Farmaci Antiparassitari

8/18/2019 Farmaci Antiparassitari

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Facoltà di Farmacia e Medicina

Corso di Laurea in Farmacia Anno Accademico 2014/2015

Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologia I (A-L)Prof. Romano Silvestri

FARMACI ANTIPARASSITARI

Sara Passacantilli

[email protected]



Amebiasi• Malattia causata da Entamoeba histolytica;

• Considerata come malattia tropicale, in realtà colpisce il 10% dellapopolazione ed ha una distribuzione a livello mondiale;

• L’uomo è l’unico ospite;•

Trasmissione via orofecale;• Cause: contaminazione acqua e cibo, scarsa igiene;• L’infezione avviene tramite ingestione del parassita in forma cistica;

Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Anitiparassitari



Amebiasi• Cisti ingerite migranonell’intestino

crasso ( trofozoiti );• Esiti infezione:

- asintomatico: eliminazione feciinfette;

- Trofozoiti invadono la mucosa delcolon (dissenteria amebica );

- Trofozoiti raggiungono il fegato(ascesso epatico), polmoni, cervelloecc..

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Giardiasi• Causata dai protozoi flagellati Giardia lamblia ;• Diffusione mondiale;• È una zoonosi (si trasmette dall’animale

all’uomo) ;• Infezione causata da ingestione di cisti del

parassita che si trovano in acqua o cibicontaminati da feci;

• 3 sindromi:

1) forma asintomatica (più comune);

2) diarrea cronica;

3) diarrea acuta.




Tricomoniasi• Causa: protozoo flagellato Trichomonas

vaginalis ;• Malattia venerea sessualmente

trasmissibile (>200 milioni personeinfette al mondo);

• Il protozoo si stabilisce nel trattogenitourinario dell’ospite (vaginite euretrite);

• Aumento rischio di contrarrel’HIV;




Metronidazolo

• 2-metil-5-nitro-1H -imidazol-1-etanolo;• È un nitroimidazolo;• Farmaco di scelta nel trattamento di Amebiasi, Giardiasi e Tricomoniasi;•

Attività antibatterica (cocchi, GRAM-positivi e GRAM-negativi);• Elevata capacità di penetrare nei tessuti (anche SNC).




Metronidazolo

Meccanismo d’azione

• Il metronidazolo è inattivo finchènon viene ridotto all’interno di cellule dell’ospite (anossiche

o ipossiche) o di microorganismi caratterizzati da elevato potenziale redox

• Contiene un gruppo nitro che deve essere ridotto perché diventi attivo

• Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotti citotossici che si legano aproteine, membrane, DNA causando gravi danni

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Metronidazolo




Metronidazolo


Farmacocinetica :

Disponibile in una varietà di forme farmaceutiche:somministrazione endovenosa, orale (100% biodisponibilità), rettale (67-82%biodisponibile) e vaginale (19-56% biodisponibile).

Effetti collaterali: rari

Dolori addominali, cefalea, nausea, gusto metallico in bocca.Evitare l’assunzione con alcol (debole inibitoredell’aldeide deidrogenasi)

d



Leishmaniosi


• È una malattia parassitaria causata da un protozoo intracellulare obbligato del genereLeishmania ;

• Trasmessa all’uomo attraverso la puntura del pappatacio femmina del generePhlebotomus ;

• Non esiste alcun vaccino, controllo malattia basato su terapia farmacologica.

Leishmania tropica: causa leishmaniosi cutanea, ulcere sulle braccia e sul viso che lascianouna cicatrice indelebile

Leishmania brasiliensis: causa leismaniosi muco-cutanea con formazione di papule cheulcerano e metastatizzano in altre sedi

Leishmania donovani: causa leismaniosi viscerale agli organi interni



Leishmaniosi


Ciclo vitale :

la Leishmania viene trasmessa dal morsodella femmina della mosca del deserto(Glossima). 1) La mosca in questo modoinietta i promastigoti nel circolo sanguignodell'ospite durante il suo pasto. 2) Ipromastigoti che si trovano sulla feritaprovocata dalla mosca, vengono fagocitati

dai macrofagi e 3) trasformati in amastigoti.4) a differenza della specie dellaLeishmania con la quale l'ospite vieneinfettato, gli amastigoti si moltiplicano einfettano tessuti differenti. E' a questo puntoche si ha la manifestazione dellaLeishmaniosi. 5) 6) La mosca si infettadurante il pasto ingerendo macrofagi infettida amastigoti. 7) Negli organi interni dellamosca, il parassita si differenzia inpromastigote, 8) che si moltiplica e migraalla proboscide della mosca. In questomodo, la mosca, pungendo un individuo loinfetta.



Sodio Stibogluconato


I composti dell’antimonio pentavalente sono capaci di inibire i processi bioenergetici delpatogeno (catabolismo glucosio, enzimi glicolitici e formazione ATP/GTP);In uso dagli anni ‘50 ma ad oggi si sono rivelati inadeguati a causa della comparsa diresistenze e della grave tossicità a dosi elevate.Preparazione solubile in acqua somministrata per via intramuscolare o endovenosa.



