ESERCITAZIONI di CHIMICA ORGANICA: SOSTITUZIONI ed ELIMINAZIONI

SOSTITUZIONE NUCLEOFILA

Definizione:

In chimica si intende per sostituzione nucleofila una reazione di sostituzione in cui un nucleofilo sostituisce in una molecola un secondo gruppo nucleofilo (che prende il nome di gruppo uscente).

Una schematizzazione classica è la seguente:

Nu R X R X X+ +-

, dove Nu- è il nucleofilo e X il gruppo uscente.

Le Sostituzioni possono essere suddivise:

- a seconda dell'ordine cinetico della reazione, in:

sostituzione nucleofila monomolecolare, SN1 (ordine cinetico della reazione

pari a 1) ;

sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2 (ordine cinetico della reazione pari

a 2).

Le velocità di reazione vSN1 e vSN2, corrispondenti rispettivamente alla SN1 e alla SN2,

sono (riferendoci alla reazione generica anzidetta):

vSN1 = k[R−X] vSN2 = k[Nu][R−X]

, dove [Nu] indica la concentrazione di nucleofilo reagente e [R−X] indica la concentrazione del substrato.

- a seconda del tipo di substrato coinvolto, in:

sostituzione nucleofila alifatica se reagiscono con un substrato alifatico (es.

metanolo); sostituzione nucleofila aromatica se reagiscono con un composto aromatico (es.

benzene).

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Sostituzione Nucleofila Bimolecolare, SN2

Sostituzione nucleofila bimolecolare, che prevede un meccanismo concertato (un solo

passaggio) e può essere descritta da una cinetica del secondo ordine:

vSN2 = k[Nu][R−X]

Questo significa che, raddoppiando la concentrazione del nucleofilo, la velocità di reazione raddoppia, ma anche, raddoppiando la concentrazione del substrato, la velocità di reazione raddoppia. Raddoppiando la concentrazione sia del nucleofilo sia del substrato, la velocità di reazione quadruplica.

Esempi

- sintesi di un alcool

HO CH3

Cl R OH Cl+ +-

- sintesi di un etere

CH3O CH

3CH

2I ICH

3CH

2O CH

3+ +-

- scambio di alogeno

I CH3

CH CH2CH

3

Br

BrCH3

CH CH2CH

3

I

+ +-

- sintesi di nitrile (allungamento della catena carboniosa)

CN CH3

CH CH2

CH3

I ICH3

CH CH2

CH3

CN+ +-

- sintesi di un solfuro (o tioetere)

CH3S Br

Br SCH3+ +

-

- sintesi di un sale d’ammonio (reazione con nucleofilo neutro)

NH3 CH3CH2 I ICH3CH2 NH3+ +

+

- sintesi di un sale di fosfonio (reazione con nucleofilo neutro)

PH3 CH3 Br R PH3 Br+ +

+

Per quanto riguarda il meccanismo della SN2, l'attacco del nucleofilo nella SN2 avviene nella stessa direzione del legame sigma R-X ma dalla parte opposta (attacco da tergo). Questo comporta la formazione di un prodotto che presenta inversione di configurazione sterica rispetto al substrato di partenza. Ciò è dovuto al fatto che Il risultato è un'inversione "ad

ombrello" della molecola (chiamata anche "inversione di Walden").

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I CCH

3

H

Br

CH2CH

3

C

CH3

H

Br

CH2CH

3

I

BrCCH

3

H

I

CH2CH

3

+ +

S-2-bromobutano R-2-iodobutano

La reazione SN2, per via del suo meccanismo concertato, risente notevolmente dell'ingombro sterico sul substrato, per questa ragione gli atomi di carbonio terziari sono ragionevolmente

impediti a dare questo genere di reazione.

