rivista della societ italiana di psico - neuro - endocrino - immunologia diretta da Francesco Bottaccioli

PNEINEWSI NUOVI SAPERI DELLA SCIENZA E DELLA SALUTE

Rivista bimestrale - n. 3-4 - anno VIII - Maggio Agosto 2014

DALLA GENETICA ALLEPIGENETICA PSICHIATRICASta emergendo un cambiamento radicale della visione dellorigine genetica di gravi malattiepsichiatriche come lautismo e la schizofrenia.

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Francesco Bottaccioli Direzione Master II livello in PNEI e Scienza della cura integrata Universit dellAquila, dove insegna Fondamenti di Psiconeuroendocrinoimmunologia

A distanza di pochi mesi luno dallaltro, sono usciti due libri dei due pi noti studiosi delle genetica comportamentale basata sui gemelli, entrambi inglesi. 4XHOORGL5REHUW3ORPLQGHOO,VWLWXWRGLSVLFKLDWULDGL /RQGUD q LO WH[WERRN GHOOD PDWHULD JLXQWR DOOD VHVWDHGL]LRQH4XHOORGL7LP6SHFWRUWUDGLWGHO.LQJV &ROOHJH GL /RQGUD q XQ DPSLR VDJJLR FKH WUDWWDtutta la vasta materia della genetica e dellepidemiologia comportamentale, anche sulla base della sua ventennale HVSHULHQ]DGL'LUHWWRUHGHOUHJLVWURGHLJHPHOOLEULWDQQLFLche costituisce il pi grande database sui gemelli del mondo.Loverview di Plomin mantiene lapproccio classico di un campo di ricerca che lui stesso ha contribuito a segnare. 'RSRDYHUIDWWRDOFXQLHVHPSLGHLVXFFHVVLGHOODJHQHWLFDQHOORVSLHJDUHPDODWWLHGHOORVYLOXSSRDXWLVPRGLVRUGLQLSVLFKLDWULFL JUDYL OD VFKL]RIUHQLD PD DQFKH GLIIHUHQ]HFRPSRUWDPHQWDOL LO SHVR FRUSRUHR H OLQWHOOLJHQ]Dconclude rivolto al suo lettore: Il messaggio semplice: la genetica gioca un ruolo principale nel comportamento 3ORPLQ S 1RQ FKH ODPELHQWH QRQ FRQWLavverte Plomin, ma sottomesso alla genetica. Le stesse HVSHULHQ]H FKH LQXHQ]DQR OR VYLOXSSR LQGLYLGXDOH VRQRil prodotto della genetica di quellindividuo. Le persone creano la propria esperienza per ragioni genetiche LELGHP &RQ XQ DSSURFFLR FKH DSSDUH VFKLHWWDPHQWHtautologico, Plomin sostiene che quelle che si presentano come cause ambientali, in realt possono essere lette come cause genetiche. Per esempio, se in una casa ci sono molti OLEULODTXDOFRVDSXzFHUWDPHQWHLQXLUHDPPHWWHQHOOR

sviluppo intellettivo di un bambino e nel suo successo scolastico, questo non un fattore ambientale, ma pu essere il prodotto della genetica, in quanto i fattori JHQHWLFLSRVVRQRLQXLUHVXLWUDWWLJHQLWRULDOLFKHOLOHJDQRsia al numero di libri che i genitori hanno nella loro casa VLDDOVXFFHVVRVFRODVWLFRGHLORURJOLLELGHPSpector invece introduce il suo libro con una confessione: Fino a tre anni fa ero uno dei tanti scienziati che davano per scontata la visione genocentrica delluniverso. Avevo passato gli ultimi diciassette anni a produrre centinaia di studi sui gemelli, nel tentativo di convincere il mondo VFLHQWLFR H XQ SXEEOLFR VFHWWLFR FKH SUDWLFDPHQWH RJQLFDUDWWHULVWLFD H RJQL SDWRORJLD ULVHQWLYD GL XQLQXHQ]DJHQHWLFDGHWHUPLQDQWH6SHFWRUS4XDOFKH ULJD SL DYDQWL 6SHFWRU SUHVHQWD VXELWR XQRdei problemi irrisolti della genetica comportamentale, GDFXLqSDUWLWDODVXDULHVVLRQHDXWRFULWLFDODGLVFUHSDQ]Dtra il grado di ereditariet di un tratto o di una patologia, tendenzialmente alto o anche molto alto, e la sua effettiva comparsa nei discendenti, che anche nei monozigoti, il pi delle volte al di sotto del 50% delle possibilit che la malattia si presenti in entrambi. Compresi scrive Spector - che la mia visione tradizionale della genetica H GHO UXROR GRPLQDQWH GHL JHQL DQGDYD PRGLFDWDLesplosione della ricerca in campo epigenetico ha poi rapidamente completato il cambio di paradigma che lepidemiologo britannico ci presenta nel suo saggio.In questo lavoro, introdurr brevemente lepigenetica, SHU SRL SDVVDUH DG DQDOL]]DUH OD OHWWHUDWXUD VFLHQWLFDnon tanto su alcuni aspetti comportamentali, come le

