FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI Meccanismi di...
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FARMACI CITOTOSSICI TRADIZIONALI
Meccanismi di tossicità
Paolo Abrate S.C. Farmacia OspedalieraIvrea/Ciriè
Ivrea, 25 gennaio 2012
Sommario
Replicazione cellulare
Meccanismi di danno
I C.T.A. classici (meccanismo d’azione, resistenza, politerapie)
Tossicità da C.T.A. (per l’operatore)
Allestimento dei C.T.A. e qualità della preparazione
In rapporto alla loro modalità di crescita le cellule, nella vita adulta, si possono distinguere in tre gruppi:
Cellule labili
Cellule stabili
Cellule permanenti
Rapido turnover ed alta capacitàproliferante
Lento turnover e poca capacitàproliferante
Incapacità di proliferare Neuroni, etc.
Epatociti, etc.
Cellule degli epiteli di rivestimento, etc.
Il turnover cellulare
Proliferazione e danni cellulari
**
Divisione regolare
Danno cellulare
Danno corretto da meccanismi riparativi
Danno non riparato
Apoptosi
Il DNA
Contiene tutte le informazioni necessarie per sintesi RNA e proteine
Sequenza DNA delimitata: gene
Ammassi di DNA + proteine: cromosoma
Viene “srotolato” in fase di replicazione, ogni singola elica fa da stampo per l’altra
Passibile di danni (ca 500.000 lesioni/cellula/die)
Se stampo errato, si trasmette danno
Geni e controllo proliferazione
Oncogene Gene oncosoppressore
Controllo proliferazione cellulare
+ geni caretakers+ geni caretakers
Perdita controllo proliferazione
Oncogene Gene oncosoppressore(p53)
Danno al DNA
Danno al DNA
**
** * ***
* * ** ****** * **
** * ** ****
******
+ geni caretakers*
Caratteristiche cellula tumorale
Elusione apoptosi, potenziale replicativo illimitato
Meccanismo di morte cellulare programmata
Capacità di invadere i tessuti circostanti
Capacità di diffondere in altri tessuti (metastatizzazione )
Neoangiogenesi
Autosufficienza dai segnali di crescita, insensibilità ai segnali inibitori di crescita
Perdita di caratteristiche differenziative, incapacità di sviluppare morfologia e funzioni specifiche
La tendenza ad una proliferazione rapida ed illimitata propria delle cellule dei tumori maligni potrebbe risultare da una predominanza permanente dei cromosomi che promuovono la divisione …
Un’altra possibilità per spiegare il cancro è la presenza di determinati cromosomi che inibiscano la divisione …
Le cellule dei tumori con crescita illimitata emergerebbero se tali “cromosomi inibitori” fossero eliminati …
Dal momento che ogni tipo di cromosoma è rappresentato due volte nella cellula normale, la soppressione di uno soltanto di essi potrebbe passare inosservata ….
Theodor Boveri (1914)
Teoria cromosomica del cancro
Boveri T. Zur Frage der Entstehung der Malignen Tumoren. Jena: G Fischer;1914; Translated by M Boveri, and published as Origin of malignant tumors. Baltimore: Williams and Wilkins; 1929
I chemioterapici antitumorali “classici”
*
Cellula incontrollata, iperproliferanteProduco
Danno cellula
Prodotti che danneggiano il DNAo fattori implicati in attività DNA-dipendenti
Prodotti che danneggiano elementiimplicati nella replicazione cellulare
Stop proliferazione
I chemioterapici e il ciclo cellulare
Chemioterapici classici
Ciclo cellulare specifici (CCS)Ciclo cellulare NON specifici
(CCNS)
Agenti alchilanti (bendamustina, ciclofosfamide, melfalan)
Antracicline (doxorubicina, epirubicina)
Antibiotici (mitomicina)
Inibitori topoisomerasi I (irinotecan, topotecan)
Derivati del platino (cisplatino, oxaliplatino)
I chemioterapici CCS