La reattività delle reazioni di sostituzione nucleofila viene influenzata dai seguenti fattori:

la natura del gruppo uscente, X (I–, Br–, TsO–, ecc..);

Ordine dell’attitudine a fungere da gruppo uscente negli alogeni

I- > Br- > Cl- > F-

Esempi di buoni gruppi uscenti

S OCH3O

O

O

S OCH3

O

O

S OCF3

O

O

S O

O

O

CH3

Metilsolfato Metansolfonato

(Mesilato) Trifluorometansolfonato

(Triflato) 4-metilbenzensolfonato

(Tosilato)

La facilità relativa con la quale si può spostare un gruppo uscente si correla con l’attitudine a sistemare una carica negativa. Durante la transizione verso il prodotto si trasferisce sul gruppo uscente una certa quantità di carica negativa.

L’attitudine a fungere da gruppi uscenti è correlata in maniera inversa con la forza basica. In altre parole le basi deboli sono quelle più capaci di far posto alla carica negativa e costituiscono, pertanto, i migliori gruppi uscenti. Le basi deboli, X-, hanno come acidi coniugati, HX, degli acidi forti. Di conseguenza si può dire che i migliori gruppi uscenti sono le basi coniugate degli acidi forti.

la natura del nucleofilo, Nu;

Il carattere nucleofilo, cioè la nucleofilia, dipende da vari fattori: la carica, il carattere

basico, la natura del solvente, la polarizzabilità e la natura dei sostituenti.

In particolare analizzando tutti questi fattori si può dire che:

- la presenza di una carica negativa accresce il carattere nucleofilo;

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- la specie maggiormente basica è verosimilmente il nucleofilo più attivo (a tal proposito è utile ricordare che la basicità misura un fenomeno termodinamico, cioè la posizione dell’equilibrio fra una base e il suo acido coniugato, mentre la nucleofilia esprime un fatto di ordine cinetico, cioè la velocità della reazione fra il nucleofilo e un elettrofilo);

- la solvatazione ostacola il carattere nucleofilo e poiché la solvatazione diminuisce scendendo lungo un gruppo (gli anioni più piccoli risultano più abbondantemente e più intensamente solvatati di quelli grandi, in quanto la loro carica è più concentrata) il carattere nucleofilo aumenta con lo stesso andamento, in senso contrario rispetto alla basicità. Inoltre l’uso di solventi aprotici (cioè che NON contengono idrogeni polarizzati positivamente in grado di formare legami a idrogeno che possano solvatare intensamente le molecole del nucleofilo) diminuisce la solvatazione del nucleofilo e ne

innalza la reattività, talvolta in modo clamoroso;

Esempio

Velocità relativa delle reazioni SN2 dello iodometano con lo ione cloruro in diversi solventi

Cl CH3

I R Cl I+ +

Solvente Classificazione

Velocità relativa krel Nome Formula

Metanolo CH3OH Protogeno 1

Formammide HCONH2 Protogeno 12,5

N-Metilformammide HCONHCH3 Protogeno 45,3

N,N-Dimetilformammide HCONHCH3 Aprotrico 1200000

- gli effetti della solvatazione dovrebbero risultare rilevanti solo nel caso dei nucleofili dotati di carica, ciononostante il potere nucleofilo aumenta progressivamente scendendo lungo un gruppo della tavola periodica anche per i nucleofili privi di carica, che dovrebbero subire effetti del solvente meno intensi; in questo caso entra in gioco la polarizzabilità e in particolare l’aumento della polarizzabilità aumenta il potere nucleofilo; infatti, gli elementi i cui atomi sono più voluminosi possiedono nubi elettroniche più grandi, più diffuse e più polarizzabili e questo è alla base della più efficace sovrapposizione orbitalica nella struttura di transizione SN2;

- un impedimento sterico causato dalla presenza di sostituenti ingombranti nella molecola del nucleofilo rallenta la velocità di reazione;

la natura del substrato, R (primario, secondario, allilico o benzilico);

Confrontando diversi substrati, si può riassumere che si la reattività SN2 è rallentata in presenza di:

- un allungamento della catena del substrato di uno o due atomi di carbonio; - una ramificazione in corrispondenza del carbonio reagente. - una ramificazione in corrispondenza del carbonio adiacente a quello reagente.

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Sostituzione Nucleofila Monomolecolare, SN1

Sostituzione nucleofila monomolecolare, che prevede un meccanismo a due stadi e una cinetica del primo ordine.