Il tramonto della genetica e lemergere della epigenetica in psichiatria

Nelle Universit ancora si insegna che malattie psichiatriche gravi e anche comportamenti, abilit, intelligenza, dipendano in larga misura dalla genetica. Un approccio non pi sostenibile alla luce della ricerca epigenetica, che apre nuove strade di ricerca e cura di malattie come lautismo e la schizofrenia.

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abilit cognitive e il peso, dove la letteratura che dimostra OLQXHQ]D GHL IDWWRUL DPELHQWDOL q VRYHUFKLDQWH TXDQWRpiuttosto prendendo in esame le malattie citate da Plomin come esempio della supremazia della genetica: alcuni disordini dello sviluppo, tra cui La Sindrome dellX-fragile, OD 6LQGURPH GL 5HWW L 'LVRUGLQL GHOOR VSHWWUR DXWLVWLFR HLQQHOD6FKL]RIUHQLD

LEPIGENETICA)LQR D SRFKL DQQL ID OHSLJHQHWLFD HUD GHQLWD FRPH ORstudio dei cambiamenti ereditabili nellespressione genica che non sono causati da cambiamenti nella sequenza del '1$ :DWHUODQG0LFKHOVSOggi, possiamo dire, con pi precisione, che lo studio dei cambiamenti nellespressione genica che non sono causati da mutazioni genetiche e che possono essere ereditabili 6ZHDWW0HDQH\1HVWOHU$NEDULDQFDS4XHVWRVLJQLFDFKHLFDPELDPHQWLQHOOHVSUHVVLRQHJHQLFDpossono intervenire anche in cellule che non hanno eredi, che cio non si dividono, come per esempio i neuroni e i linfociti maturi. Lepigenetica quindi pi in generale indica un determinato assetto dellespressione genica che condiziona linsieme delle attivit della cellula in risposta agli stimoli ambientali. Si tratta cio di un cambiamento adattativo. Per esempio, i neuroni usano meccanismi epigenetici per lapprendimento, la memoria, quindi per attivit VLRORJLFKH PD LO FHUYHOOR SXz ULFHYH XQD VHJQDWXUDepigenetica anche in condizioni patologiche, come nel caso GLXQGLVWXUERPHQWDOHGHSUHVVLRQHRDOWUR4XHVWRWLSRdi segnatura, legata allo stato di salute di un organismo, pu essere reversibile, a differenza della segnatura che LQWHUYLHQHQHOOD IRUPD]LRQHGHOORUJDQLVPRRQWRJHQHVLche caratterizzato da cellule che, per forma e funzioni, sono molto diverse tra loro, pur venendo tutte dallo stesso patrimonio genetico costituito dallovulo fecondato ]LJRWHPossiamo quindi dire che i meccanismi epigenetici, con modalit e stabilit diverse, intervengono in diversi contesti, o, meglio, in tutte le fasi della vita: dalla IRUPD]LRQH GHOOR ]LJRWH RYXOR IHFRQGDWR DOOD VYLOXSSRGHOOHPEULRQHQRDOODYLWDGHOORUJDQLVPRVYLOXSSDWRSono ormai anni che la ricerca sullanimale ha documentato che le condizioni iniziali della vita, come per esempio un scarso accudimento materno, lasciano segni epigenetici

