Organo di elevate dimensioniOrgano di elevate dimensioni(pari al 3% del peso corporeo totale)(pari al 3% del peso corporeo totale)

Metabolismo dei nutrientiMetabolismo dei nutrienti

Organo escretoreOrgano escretore(meccanismi di detossificazione)(meccanismi di detossificazione)

Svolge un importante ruolo di Svolge un importante ruolo di monitorare, riciclare, modificare e monitorare, riciclare, modificare e

distribuire tutti i vari composti assorbiti distribuire tutti i vari composti assorbiti dal tratto digerente.dal tratto digerente.

Produce substrati che Produce substrati che possono essere usati possono essere usati dalle cellule epatiche dalle cellule epatiche

ed extra-epaticheed extra-epatiche

Rimuove molti Rimuove molti composti tossici composti tossici

ingeriti (es. etanolo) ingeriti (es. etanolo) o prodotti o prodotti

dall’organismo che dall’organismo che vengono escreti in vengono escreti in

feci/urinefeci/urine

LA BILELA BILE

acqua colesterolo lecitina (un fosfolipide) pigmenti biliari (bilirubina) acidi biliari

Composizione

Gli acidi biliari sono sintetizzati nel

fegato (epatociti) e inclusi nella bile, la

quale verrà secreta nel duodeno per

facilitare la digestione e l'assorbimento

dei grassi e delle vitamine liposolubili.

ACIDI BILIARIACIDI BILIARI

ACIDI BILIARIACIDI BILIARI↓↓

Emulsionanti lipidiciEmulsionanti lipidici

BILIRUBINABILIRUBINA

Prodotto di degradazione dell’emoglobina(200-300 mg/die)

Principale pigmento della bile(giallo-rossasastro)

Bilirubina è insolubile→trasportata nel sangue con albumina

Tasca idrofobica

Glu

Glucosio Acido glucuronico

Il fegato ha l’importante ruolo Il fegato ha l’importante ruolo di mantenere costante la di mantenere costante la

glicemia:glicemia:

GLICOGENOSINTESIGLICOGENOSINTESI

GLICOGENOLISIGLICOGENOLISI

GLUCONEOGENESIGLUCONEOGENESI

↑ Glucosio

Glicogeno

↓ Glucosio

Glicogeno

GLICOGENOSINTESI GLICOGENOLISI

↓ Glucosio

aa/proteine

GLUCONEOGENESI

Il glicogeno è un polimero (omopolimero) di glucosio ramificato.

Non avvengono mai contemporaneamente

Legame -1,6 glicosidico

G6P

GLICOLISI

GLCUTP

UDP-glucosio

Glicogeno

Glicogeno fosforilasi a (fosforilata/attiva) Glicogeno fosforilasi b (defosforilata/inattiva)

GLICOGENOSINTESI

Glicogeno sintetasi (defosforilata/attiva) Glicogeno sintetasi (fosforilata/inattiva)

GLICOGENOLISI

INSULINA

GLUCAGONE

INSULINA

GLUCAGONE

Lattato

Piruvato

Ossalacetato

PEP

DiossiacetoneP

Fru1,6P

glu6P

glu

a.acidi

glicerolo

La GLUCONEOGENESI è un processo metabolico mediante il quale, in caso di necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non glucidico viene convertito in glucosio.

La sintesi dei TG avviene se c’è glucosio in eccessoLa sintesi dei TG avviene sempre assieme alla sintesi di acidi grassi

glicolisi

atomi C pari

Attivazione degli acidi grassi

Trigliceridi endogeni

Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può Il fegato è l’UNICO organo in grado di produrre corpi chetonici, ma non li può

utilizzare per produrre energiautilizzare per produrre energia

Quando vengono sintetizzati?Quando vengono sintetizzati?