Il primo stadio di questo meccanismo prevede sempre la formazione di un intermedio instabile (solitamente un carbocatione) per scissione eterolitica del legame R-X in cui X, il

gruppo uscente, è una specie elettron-attrattrice:

CCH

3

CH3

Br

CH3

C+

CH3

CH3

CH3

Br+

Stadio Lento

Il secondo stadio consiste nella formazione del legame tra il nucleofilo Nu e il carbocatione:

C+

CH3

CH3

CH3

CH3S C

SCH3CH3

CH3

CH3

+

R : S = 1 : 1

Stadio Veloce

Le reazioni di sostituzione nucleofila seguono questo meccanismo quando:

R è un residuo alifatico o aromatico-alifatico tale da garantire una certa stabilità del carbocatione R+. I residui maggiormente proni a dare reazioni di questa natura sono residui stabilizzati per risonanza o per effetto induttivo:

o benzilici; o allilici; o alchilici terziari (es. t-butile);

X è un buon gruppo uscente (es. TsO-; I-; Br-...); Nu in questo caso può non essere un ottimo nucleofilo. I solventi polari generalmente tendono a stabilizzare i carbocationi maggiormente di

quelli apolari, quindi facilitano le reazioni SN1.

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La reattività R–X nella sostituzione nucleofila: R–X + Nu– → R–Nu + X–

R SN1 SN2

CH3 Non si osserva in soluzione. Frequente e veloce con nucleofili e gruppi uscenti efficienti.

Primari Non si osserva in soluzione. Frequente e veloce con nucleofili e gruppi uscenti efficienti.

Secondari

Relativamente lenta.

Meglio con gruppi uscenti efficienti in solventi protogeni polari.

Relativamente lenta.

Meglio con concentrazioni elevate di nucleofilo e in solventi aprotici polari.

Terziari Frequente e veloce con gruppi uscenti efficienti e in solventi polari protogeni.

Estremamente lenta.

Reazioni di Eliminazione E1 e E2

Le eliminazioni E1 e E2 sono quelle reazioni che consentono la formazione di un doppio

legame C=C e quindi di potere sintetizzare un alchene.

Si comportano secondo questo schema:

Z

| | \ /

—C—C— + NaOH ——> C=C + H2O + NaZ(gruppo uscente)

| | / \

H

Le reazioni di eliminazione sono caratterizzate dai seguenti fattori:

Il substrato contiene un gruppo uscente che si stacca dalla molecola prendendo con sé la propria coppia di elettroni;

In posizione beta al gruppo uscente il substrato possiede un atomo o un gruppo di atomi -quasi sempre l'idrogeno-che può essere staccato dalla base, lasciando indietro la sua coppia di elettroni;

La reazione è provocata dall'azione di una base;

Solitamente la base è un anione fortemente basico (ione alcossido e idrossido) ma anche specie neutre (solvente) possono agire da base. I substrati classici su cui si eseguono le reazioni di eliminazione sono quelli in cui è presente un ottimo gruppo uscente (debolmente basico ed un cattivo nucleofilo) quindi tosilati, triflati, mesilati e gli alogenuri alchilici.

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La reazione di eliminazione sopra riportata può seguire due diversi meccanismi E2 oppure E1.

Le E2 sono quelle che avvengono più velocemente senza la formazione di uno stato

intermedio quindi in questo modo:

Z

| | \ /

—C—C— + NaOH ——> C=C + H2O + NaZ(gruppo uscente)

| | / \

H

La velocità delle E2 è data da V = k[R-Z][BASE]

Le E1 invece prevedono la formazione dello stato di transizione e si sviluppano in questo modo:

Z Z-

| | + - \ /

—C—C— + NaOH ——> —C—C— + Na+OH- ——> C=C + H2O + NaZ(gruppo uscente)

| | | | / \

H H+—OH-

La velocità delle E1 è data da V = k[R-Z]

Possiamo riassumere i tre fattori che influiscono tra le reazioni di sostituzione e quelle di eliminazione:

- basicità del nucleofilo:

Basi deboli: più probabile la sostituzione

Basi forti: aumenta la probabilità dell’eliminazione

- impedimento sterico del substrato:

Stericamente non impedito: più probabile la sostituzione

Stericamente impedito: aumenta la probabilità dell’eliminazione

- impedimento sterico nel nucleofilo:

Stericamente non impedito: può avvenire la sostituzione

Stericamente impedito: fortemente favorita l’eliminazione

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SUBSTRATO

NUCLEOFILO SCADENTE

BUON NUCLEOFILO

DEBOLMENTE BASICO

BASE FORTE NON IMPEDITA

STERICAMENTE

BASE FORTE IMPEDITA

STERICAMENTE

H2O, RSH, ROH I–, Br–,

CH3COO–

OH–, CH3O– (CH3)CO

–

Metilico

NON REAGISCE

SN2 SN2 SN2

Primario non impedito

stericamente

NON REAGISCE

SN2 SN2 E2

Primario impedito

stericamente

NON REAGISCE

SN2 E2 E2

Secondario

SN1 lenta, E1 SN2 E2 E2

Terziario

SN1, E1 SN1, E1 E2 E2

Benzilico o Allilico

SN1 SN1 SN1 SN1

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ESERCIZI

1) Sapendo che il dimetilsolfossido (DMSO), (CH3)2S=O, è un solvente aprotico polare, determinare quale prodotto si ottiene da:

CH3

CH CH2

CH3

Br I+DMSO

L’1-bromo-2metil-propano (o 1-bromoisobutano) è un alogenoalcano primario impedito

stericamente sul carbonio adiacente a quello recante il gruppo uscente.

Lo ioduro, I–, è un buon nucleofilo e debolmente basico poiché base coniugata di un acido

molto forte.

Infine, il DMSO è un solvente aprotico polare, cioè appartenente a quella classe di solventi

che maggiormente favoriscono la sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Per tutte le considerazioni esposte la reazione che avviene maggiormente è la sostituzione

nucleofila bimolecolare, SN2. E quindi il prodotto principale è:

CH3

CH CH2

CH3

I

2) Sapendo che il propanone (acetone), (CH3)2C=O, è un solvente aprotico polare, determinare quale prodotto si ottiene da:

CH3

CH CH2

Br

CH3

CH3S+

acetone_

Il 2-bromo-butano è un alogenoalcano secondario.

Lo ione metantiolato, CH3S–, è un buon nucleofilo e basico poiché base coniugata di un

acido debole quale il metantiolo, CH3SH (pKa ~10,4).

Infine, l’acetone è un solvente aprotico polare, cioè appartenente a quella classe di solventi

che maggiormente favoriscono la sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Per tutte le considerazioni esposte la reazione che avviene maggiormente è la sostituzione

nucleofila bimolecolare, SN2. E quindi il prodotto principale è:

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CH3

CH CH2

SCH3

CH3

Essendoci uno stereocentro sul carbonio recante Br nel 2-bromo-butano, la reazione avviene con inversione della chiralità.

3) Sapendo che il metanolo, CH3OH, è un solvente protico, determinare quale prodotto

si ottiene da:

CH2

CH CH2

Br

CH3

CH3

CH3O+

CH3OH_

Il 3-bromo-pentano è un alogenoalcano secondario.

Lo ione metanolato, CH3O–, è un buon nucleofilo e molto basico poiché base coniugata di

un alcool quale il metanolo, CH3OH (pKa ~15,5).

Infine, il metanolo è un solvente protico, cioè appartenente a quella classe di solventi che

rallenta fortemente reazione di sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Essendo di fronte ad un substrato mediamente impedito stericamente in presenza di una base forte, con un solvente che praticamente impedisce la sostituzione nucleofila, l’eliminazione è la reazione più probabile ed in particolare l’eliminazione bimolecolare, E2,

perché il substrato è secondario. E quindi il prodotto principale è:

CH2

CH CH3

CH3

CH

4) Sapendo che il propanone (acetone), (CH3)2C=O, è un solvente aprotico polare, determinare quale prodotto si ottiene da:

I

CH3

Cl

+acetone

Il 1-cloro-4-metil-cicloesano è un alogenoalcano secondario.