nel cervello dei cuccioli alterando il sistema dello stress e predisponendo alla trasmissione transgenerazionale di un fenotipo con scarso controllo dello stress (McGowan, 0HDQH\6]\IMa che prove epigenetiche abbiamo negli esseri umani?Gli studi istologici in vivo negli umani sono ovviamente interdetti, per questo sono stati avviati, in anni recenti, FRPSOHVVL VWXGL FKH KDQQR FRPH FDSROD OD 0F*LOUniversity, che hanno esaminato i cervelli di persone morte di suicidio raccolti nel Quebec Suicide Brain Bank, una banca che custodisce ad oggi pi di 3000 cervelli umani.Il gruppo della McGil University ha cercato nellippocampo cervello umano i riscontri di quanto trovato nellippocampo degli animali e ha trovato nelle persone morte suicide, con una storia di maltrattamenti nellinfanzia, un incremento, rispetto alle persone suicide senza storia di maltrattamenti, della metilazione dellesone1FKHqFUXFLDOHSHUODFRGLFDGHOUHFHWWRUHSHULOFRUWLVROR=KDQJ

QHOOHWj DGXOWD %RUJKRO5HOD]LRQH FRQIHUPDWDGDaltri studi, tra cui uno realizzato a Vancouver in Canada da un gruppo di ricercatori della Universit della British &ROXPELD/DPInsomma, lepigenetica delle prime fasi della vita pu lasciare segni rintracciabili anche nellet adulta.

Con questo background, passiamo allesame delle principali patologie dello sviluppo e della schizofrenia.

EPIGENETICA DEI DISORDINI DELLO SVILUPPO6LQGURPHGHOO;IUDJLOH/D VLQGURPH GHOO; IUDJLOH );6 ID SDUWH GL XQ SLFFRORgruppo di disordini dello sviluppo, per i quali si pu con certezza affermare che dipendono da un gene. In questo caso quindi dovremmo avere il massimo della certezza sulla patogenesi, sulle manifestazioni e sull evoluzione di questi disordini. In realt, tutto molto pi complesso della semplicit del determinismo monogenico.

Si tratta della alterazione della sequenza di un gene collocato sul cromosoma X, chiamato FMR1 (Fragile 0HQWDO5HWDUGDWLRQ,QVRVWDQ]DVLKDODULSHWL]LRQHGLWULSOHWWHGL&**QHOOD]RQDQRQFRGLFDQWHGHOJHQHSe le ripetizioni sono minori di 55 il fenotipo normale, se sono da 55 a 200 si ha la cosiddetta pre-mutazione, con pi di 200 ripetizioni scatta un meccanismo epigenetico: viene ipermetilato il gene FMR1 con condensazione della FURPDWLQD QHOOD ]RQD FRGLFDQWH FKH TXLQGL LPSHGLVFHDOJHQHGLHVSULPHUVLFDXVDQGRXQGHFLWGHOODSURWHLQDFMRP, con una disabilit mentale grave.Il meccanismo patogenetico di tipo epigenetico quindi. 0DFqGLSLQRQREEHGLVFHDXQDUHJRODRQRIINon c una soglia di ripetizioni, ad esempio le 200 ripetizioni, come si pensava in passato, che garantisce il fenotipo normale sia pur pre-mutato. Infatti, i portatori della cosiddetta pre-mutazione non sono esenti da malattie H GLVWXUEL ,Q DOFXQL q GRFXPHQWDWD XQD LQVXIFLHQ]Dovarica con infertilit e menopausa precoce, depressione e ansia; in altri si associa a una vera e propria sindrome chiamata Sindrome dellX fragile con tremore e atassia +DJHUPDQ+DJHUPDQAlcuni con la premutazione possono sviluppare disordini GHOORVSHWWURDXWLVWLFRHGHFLWGLDWWHQ]LRQHHLSHUDWWLYLWj$'+' PD QRQ q FKLDUR TXDOL VLDQR OH UDJLRQLimpedendo quindi alcuna previsione. Come si vede anche qui gli attori sono numerosi, cos come lo sono i possibili target terapeutici anche di tipo epigenetico (Picker, Walsh

