetto della terapia sulla coagula-zione e quindi l’intensità della anticoagulazione. In termini di valutazione qualitativa, vi sono dei test che possono aiutare, nel caso del dabigatran, come ad esempio il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT); una stima quantitativa dell’effetto anticoagulante del dabigatran può essere ottenuta con il tempo di coagulazione con ecari-na (ECT) ed il tempo di trombina (dTT) diluito. Il test per l’attività anti-FXa sembrerebbe quello migliore per stabilire l’effetto anticoagulante del rivaroxaban (3).L’effetto anticoagulante dei NOACs svanisce rapidamente 12 - 24 ore dopo l’ultima assunzione; pertanto è fonda-mentale da parte del paziente il rispetto rigoroso della terapia per una protezione adeguata. Non esiste un antidoto specifico ma in presenza di complicanze emorragiche il farmaco deve essere sospeso e questo, grazie alla breve emivita, in poche ore, porta ad un ripristino della normale coagulazione. In caso di emorragie severe, oltre alle manovre di emostasi manuali e chirurgiche, è importante assicurare la volemia e una valida diuresi. Alcuni dati sembrerebbero suggerire come efficace l’uso del complesso protrombinico attivato o il fattore VII attivato ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione; per il dabigatran può essere attuata anche la dialisi (3).Nel caso di ingestione acuta di sovradosaggio, l’uso di carbone attivo per ridurre l’assorbimento (con un regime di dosaggio standard adulti di 30 - 50 g). Attualmente, le raccomandazioni sulla gestione emorragia riflettono le opinioni degli esperti piuttosto che essere basate sull’esperienza clinica.Per le procedure chirurgiche con rischio di sanguinamento minore, si raccomanda di sospendere i NOACs 24h prima della procedura elettiva nei pazienti con funzione renale normale, 48 h prima per le procedure che comportano un rischio di sanguinamento maggiore. Per le procedure connesse con l’immobilizzazione, è appropriato avviare una profilassi trombo embolica con eparine a basso peso molecolare (EBPM) 6-8 ore dopo l’intervento chirurgico, considerando il riavvio della terapia con NOACs 48-72 ore dopo la procedura



invasiva. Non ci sono dati sulla sicurezza e l’efficacia dell’uso post-operatorio di una dose ridotta di NOACs nei pazienti con FA sottoposti a procedure (3).Per i pazienti con fibrillazione atriale e malattia coronarica purtroppo non ci sono dati sufficienti per guidare in modo ottimale la pratica clinica. Il tipo e il livello di anticoagulazione , nonché l’utilizzo della terapia antiaggre-gante in combinazione con NOAC, e la sua durata , devono essere altamente personalizzati per ogni paziente sulla base del rischio aterotrombotico , del rischio cardioembolico e del rischio di sanguinamento attraverso l’uti-lizzo di scores validati come il GRACE ,il CHA2DS2 -VASc e l’HAS- BLED (3).Non sono disponibili dati prospettici riguardo alla sicurezza di cardioversione sotto trattamento NOAC. È necessa-rio valutare l’aderenza del paziente al trattamento nelle ultime settimane: se la conformità può essere considerata attendibile, la cardioversione sembra abbastanza sicura. Tuttavia, un TEE preliminare deve essere considerato in caso di dubbio. Sono necessari studi prospettici o randomizzati anche su questo argomento per facilitarne la gestione in futuro (3).Per i pazienti con emorragia intracranica acuta o ictus ischemico i dati relativi ai NOACs mancano ancora. Poichè l’emivita plasmatica dei NOACs varia tra le 8 e le 17 h, la terapia trombolitica non può essere som-ministrata prima di 48 ore dopo l’ultima somministrazione (corrispondente a quattro emivite plasmatiche). Questa è una raccomandazione arbitraria, che deve ancora essere validata. Per analogia all’uso di VKAs , la somministrazione di NOACs può essere ripresa 10-14 giorni dopo un’emorragia cerebrale,se il rischio cardioem-bolico è alto e se il rischio di nuove emorragie intracraniche è stimato essere basso. La prosecuzione del NOACs dopo ictus ischemico dipende dalle dimensioni dell’infarto; a tal proposito mancano ancora dati di studi clinici. Dopo un TIA di origine cardioembolica , il trattamento anticoagulante con NOACs può essere avviato al più presto possibile. L’aspirina è una opzione alternativa: nei pazienti con fibrillazione atriale non adatto ad AVK trattamento preventivo tromboembolico, l’apixaban ha dimostrato di essere superiore all’aspi-rina nella prevenzione dell’ictus (3).I pazienti già in trattamento con AVK, con INR ben controllato (TTR >70%) e la gestione del trattamento AVK e monitoraggio di laboratorio senza problemi, non avrebbero grossi vantaggi nel passare alla terapia con i nuovi anticoagulanti orali. Ci sono inoltre diverse condizioni in cui AVK può ancora essere di prima scelta, come ad esempio l’intolleranza ai nuovi anticoagulanti, molto una grave insufficienza renale o la necessità di un attento monitoraggio della terapia anticoagulante (2).

È dunque iniziata una nuova era nella terapia anticoagulante orale con l’introduzione di molecole che sembrano capaci di superare i limiti storici della TAO e che potrebbero implementare significativamente la quota di pazienti trattati. Anche se molto promettente per molti aspetti, il loro corretto utilizzo richiede una rivoluzione anche nell’ap-proccio alla stratificazione del paziente e al suo reclutamento. La terapia con questa nuova classe di farmaci richiede inoltre un’attenta vigilanza data la mancanza di dati in proposito e perché si tratta di farmaci con complicanze potenzialmente gravi.

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Fibrillazione atriale parossistica e i nuovi ... · riferendo una sintomatologia caratterizzata da...

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