- velocità di biosintesi di glucosio è limitata (digiuno)- velocità di biosintesi di glucosio è limitata (digiuno)

- velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida (digiuno)velocità di ossidazione degli acidi grassi è rapida (digiuno)

Da chi vengono utilizzati?Da chi vengono utilizzati?

dal cervello in condizioni di digiunodal cervello in condizioni di digiuno

CH3

acetone

+succinil CoA (da Krebs)

Acetoacetil CoA + succinico (in Krebs)

+CoASH 2AcetilCoA (in Krebs)

Il fegato è la sede principale di Il fegato è la sede principale di smaltimento dell’ammoniacasmaltimento dell’ammoniaca

Escrezione urinaria

Glutammina → Glutammato + NH4+ → -chetoglutarato + NH4+

KREBS

Sintesi ac. glucuronico

Glutatione + a.a. Glut-a.a + cys-gly

CHCH33-CH-CH22-OH-OH

Piccola molecola solubile sia in Piccola molecola solubile sia in acqua che nei lipidiacqua che nei lipidi

Viene assorbita nell’intestino per Viene assorbita nell’intestino per diffusione passivadiffusione passiva

ETANOLOETANOLO

CHCH33-CH-CH22-OH-OH0-5%0-5% entra nelle entra nelle cellule della mucosa cellule della mucosa gastrica nel primo gastrica nel primo tratto GItratto GI

METABOLISMO DELL’ETANOLOMETABOLISMO DELL’ETANOLO

85-98%85-98% viene viene metabolizzato metabolizzato nel fegatonel fegato

10-20%10-20%

2-10%2-10% viene escreto viene escreto attraverso polmoni e attraverso polmoni e renireni

FEGATO

SANGUE

MUSCOLO

VIA METABOLICA DELL’ETANOLOVIA METABOLICA DELL’ETANOLO

ADH

ALDH

ACS

NADH

Utilizzato per produrre ATP nella fosforilazione ossidativa

acetaldeide

acetato

ALTRI TESSUTI(cuore e muscolo scheletrico)

10%90%

DESTINO DELL’ACETAT0DESTINO DELL’ACETAT0

Acetil-CoA sintetasi

CoA-SHATP

AMPPPi

-

Nel fegatoNel fegato: avviene nel citosol ad opera di ACS I: avviene nel citosol ad opera di ACS I

Altri tessutiAltri tessuti: avviene nella matrice mitocondriale : avviene nella matrice mitocondriale ad opera di ACS IIad opera di ACS II

Acetil-CoAAcetil-CoA

Ciclo di krebsCiclo di krebs

Sintesi di trigliceridiSintesi di trigliceridi

ALCOL DEIDROGENASI (ADH)ALCOL DEIDROGENASI (ADH)

- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi- Esiste come famiglia di isoenzimi- Nell’uomo si conoscono 7 geni che codificano per ADH- ADH1 hanno la più alta specificità per l’etanolo- ADH1 rappresenta il 3% delle proteine solubili del fegato- ADH1 K affinità per etanolo = 0,05-4 mM (molto alta)- ADH4 presente nel tratto gastrointestinale

ADH

ADH

ACETALDEIDE DEIDROGENASI ACETALDEIDE DEIDROGENASI (ALDH)(ALDH)

- enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi- ALDH2 presente nel fegato, ha alta affinità e specificità per

l’acetaldeide- 80% acetaldeide viene ossidata da ALDH2 mitocondriale- 20% acetaldeide viene ossidata da ALDH citosolica- Accumulo di acetaldeide causa nausea, vomito- Bassi livelli di ALDH causa intolleranza verso le bevande alcoliche

↓ PROTEGGONO DALL’ALCOLISMO

↓Gli alcolisti spesso sono trattati con inibitori dell’ALDH

ADH

EFFETTO TOSSICO EFFETTO TOSSICO DELL’ACETALDEIDEDELL’ACETALDEIDE

1. Favorisce la lipoperossidazione che può provocare danni a livello di vari

organelli cellulari e alla membrana cellulare.

2. Causare danni ai mitocondri che inducono un rallentamento della la β-

ossidazione (accumulo di lipidi intracellulare → steatosi).

3. Causare danni al RER provocano una diminuzione della sintesi proteica.

4. Consumare gli antiossidanti a livello epatico (es.deplezione di

glutatione) → minore difesa verso i radicali liberi.

5. Forma addotti proteici e lipidici, stimolando la risposta linfocitaria e

macrofagica del nostro organismo con conseguente produzione di

citochine e specie reattive dell'ossigeno e quindi flogosi.