6LQGURPHGL5HWWXQDGHOOHSLVLJQLFDWLYHFDXVHGLGLVDELOLWjLQWHOOHWWXDOHche interessa le bambine che hanno uno sviluppo UHODWLYDPHQWH QRUPDOH QR D PHVL GRSR GL FKHinterviene una regressione neurologica che riguarda le competenze linguistiche e motorie. Nel periodo successivo intervengono, irregolarit del respiro, alti livelli dansia e attacchi epilettici, stereotipie manuali, osteoporosi e scoliosi. La causa classica del disturbo imputabile alla mutazione GLXQJHQHFKHFRGLFDSHUXQDSURWHLQDFKHVYROJHXQDfondamentale azione epigenetica, la MECP2 (methyl-CpG-ELQGLQJSURWHLQ$QFKHTXLLQWHUYLHQHXQPHFFDQLVPRHSLJHQHWLFRODSURWHLQDVLOHJDDOODUHDPHWLODWDGHO'1$ a livello della citosina svolgendo una funzione di repressione

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della trascrizione. La proteina a basse concentrazioni nelle prime fasi dellembriogenesi e via via cresce con lo VYLOXSSRGHOVLVWHPDQHUYRVRFHQWUDOH4XHVWRDQGDPHQWRbifasico sembra cruciale, in quanto la proteina induce la differenziazione dei neuroni: per questo che il segnale basso nelle prime fasi dellembriogenesi, dominate dalla SURGX]LRQHGLVWDPLQDOLHQHXURQLLPPDWXULQHXUREODVWLe alto successivamente, quando si passa alla fase della piena maturazione dei neuroni. per questo che, anche in questo caso, non ci troviamo di fronte a un segnale genico on-off. Il disordine neurologico pu intervenire sia VHQRQFqSURGX]LRQHVXIFLHQWHGL0(&3VLDFKHFHQHsia troppa. Anche in questultimo caso, derivante dalla duplicazione GHO JHQH Fq GLVRUGLQH QHXURORJLFR SHUFKp OD RYHUproduzione della proteina causa una differenziazione precoce dei neuroblasti e un crollo della riserva delle staminali con incremento dellapoptosi. Fondamentale quindi la regolazione della produzione della proteina, i cui meccanismi non sono ancora noti, ma sta emergendo una rete di interrelazioni e di circuiti di feedback con altre molecole fondamentali della FURPDWLQDWUDFXLLQQDQ]LWXWWRDOFXQLHQ]LPLFRPH+'$&LVWRQH GHDFHWLODVL HOHPHQWL HVVHQ]LDOL GHOPDFFKLQDULRHSLJHQHWLFR 3HWD]]L HW DO 4XHVWD YLVLRQH SLcomplessa del disordine, centrata sulla rete epigenetica, apre la strada anche ad applicazioni terapeutiche innovative e potenzialmente correttive della Sindrome di 5HWW3LFNHU:DOVK

'LVRUGLQLGHOORVSHWWURDXWLVWLFR$6',GLVRUGLQLGHOORVSHWWURDXWLVWLFR$6'VRQRXQFRPSOHVVRdi disordini dello sviluppo cerebrale caratterizzati da alterazioni nelle interazioni sociali, nelle comunicazioni e negli interessi correlati, con comportamenti ripetitivi e stereotipati, che vanno da livelli di intensit lieve e moderata, che non compromettono in modo VLJQLFDWLYR LO IXQ]LRQDPHQWR VRFLDOH $VSHUJHU DG DOWRIXQ]LRQDPHQWRQRDGLVDELOLWjPHQWDOHJUDYHLa eziopatogenesi, nonostante la reiterata enfasi (Plomin VXOORULJLQH JHQHWLFD GHO GLVWXUER ULPDQH QRQchiarita, mentre aumenta notevolmente la documentazione VXOOH FRPSRQHQWL DPELHQWDOL HG HSLJHQHWLFKH GL $6''RFXPHQWD]LRQHFKHSURYLHQHVLDGDVWXGLHSLGHPLRORJLFLche da ricerca sperimentale.