Antimetaboliti(5-FU, gemcitabina, capecitabina, fludarabina, azacitidina)Inibitori topoisomerasi II(etoposide)
Inibitori topoisomerasiII(etoposide)
Antibiotici(bleomicina)
Taxani(docetaxel, paclitaxel)Alcaloidi vinca(vincristina, vinblastina)Antibiotici(bleomicina)
Problema centrale della terapia
Primaria : non-risposta alla prima terapia
Acquisita : si sviluppa in seguito a terapia
Resistenza a uno o più farmaci Basato su modifiche nell’apparato genetico della cellula tumorale
La resistenza - 1
Multi-Drug Resistance
↑ espressione di uno o più geni↑ sintesi di alcune proteine(es. glicoproteina –P, MRP1)
La resistenza - 2
Aumento velocità riparazione del dannoMutazione di geni riparatori
Riparazione DNA
Riduzione dell’attivazioneAumento dell’inattivazione ed escrezione
Metabolismo del farmaco
Regolazione e funzionalità alterataApoptosi
Aumento di targetAlterata funzionalità del targetRidotta affinità farmaco/target
Alterazione bersaglio
Diminuzione/aumento trasporto intracellulareTrasporto del farmaco
MeccanismoTipo di resistenza
La terapia combinata
capacità killer del singolo agente
Posso usare dosi elevate di piùfarmaci
Se le tossicità non si sovrappongono
Effetto sinergico della polichemioterapia
FEC: Fluorouracile + Epirubicina + Ciclofosfamide
- Si possono eradicare cloni resistenti ad un solo agente
Attività: 1 + 1 + 1 = 4
Specificità CTA classici
DNA cellula tumorale e cellula sana sono strutturalmente uguali
Farmaco non li distingue (tossicità per organi/tessuti normali)
Cellule tumorali si dividono molto più spesso
MA
Più sensibili a farmaci citotossici (soprattutto CCS)
Cellule sane che si replicano piùvelocemente sono maggiormente soggette a
danno
Tossicità dei CTA classici - 1
NeutropeniaAnemiaPancitopenia
MucositiEnteritiDiarrea
AlopeciaFollicoliti
AmenorreaOligospermiaSterilità/aborti
Teratogenesi
Secondi tumori
** * ***
* * ** ****
Tossicità dei CTA - 2
Basso indice terapeutico: TD50/ED50
Frequente tossicità
Polichemioterapia
Farmaci tossici, potenziale rischio per l’operatore (?)
Caratteristiche irritanti, vescicanti
+
Tossicità per l’operatore
Induzione di mutazioni e attivitàcancerogena
Potere irritante a carico della cute e delle mucose
Effetti tossici locali e sistemici
FREQUENZA
GRAVITA
I.S.P.E.S.L. - Agosto 1999
Quali sono pericolosi?
Cancerogenicità
Teratogenicità o altre tossicità sullo sviluppo
Tossicità riproduttiva
Tossicità organo-specifica a basse dosi
Genotossicità
Struttura e profilo di tossicità di un nuovo farmaco sovrapponibile ad un farmaco esistente e definito tossico in base ai precedenti criteri
C.C.T.N. - valutazione del rischio
Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (attiva fino al 2001)
Categoria 1
Categoria 2
Categoria 3
Categoria 4
Sostanze note per effetti cancerogeni sull’uomo
Sostanze da considerare cancerogene per l’uomo
Sostanze da considerare con attenzione per possibili effetti cancerogeni
ricerche adeguate ma con assenza di prove sufficienti per andate in 2studi non adeguati ma dati disponibili segnalano effetti cancerogeni
3a
3b
Sostanze non valutabili per cancerogenicità
assenza di studi, studi inadeguati, limitati che comunque non hanno segnalato cancerogenicitàesperimenti adeguati con induzione di effetti cancerogeni di dubbio significato per l’uomo
4a
4b
Le molecole - 1
non valutato3 (non classificabile)3b5-Fluorouracile
non valutato2A (probabile cancerogeno)2Etoposide
non valutatonon valutato4aEpirubicina
non valutato2A (probabile cancerogeno)2Doxorubicina
non valutato2B (possibile cancerogeno)3bDaunorubicina