Pneumocisti


• L’organismo responsabile della pneumocisti nell’uomo è Pneumocystis

carinii ;• La pneumocisti acuta raramente colpisci individui adulti sani;• P. carinii diventa attivo solo in quelli individui con seria compromissione

del sistema immunitario (es. malati di AIDS);• Sintomatologia: grave polmonite causata dal rapido moltiplicarsi del

microorganismo, quasi esclusivamente nel tessuto polmonare, fino ariempire gradualmente tutto lo spazio alveolare;



Cotrimossazolo


Rapporto di 5:1 tra sulfametossazolo e trimetoprim sia per motivi di sinergismo (bloccanosequenzialmente due passaggi dello stesso meccanismo) , sia perché l’associazione induceminore resistenza.I due componenti raggiungono il sito nel momento opportuno e nel rapporto ottimale che invitro è di 1:20.

Gli effetti collaterali sono dovuti alla componente solfonammidica.

N.B.: inibisce sia l’incorporazione del PABA che la riduzionedell’acido diidrofolico a tetraidrofolicoda parte della DHFR



Pentamidina isetionato


Disponibile come sale isetionato, solubile in acqua, ed è somministrata sia per via endovenosache come aerosol;

La somministrazione intramuscolo ha portato diverse complicazioni;

Il meccanismo d’azione è diverso a seconda del parassita su cui agisce: in P. carinii inibisce latopoisomerasi e porta a rottura della doppia catena di DNA.



Tripanosomiasi




Farmaci per il trattamento


• Malattia di ChagasLa malattia può invadere il cuore ed il paziente puòessere colpito da attacco cardiaco associatoall’infezione dopo decenni di malattia in fase cronica.

Gli unici due farmaci in uso per il trattamento sono:

NIFURTIMOXBENZNIDAZOLO

Composti caratterizzati dalla presenza di un gruppoNO2 legato ad un anello eteroaromatico.





• Malattia di Chagas

NIFURTIMOX

Meccanismo d’azione simile al metronidazolo: azione killing nei confronti dei tripanosomi

basata sulla formazione di ROS (radicale anione superossido, radicale ossidrile e acquaossigenata) e/o metaboliti elettrofili dannosi per diverse componenti cellulari delparassita;

La riduzionedell’espressione della nitroreduttasi è associata all’insorgenza di resistenze



Malattia del sonno


• Malattia del sonno

La sola fonte di energia per il tripanosoma è la glicolisi e nell’ospite si verifica infattiIPOGLICEMIA

Stadio 1 : cambiamenti ematologici ed immunologici nel pazienteStadio 2 : penetrazione nel SNC (sonnolenza durante il giorno, cambiamento nellinguaggio, tremori, movimenti incontrollati).





Suramina sodica

• Farmaco di scelta nel trattamento fasi iniziali;• Non attraversa la BEE (gruppi solfonici a pH fisiologico 6 cariche negative);• Si lega molto a proteine plasmatiche;• Entra nel parassita per endocitosi mediata da recettori e nella cellula inibisce:

DHFR (inibizione replicazione)enzimi glicolitici (lisi del patogeno)





Pentamidina isetionato

• Ha vari meccanismi d’azione;• Non attraversa la BEE per la presenza delle due funzioni amidiniche;• Si accumula nel parassita dove svolge azione citotossica;• Ipotesi: azione tripanocida correlata alla distruzione della struttura del DNA per

inibizione dellatopoisomerasi II .





Eflornitina

• Introdotta in terapia nel 1980;• Farmaco di scelta nel trattamento dello stadio meningoencefalico, in quanto entra

nel SNC;• Inibitore suicida dell’ornitita decarbossilasi (enzima che catalizza il primo

passaggio della sintesi delle poliamine), questo porta a morte cellulare delparassita;

•



Biosintesi poliamine






Melarsoprolo

• Efficace in tutti gli stadi ma per la sua tossicità viene usato per il trattamento dellostadio meningoencefalico;

• Sostanza che contiene arsenico trivalente in grado reagire rapidamente con gruppitiolici della tripanotione reduttasi (protozoo non più protetto dagli stress ossidativi);

• Viene convertito in vivo in arsenossido che entra selettivamente nelle cellule delparassita mediante trasportatori delle purine (meccanismo resistenza);



Melarsoprolo


Tripanotione: addotto tra spermidina eGlutatione.

L’arsenossido si lega al tripanotioneinibendo la tripanotione reduttasi



Scabbia


Causata dal Sarcoptes scabiei o acaro del prurito;Contatto diretto interpersonale;L’acaro scava canali nell’epidermide, la femmina depone le uova che si schiudono sulla pelle;Può vivere per 30-60 gg;Prurito intenso.