A livello epidemiologico si riscontrato, negli ultimi quarantanni, un incremento di dieci volte della diagnosi GL$6'SDVVDQGRGDQHJOLDQQLDagli inizi del secolo presente. In California solo nel 2006 si sono registrate pi di 3000 nuove diagnosi di autismo contro i 205 del 1990 (Hertz-Picciotto, 'HOZLFKHOra, anche scontando il miglioramento della diagnosi RFRPHGLFHXQFULWLFRDXWRUHYROHOLQD]LRQHGLDJQRVWLFDLQFRUVRLQWXWWLLGLVWXUELSVLFKLDWULFL)UDQFHVXQDcerta percentuale di incremento reale ed calcolata attorno al 2-3% su base annua (Newschaffer HWDO6WDQGRFRVuOHFRVHOLQFUHPHQWRGL$6'QRQSXzTXLQGLessere addebitato alla genetica bens alla modulazione epigenetica.Nel mirino innanzitutto linquinamento ambientale, in particolare i cosiddetti Interferenti endocrini, che vanno dai pesticidi alle sostanze contenute nella plastica. Lultima ricerca pubblicata, in ordine di tempo (pubblicata online il 23.06.2014 sulla Rivista nel National Institute RI (QYLURQPHQWDO +HDOWK 6FLHQFHV q LO FRVLGGHWWRCharge Study (Childhood Autism Risks from Genetics DQG (QYLURQPHQW UHDOL]]DWR GD XQ JUXSSR GL ULFHUFDGL DOWR SUROR GHOO8QLYHUVLWj GHOOD &DOLIRUQLD EDVDWRsu uno studio caso-controllo che ha valutato il livello di esposizione ai pesticidi in gravidanza e le nascite di EDPELQLFRQ$6'HULWDUGRQHOORVYLOXSSRCirca un terzo delle madri dello studio sono vissute, durante la gravidanza entro un raggio di 1,5 km dallapplicazione di pesticidi in agricoltura. La vicinanza allesposizione a organofosfati risultata associata un LQFUHPHQWRGHO ULVFKLRGL$6'GHO FKHGLYHQWDGHO100% se lesposizione intervenuta nel terzo trimestre della gravidanza. Stessi risultati nel ritardo dello sviluppo 6KHOWRQHWDOAltri studi hanno documentato una associazione diretta tra parametri di inquinamento ambientale, stabiliti dalla $JHQ]LD GL 3URWH]LRQH $PELHQWDOH VWDWXQLWHQVH (3$ HDXWLVPRLQSDUWLFRODUHLQTXLQDPHQWRGDWUDIFRXUEDQRe polveri sottili (PM2,5 e PM10Uno dei composti pi studiati il Bisfenolo A largamente presente nelle plastiche. Lavori sperimentali documentano XQD]LRQH GHO FRPSRVWR VXOO51$ PHVVDJJHUR P51$GLDOFXQLJHQL FKHFRGLFDQRSHUSURWHLQH IRQGDPHQWDOLcome il recettore per gli estrogeni, per lossitocina e la vasopressina, che sono mediatori importanti del

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comportamento sociale e dei meccanismi empatici (studi ULDVVXQWLGD6LQLVFDOFRHWDO'DODYRULVXOODQLPDOHHPHUJHUHEEHXQSURORHSLJHQHWLFRGHOO$6'FRQWUDVVHJQDWRGDXQLSHUPHWLOD]LRQHVLDGHLJHQLFKHFRGLFDQRSHUUHFHWWRULSHUQHXURSHSWLGLHDQFKHSHUsegnali fondamentali nello sviluppo come lacido retinoico 525$ UHWLQRLG DFLG UHFHSWRUUHODWHG RUSKDQ UHFHSWRUma anche per geni antiapoptotici come il BCL-2 . $OWUL VWXGL VHJQDODQR DPSLH PRGLFD]LRQL HSLJHQHWLFKH a livello delle code istoniche con alterate metilazioni a livello della corteccia prefrontale in geni e loci implicati nella regolazione della connettivit neurale, del comportamento VRFLDOHHGHOODFRJQL]LRQH6KXOKDHWDO,QQHVRWWRLQGDJLQHORVWLOHGLYLWDGHOODPDGUHQRQSLin particolare, dal punto affettivo (la cosiddetta madre IULJRULIHURVHFRQGRODFRQWHVWDWLVVLPDDQWLFDGHQL]LRQHGHOOR SVLFDQDOLVWD %UXQR %HWWHOKHLP TXDQWR GDO SXQWR di vista alimentare, di condizioni generali di salute e di uso di farmaci in gravidanza. , OLYHOOL GL YLWDPLQD ' GHOOD PDGUH SRWUHEEHUR LQXLUHse carenti, sul macchinario epigenetico incrementando il ULVFKLRGL$6'LOGDWRHPHUJHGDHYLGHQ]HHSLGHPLRORJLFKH*UDQW6ROHVHGDODYRULVSHULPHQWDOL:KLWHKRXVHHW DO FKH KDQQR LQWHUHVVDWR QRQ VROR OH PDGULma anche bambini con autismo e altre patologie