L’etanolo è anche ossidato ad

acetaldeide nel FEGATO dal sistema

di ossidazione microsomiale

dell’etanolo.

SISTEMA DI OSSIDAZIONE SISTEMA DI OSSIDAZIONE MICROSOMIALE DELL’ETANOLO MICROSOMIALE DELL’ETANOLO

(MEOS)(MEOS)

interviene quando la quantità di

etanolo assunta supera le

capacità cataboliche delle

deidrogenasi

MEOS:MEOS:Superfamiglia del citocromo P450 Superfamiglia del citocromo P450

(CYP)(CYP)

è una superfamiglia enzimatica di

emoproteine appartenenti alla

classe delle OSSIDASI.

RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +

H2O

RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +

H2O

P45

0

Citocromo P450Citocromo P450

Si trova legato alla membrana del REL e alla membrana mitocondriale interna (microsomi), tramite N-term idrofobico.

P = indica la sottofamigliaNUMERO = indica la famiglia/singolo gene

RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +

H2O

RH + O2 + 2H+ + 2é → ROH +

H2Ooppure NADH

METABOLISMO DELL’ETANOLO CH3-CH2OHViene assunto attraverso le bevande alcoliche ottenute dalla fermentazione di zuccheri da parte di lieviti.

glucosio piruvato acetaldeide attiva + CO2 (bollicine dello spumante)acetaldeide attiva + alcol deidrogenasi + NADH + H+ etanolo + NAD+

Vino, brandy, cognac, grappa (uva)Birra (orzo)Rhum (canna da zucchero)Whisky (orzo e avena)Vodka (frumento, segale , patate)Calvados (mele)Gin (frutta, cereali, bacche di ginepro)

L’etanolo non è un componente necessario della dieta ma è un componente importante nella vita quotidiana nei paesi occidentali

Può essere un

• NUTRIENTE

• AGENTE TOSSICO - tossicità acuta e tossicità cronica

• DROGA PSICOATTIVA - induce dipendenza

a seconda di diverse circostanze quali – dose– frequenza di assunzione– ingestione con altri nutrienti– differenze individuali:

geneticheassunzione di farmacisociali

importante fonte energetica 1 grammo = 7,1 kcal (29,7 kJ)

In genere rappresenta 1 -3% dell’introito calorico giornaliero(forti bevitori anche 50%)

Per la potenziale tossicità e per l’ incapacità di accumulo, l’organismo lo elimina il più rapidamente possibile; l’etanolo ha priorità metabolica rispetto agli altri nutrienti.

differente genotipo porta a differente metabolismo.

minore velocità di eliminazione porta a maggior danno diretto ed indiretto

ASSORBIMENTO

Rapidamente assorbito da stomaco ed intestino (a digiuno assorbito 80-90%)

Picco alcolemico 30- 45 minuti a digiuno60-90 minuti in concomitanza del pasto

Diffonde immediatamente in tutti i tessuti e fluidi corporei in quantità proporzionale al contenuto in acqua

UNITÀ ALCOLICA = 12 grammi di alcol

40

20

8

4,5

12

Grado alcolico(% vol)

Apporto calorico(kcal)

Quantitàdi alcol

(g)

Misura standard

(ml)BEVANDA ALCOLICA

941340Brandy,cognac, grappa whisky, vodka, rhum

1151275Porto, aperitivi

17012200Birra doppio malto

10012330Birra

8412125Vino

grammi di alcol = % vol per 0, 8 (peso specifico

dell’alcol)

% vol = ml di alcol / 100 ml di

bevanda

Dal 2002 il Codice della strada fissa il limite massimo del tasso alcolico in 0,5 mg/ml (multa, sospensione della patente, arresto)

valori indicativi di alcolemia (mg/ml) in funzione della quantità di alcol ingerito (UA) e del tempo trascorso dall’ingestione in condizioni di digiuno (col pasto: + 1 UA per la stessa alcolemia)