Pediculosi


Il pidocchio può vivere per 30-40 giorni;

si nutrono attraverso il sangue dell’ospite

Pediculus humanus capitisPediculus humanus corporisPhthirius pubis

Pediculus humanus capitisPediculus humanus corporisPhthirius pubis



Lindano


• Isomero g- esaclorocicloesano• Stimola il SNC del parassita attraverso il blocco del GABA→ azione insetticida• Composto molto lipofilo, assorbito bene attraverso l’esoscheletro chitinoso del parassita ma

anche dall’ospite : NEUROTOSSICITA’• Lozione topica o shampoo per trattamento pediculosi e scabbia



Piretro e Piretroidi


• Dal fiore della pianta di Chrysanthemum (1,3% di piretrine) (estratto Chrysanthemum)• Alto costo, limitata disponibilità e rapida degradazione per questo sono stati sintetizzati i

piretroidi



Piretro e PiretroidiMeccanismo d’Azione


Sono tossine dei canali del sodio delle membrane dei nervi e non agiscono sui canali del potassio;

RALLENTANO LAVELOCITA’ DI INATTIVAZIONE DELLA CORRENTE DEL SODIOSUSCITATA DALLA DEPOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA (potenziali ripetitivi a basseconcentrazioni ,ad alte concentrazioni l’eccitazione è bloccata)

Interazione recettoriale del piretro è stereospecifica• Gli isomeri più attivi sono l’1R, 3 -cis e l’1R,3 -trans-ciclopropancarbossilato• Gli 1S-cis e trans sono inattivi



Piretro e Piretroidimetabolismo


Mancanza di tossicità sull’uomo dovuta alla rapida metabolizzazione;



Piretro e Piretroidi


• A causa dell’elevato costo e della rapida degradazione, le piretrine sonocombinate con il piperonilbutossido (non ha attività insetticida ma inibisce ilcitocromo P450, in modo da prevenire l’inattivazione delle piretrine da parte delparassita

;

La combinazione viene usata nel rapporto 10:1 piperonolbutossido/piretrine



Antielmintici


• Sono farmaci che agiscono contro i parassiti macroscopici. Sono suddivisi in antielmintici,insetticidi e repellenti.• Possono essere classificati come vermicidi se uccidono direttamente i vermi, oppure

vermifughi se li rendono flaccidi e facilmente eliminabili. A basse dosi sono tutti vermifughi.Sono farmaci tossici sia per i vermi che per l’uomo

• Gli elminti patogeni si suddividono in:

Platelminti (vermi piatti) nei quali sono compresitrematodi e cestodi;Nematelminti (vermi cilindrici) che comprende inematodi.



Dietilcarbamazina


Farmaco di prima scelta per il trattamento della filariasi linfatica (infezione da nematode

tissutale);Struttura piperazinica

Agisce in 3 modi:1.Perdita del rivestimento cellulare con esposizione di antigeni responsabili della rispostaimmunitaria2.Inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e distruzione di quelli preformati3.Blocco della ciclossigenasi e della leucotriene A4 sintetasi (si modifical’adesività vascolare ecellulare



Derivati Piperazinici


È un solido cristallino, solubile in acqua. Il prodotto esaidrato (piperazinaidrata) costituisce la forma officinale.Era utilizzata per il trattamento della gotta e dei reumatismi, oggi è utilizzatoesclusivamente come antielmintico.



Invermectina


Estratto da Streptomyces avermitilis; Attivo contro una grande varietà dimicrofiliare è però principalmente usatonel trattamento della oncocercosi (cecità fluviale africana);Lattone macrociclico a 16 termini1) Azione indiretta in cui la motitlità del parassita è ridotta: agonista del GABA+ aumenta i livelli di ioni cloruro nella cellula del parassita (paralisimuscolare);2) Seconda azione porta alla degenerazione di microfiliare in utero



Praziquantel


Derivato isochinolinico attivo contro cestodi e trematodi (nematodi no!); Attività biologica attiva data dall’enantiomero levo; Agisce sul Ca+ con contrazione e paralisi dei muscoli del parassitapermettendone l’espulsione dall’intestino;Nel caso di Schistosomi: danno nel tegumento del parassita con esposizionedegli antigeni che scatenano risposta immunitaria degli anticorpi dell’ospite



Pirantel Pamoato


Utilizzato come farmaco di prima scelta per gli ossiuri (nematodi)Usato come pamoato viene scarsamente assorbito perché insolubile quindi è utile nelleinfezioni intestinali

Agente depolarizzante in grado di bloccare la giunzione neuromuscolare che attiva irecettori nicotinici e inibisce la colinesterasi portando così alla paralisi del verme



Pirantel Pamoato


Pirantel Pamoato

1,2-dimetil-1,4,5,6-tetraidro-pirimidina



Pirantel Pamoato sintesi


Si prepara per condensazione della tiofen-2-carbaldeide e la 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetraidro-Pirimidina in presenza di una base per reazione di condensazione.Il pirantel viene salificato con acido tartarico e poi trans-salificato con acido embonico

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