psichiatriche, i quali hanno una maggiore prevalenza GL LSRYLWDPLQRVL ' ULVSHWWR DL FRHWDQHL VHQ]D GLVRUGLQLSVLFKLDWULFL =KDQJHWDO ,QQHGLYHUVL ODYRUL VXOsistema immunitario meritano attenzione. Una serie di studi su donne, in particolare durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, ha documentato che unattivazione immunitaria, con conseguente incremento GHOOLQDPPD]LRQH VHJQDODWD GD XQ DXPHQWR GHOOHcitochine e da altri marker, aumenta il rischio di sviluppo di sindromi dello spettro autistico nei bambini (Patterson 8QR VWXGLR VX ROWUH FDVL GL DXWLVPRUHDOL]]DWR LQ 'DQLPDUFD KD WURYDWR XQD VLJQLFDWLYDassociazione tra infezioni virali nel primo trimestre della JUDYLGDQ]DHDXWLVPR $WODGRWWLU ,QQHXQDVHULHdi studi, realizzati post-mortem, su persone con disordini GHOOR VSHWWUR DXWLVWLFR GRFXPHQWD XQD LQDPPD]LRQHcerebrale diffusa con forte attivazione della microglia 0RUJDQ /H FHOOXOH PLFURJOLDOL VRQR L PDFURIDJLdel cervello, sono cellule immunitarie a tutti gli effetti HTXLQGLDQFKHIRUWLSURGXWWULFLGLFLWRFKLQHLQDPPDWRULHche sono state ritrovate nei reperti cerebrali indicati. Negli ultimi anni diventato chiaro che le citochine e le chemiochine, che collettivamente sono le molecole di comunicazione del sistema immunitario, non solo possono JLXQJHUHGDOUHVWRGHOFRUSRDOFHUYHOOR%RWWDFFLROL