UA 1 2 3 4 5

1 0,13 0,01 0 0 0

2 0,38 0,26 0,14 0,02 0

3 0,63 0,51 0,39 0,27 0,15

4 0,88 0,76 0,64 0,52 0,40

5 1,13 1,01 0,89 0,77 0,65

UA 1 2 3 4 5

1 0,23 0,01 0 0 0

2 0,57 0,45 0,33 0,21 0,09

3 0,92 0,79 0,67 0,56 0,44

4 1,26 1,14 1,02 0,91 0,78

5 1,61 1,49 1,37 1,25 1,1

ORE DALL’ASSUNZIONE ORE DALL’ASSUNZIONE

UOMINI DONNE

Sintesi dell’acetaldeide - due diverse vie metaboliche in base al consumo

1. Consumo moderato

ALCOL DEIDROGENASI (enzima costitutivo)

Enzima citosolico Zn2+ dipendente; Km = 1mMPuò ossidare anche il metanolo

CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+

ALDEIDE DEIDROGENASI. ENZIMA LIMITANTE. Bassi livelli in donne ed asiatici: si accumula acetaldeide, anche in presenza di bassa assunzione - conseguenti vari disturbi (nausea, mal di testa, vampate, aumento battito cardiaco.)assunzione di alcol dà sensazione di calore: Vasodilatazione dei vasi periferici per rilascio catecolammine, rapida dissipazione di calore, diminuzione della temperatura interna, rischio di assideramento alle basse temperature

2. Consumo elevato SISTEMA MICROSOMIALE CHE OSSIDA L’ETANOLO (MEOS microsomal ethanol oxidizing system) sistema inducibile

Meccanismo generale del metabolismo degli xenobiotici

1. idrossilazione mediante MONOOSSIGENASIR-H + NADPH + H+ + O2 R-OH + NADP + + H2O

2. Coniugazione con composti polari (es. glucuronato)

3. Eliminazione

CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 CH3CHO + NADP + + H2O cit P450

Circa il 50% dei farmaci metabolizzato da questa via - competizione alcol - farmaco (droga)

ETILISTA aumenta il sistema cit P45 - più rapido metabolismo farmaci

MODIFICAZIONI METABOLICHE

massiccia riduzione del NAD+ a NADH e calo dell’attivita degli enzimi NAD+ dipendenti

NAD+ /NADH citosolico ~ 1000

NAD+ /NADH citosolico ~ 250-300 in presenza di etanoloaumenta il rapporto lattato/piruvato, diminuisce il piruvato e quindi

-calo della gluconeogenesi ed ipoglicemia- calo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebscalo dell’ossalacetato e quindi del ciclo di Krebs- eccesso di acetil - eccesso di acetil ~ CoA e calo ossidazione ed aumentata aumentata lipogenesilipogenesi

iperlipidemia e steatosi epatica

assunzione di alcol a digiuno dopo esercizio intenso aumenta rischio di ipoglicemia

Lattato

Piruvato

Ossalacetato

PEP

DiossiacetoneP

Fru1,6P

glu6P

glu

Malico

GliceroloP

EFFETTI TOSSICI DA ABUSO

-ALTERAZIONI METABOLICHE ACUTE E CRONICHEIntossicazione cronica Insulino-resistenza

Inibizione glicogenolisi + Inibizione gluconeogenesi -> Ipoglicemia a digiuno

- AZIONE DIRETTA DELL’ACETALDEIDE: - alterazione fluidità di membrana- tossicità da acetaldeide (addotti con proteine, produzione di radicali, perossidazione lipidica

ConseguenzeDanno cellule intestinali (gastrite alcolica, malassorbimento per danno diretto o indiretto per alterati enzimi)Danno epatico - alterato metabolismo vitaminico e carenza vitaminica diffusa ( in particolare folato per diminuito assorbimento).

Disulfiram: E’ un farmaco utilizzato come deterrente nel trattamento a lungo termine degli alcolisti, utile a mantenere “forzatamente” l’astinenza dalle bevande alcoliche.Inibisce l’acetaldeide deidrogenasi L’assunzione di alcol mentre si è in terapia con Disulfiram può scatenare, nel giro di pochi minuti, la cosiddetta sindrome da acetaldeide:a) Vasodilatazione cutanea b) Cefalea pulsatoria c) Nausea d) Vomito