probabile cancerogeno2B (possibile cancerogeno)3bDacarbazina
cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)1Clorambucile
probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)1Cisplatino
cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)1Ciclofosfamide
probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)-Carmustina
non valutatonon valutato3bCarboplatino
cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)1Busulfan
non valutato2B (possibile cancerogeno)3bBleomicina
non valutato2B (possibile cancerogeno)-Amsacrina
probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)-5-azacitidina
NTPIARCCCTN
CategoriaPrincipio attivo
CategoriaPrincipio attivo
NTPIARCCCTN
non valutato3 (non classificabile)4aVincristina
non valutato3 (non classificabile)-Vinblastina
non valutato2A (probabile cancerogeno)-Teniposide
probabile cancerogeno2B (possibile cancerogeno)-Streptozocina
probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)2Procarbazina
non valutato2B (possibile cancerogeno)-Mitoxantrone
non valutato2B (possibile cancerogeno)3bMitomicina C
non valutato3 (non classificabile)4aMethotrexate
non valutato3 (non classificabile)3aMercaptopurina
cancerogeno riconosciuto1 (cancerogeno per l'uomo)-Melfalan
probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)-Mecloretamina
probabile cancerogeno2A (probabile cancerogeno)2Lomustina
non valutato3 (non classificabile)2Ifosfamide
non valutato3 (non classificabile)-Idrossiurea
Le molecole - 2
Farmaci ragionevolmente considerati cancerogeni
Carmustina Dacarbazina
Doxorubicina(antraciclina)
Azacitidina (antimetabolita)
La letteratura - rischio cronico
Ridotta evidenza scientifica
Manipolazione CTA(non in sicurezza)
Sviluppo malattia tumorale nell’operatore
Prudenza
C.T.A. e luce - 1
Formazione di prodottidi degradazione
Effetto biologico
Riduzione della potenza
Reazione con sostanze endogene
Effetto biologico
Reazione con ossigeno
Effetto biologico
C.T.A. e luce - 2
SensibiliDacarbazina
Carmustina
Moderatamente sensibili
Oxaliplatino
Epirubucina*
Carboplatino
Irinotecan
Azacitidina
Mitomicina
*: conc < 0.5 mg/ml
stabilis.org - accesso il 19/01/2012 & Handbook of injectable drugs - Trissel 12°ed.
C.T.A. e dispositivi medici - 1
Due meccanismi di interazione
Farmaci in grado di estrarre DEHP dal materiale plastico
Farmaci che sono adsorbiti sulla superficie del PVC
Diminuita quantità di farmaco che arriva al paziente
Somministrazione di una molecola tossica al paziente
Valutare con attenzione uso di sacche, deflussori, regolatori di flusso e tubi di prolungamento
NOPVC: 86%(1 sett, pH:7.4)
PVC: 41%(7h) NaCl 0.9%Clorpromazina
SìTempo di contattoPVC: 10% (2h) Gluc 5%
PVC: 25% (24h) Gluc 5%Amiodarone
SìTempo di contatto
PVC: 10%(5’) – 65%(3h)
PU: 80% (2h)
EVA: 10%(5’) – 65%(3h)
Carmustina
Sì
Concentrazione soluzione
Velocità infusione
Lunghezza linea infusionale
Presenza filtri in linea
PVC: 40% - 80%Nitroglicerina
Scheda tecnica
Variabili coinvoltePercentuale adsorbitaFarmaco
Farmaci adsorbiti sulla superficie del PVC
Estrazione ftalati
DEHP è una molecola lipofila
Facilmente estratta da soluzioni lipidiche
Tween 80 (Polisorbato 80)
Cremophor EL (olio di ricino polietossilato)
Olio di soia
Fosfolipidi
Sì
Linea in PVC: 9.14 mg (3h)
Linea in PVC: 15.4 mg (5h)
Linea senza DEHP: 0.84 mg (3h)
Linea senza DEHP: 1.40 mg (5h)
Paclitaxel
NOVedi paclitaxelDocetaxel
NO5 mg/ml (v flusso, lunghezza linea, [farm])Etoposide
Scheda tecnica
DEHP estrattoFarmaco
Farmaci che estraggono il DEHP