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ma vengono anche prodotte direttamente nel cervello, con IXQ]LRQLYDULHVLRORJLFKHHSDWRORJLFKHPer esempio le interleuchine 1 e 6 (IL-1 ,/ VRQRessenziali per i processi di memorizzazione che si realizzano nellippocampo, larea cerebrale deputata alla formazione GHLULFRUGL'DTXHOORFKHVDSSLDPROHFLWRFKLQHSURGRWWHdalla microglia, nel cervello in sviluppo, sono essenziali per la formazione delle connessioni, le sinapsi tra neuroni e astrociti (che sono unaltra importante classe di cellule QHUYRVH2UD q LQWXLELOH FKH VHTXHVWH VWHVVH FLWRFKLQH RDOWUHVRQRLQHFFHVVRYLHQHSURGRWWDXQDLQDPPD]LRQHcerebrale che danneggia la formazione delle sinapsi 2QRUHHWDO( ODXWLVPRQHOOHVXHGLYHUVH IRUPH proprio unalterazione nelle connessioni tra aree cerebrali, posto che il funzionamento del cervello richiede proprio questa continua capacit di connettere aree anche molto ORQWDQH WUD ORUR 1HXURLQDPPD]LRQH VLJQLFD DQFKHaumento dellossidazione e della produzione delle specie reattive dellossigeno da parte degli organelli cellulari deputati al metabolismo e alla produzione di energia come i perossisomi e i mitocondri. ( FRVu LO FLUFROR VL FKLXGH OLQDPPD]LRQH GDQQHJJLD i mitocondri che, a loro volta, aumentano la produzione di sostanze ossidanti che danneggeranno neuroni e cellule JOLDOLLQFUHPHQWDQGRQHOLQDPPD]LRQH0D OD VWRULD QRQ QLVFH TXL QRQ SXz QLUH TXL SHUFKpstiamo parlando non di un sistema cellulare, ma di una persona in sviluppo che ha un cervello connesso al resto dei sistemi biologici e che soprattutto comincia a produrre IXQ]LRQLSVLFKLFKHHPHQWDOL4XHVWHXOWLPHQHOPRPHQWRin cui emergono dallattivit nervosa, acquisiscono una loro dimensione che ha un ruolo centrale nello sviluppo del cervello medesimo. lemergenza di una dimensione psichica, sempre pi articolata, che costituisce il principale volano per lo sviluppo del cervello del bambino. ,O FHUYHOORGHO EDPELQRDXWLVWLFR YHUVR ODQHGHO SULPRanno di vita, quando inizia lesplorazione sempre pi GLUHWWDGHOPRQGR VRIIUHGHOGHFLWGLDUFKLWHWWXUDGHOOHconnessioni nervose che rende imperfetta o assente la produzione di funzioni mentali complesse, le quali, a loro volta, faranno mancare al cervello gli input essenziali per lulteriore incremento della complessit dei circuiti cerebrali.4XHVWH OLQHH GL ULFHUFD VRPPDULDPHQWH ULDVVXQWH FKHpresuppongono una visione unitaria del disturbo autistico,

gi orientano pratiche cliniche di prevenzione e cura. Cura del sistema immunitario della gestante, la quale non deve solo difendersi dai virus, ma anche da fenomeni LQDPPDWRUL VRWWR WUDFFLD GHULYDQWL SHU HVHPSLRGD VRYUDSSHVR GD DOLPHQWD]LRQH LQDPPDWRULD GDpreesistenti disordini metabolici o anche psichiatrici (ansia e depressione, per esempio, che spesso si accompagnano DXQDXPHQWRGHOOLQDPPD]LRQH&XUDGHOVLVWHPDLPPXQLWDULRGHOEDPELQRQGDOODQDVFLWDpassando dal binomio novecentesco vaccini-antibiotici a una visione integrata che, per lo sviluppo equilibrato del sistema immunitario, coglie il ruolo dellalimentazione &ULWFKHOGGHOWLSRGLFXUHFKHLOEDPELQRVXELVFHdella qualit dei rapporti familiari e sociali.In questo quadro ha un posto rilevante laiuto allemergenza delle funzioni psichiche complesse del EDPELQR GD UHDOL]]DUH SUHFRFHPHQWH WUDPLWH VSHFLFLprogrammi di tipo cognitivo e comportamentale, di cui LQL]LDPRDGDYHUHLSULPLUHVRFRQWL'DZVRQ

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SCHIZOFRENIAApparentemente, la schizofrenia un disordine con una robusta base genetica. La probabilit infatti di sviluppare il disturbo aumenta con il grado di parentela, che diventa massima nel caso dei gemelli monozigoti (48% di ULVFKLR0DJLjLOIDWWRFKHXQDFRSSLDGLPRQR]LJRWLVLDvirtualmente discordante ci dice che la genetica conferisce al massimo una disposizione (liabilityHFKHORVYLOXSSRdel disordine richiede la combinazione complessa di pi fattori, alcuni dei quali, secondo la pi recente ricerca, sono di tipo epigenetico (Maric, Svrakic 2012; Svrakic et DOLQSDUWLFRODUHQHOOHSULPHIDVLGHOORVYLOXSSRHSRLnel passaggio critico tra ladolescenza e let adulta. In questo senso la schizofrenia appare un disordine dello sviluppo che suggerisce modelli interpretativi analoghi a quelli di altre ben accertate malattie dello sviluppo come i disordini dello spettro autistico (Burrows , Hannan 4XHVWD FRPSOHVVLWj H QRQ OLQHDULWj GHOOHYROX]LRQHGHOOD PDODWWLD VH GD XQ ODWR UHQGH GLIFLOH ULQWUDFFLDUHmeccanismi patogenetici comuni alla variegata fenomenologia del disordine, dallaltro apre la strada ad una pluralit di interventi, sia in prevenzione che in WHUDSLDLQXQRWWLFDLQWHJUDWD3LUDVMa vediamo meglio i dati sulla genetica e sulla epigenetica della schizofrenia