Lo ioduro, I–, è un buon nucleofilo e debolmente basico poiché base coniugata di un acido

molto forte.

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Infine, l’acetone è un solvente aprotico polare, cioè appartenente a quella classe di solventi

che maggiormente favoriscono la sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Per tutte le considerazioni esposte la reazione che avviene maggiormente è la sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2. E quindi il prodotto principale è:

CH3

I

5) Sapendo che il metanolo, CH3OH, è un solvente protico, determinare quale prodotto si ottiene da:

CH3

CH CH2

Cl

CH3 + CH3OH / H2O

Il 2-cloro-butano è un alogenoalcano secondario.

L’acqua e il metanolo sono specie non cariche e pertanto sono considerati entrambi cattivi nucleofili.

Infine, sia l’acqua che il metanolo sono solventi protici, cioè appartenenti a quella classe di

solventi che rallenta fortemente reazione di sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Essendo di fronte ad un substrato mediamente impedito stericamente in presenza di cattivi nucleofili, con solventi che favoriscono la formazione di un carbocatione, la reazione favorita è la sostituzione nucleofila monomolecolare, SN1. E quindi i prodotti principali sono:

CH3

CH CH2

CH3

O CH3

CH3

CH CH2

CH3

OH

Essendoci uno stereocentro sul carbonio recante Br nel 2-cloro-butano, la reazione avviene con perdita della chiralità e di conseguenza si ottiene una miscela racemica.

6) Determinare quale prodotto si ottiene da:

CH3

C CH2

Cl

CH3

CH3

+ HO_ H2O

Il 2-cloro-2-metil-butano è un alogenoalcano terziario.

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Lo ione idrossile, OH–, è un buon nucleofilo e fortemente basico e non stericamente

impedito.

Infine, l’acqua è un solvente protico, cioè appartenente a quella classe di solventi che

rallenta fortemente reazione di sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Essendo di fronte ad un substrato impedito stericamente in presenza buon nucleofilo fortemente basico non stericamente impedito, la basicità prevale sulla nucleofilia e la reazione è talmente veloce che avviene preferenzialmente l’eliminazione bimolecolare, E2.

E quindi i prodotti principali sono i due possibili isomeri di eliminazione:

CH3

C CH CH3

CH3

CH

2C CH

2CH

3

CH3

7) Sapendo che il metanolo, CH3OH, è un solvente protico, determinare quale prodotto si ottiene da:

Cl+

CH3OHCH3OH

Il cloro-ciclopentano è un alogenoalcano secondario.

Il metanolo è una specie non carica e pertanto è considerato un cattivo nucleofilo.

Inoltre, metanolo è un solvente protico, cioè appartenente a quella classe di solventi che

rallenta fortemente reazione di sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Essendo di fronte ad un substrato mediamente impedito stericamente in presenza di un nucleofilo scadente, con un solvente che favoriscono la formazione di un carbocatione, la reazione favorita è la sostituzione nucleofila monomolecolare, SN1. Non è da escludere che contemporaneamente si abbia anche una parte del prodotto di eliminazione

monomolecolare, E1. E quindi i prodotti principali sono:

O CH3

6) Determinare quale prodotto si ottiene da:

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CH C CH2

Cl

CH

CH3

CH3

CH3

CH2 + HO

_ H2O

Il 4-cloro-4,5-dimetil-es-1-ene è un alogenoalcano terziario.

Lo ione idrossile, OH–, è un buon nucleofilo e fortemente basico e non stericamente

impedito.

Infine, l’acqua è un solvente protico, cioè appartenente a quella classe di solventi che

rallenta fortemente reazione di sostituzione nucleofila bimolecolare, SN2.

Essendo di fronte ad un substrato molto impedito stericamente in presenza buon nucleofilo fortemente basico non stericamente impedito, la basicità prevale sulla nucleofilia e la reazione è talmente veloce che avviene preferenzialmente l’eliminazione bimolecolare, E2.

E quindi i prodotti principali sono i due possibili isomeri di eliminazione:

CH C CH CH

CH3

CH3

CH3

CH2

C C CH2

CH

CH3

CH3

CH3

CH2

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