La genetica. Lindagine in questo campo stata intensa, ampia e prolungata nel tempo, in particolare dopo i risultati del Progetto Genoma Umano. Le conclusioni sono univoche: anche laddove sono stati individuati geni o regioni del genoma correlati alla schizofrenia nessuno GL TXHVWL JHQL KD GL SHU Vp XQ HIIHWWR VLJQLFDWLYR&ODHV HW DO 4XHOOD FKH YLHQH LGHQWLFDWD FRPHgenetic liability, predisposizione per la schizofrenia, possibilmente coinvolge centinaia se non migliaia di JHQL 0DULF 6YUDNLF FKH QRQ VRQR L JHQL GHOODschizofrenia, che quindi non sono tipici della malattia, ma che sono geni o regioni genomiche che giocano un ruolo nello sviluppo del cervello, alterazioni che possono combinarsi con fattori ambientali e condurre a una variet di sindromi tra cui schizofrenia, disordini psicotici, RDQFKHGLVRUGLQLGHOORVSHWWURDXWLVWLFR&ODHVHWDO'HOUHVWRVHqYHURFKHODVFKL]RIUHQLDKDXQHOHYDWRWDVVRGL HUHGLWDULHWj LO JOLR GL XQD SHUVRQD FRQ GLVRUGLQHschizofrenico ha un rischio del 10% che diventa del

VH HQWUDPEL L JHQLWRUL VRQR VFKL]RIUHQLFL altrettanto vero che 9 persone schizofreniche su 10 non hanno genitori con la malattia e una minoranza ha parenti di 1 e di 2 grado con la malattia.

(SLJHQHWLFDGHOODVFKL]RIUHQLD(YLGHQ]HAbbiamo evidenze che vengono sia da studi su pazienti sia da studi su monozigoti discordanti per la malattia (per una review dettagliata, con relative referenze degli studi TXLVRWWRFLWDWLYHGL0DULF6YUDNLFUna dieta ad alto contenuto di metionina (presente QHOODFDUQHHLQJHQHUDOHGLVRVWDQ]HGRQDWULFLGLJUXSSLmetilici, che quindi favoriscono la metilazione, peggiora la sintomatologia della schizofrenia. Alti livelli di omocisteina, che viene prodotta nel ciclo GHOOD PHWLRQLQD SHU GHPHWLOD]LRQH FUHVFH QHO VDQJXHdei pazienti durante le crisi per poi scendere con la loro normalizzazione. Livelli aumentati di donatori di gruppi metilici (come la S-Adenosil-Metionina, prodotta dal ciclo della metionina H GHOODFLGR IROLFR VRQR VWDWL HYLGHQ]LDWL QHOOD FRUWHFFLDprefrontale di pazienti schizofrenici.Farmaci antipsicotici, come valproato e clozapina, funzionano come enzimi de-metilanti e quindi con unazione epigenetica che si pu ipotizzare collegata alla loro attivit di riduzione della sintomatologia.Gemelli monozigoti, discordanti per la malattia, presentano le stesse alterazioni genetiche, ma un differente SURORHSLJHQRPLFRSHUHVHPSLRGLXQRGHLSLQRWLJHQLFDQGLGDWLSHUODPDODWWLDLOUHFHWWRUH'SHUOD'RSDPLQD'5'4XHVWHRVVHUYD]LRQLHYLGHQ]LDQRFLzFKHRUPDLqRGRYUHEEHHVVHUHXQGDWRDFTXLVLWR LPRQR]LJRWLQRQsono identici, non sono cloni, sono identically different identici geneticamente e diversi epigeneticamente, come recita il titolo del libro di Tim Spector, citato in apertura.,QQHULOHYDQWHqODGLPRVWUD]LRQHFKHODVRWWRUHJROD]LRQHdelle proteine GABAergiche che si registra in pazienti schizofrenici addebitabile a una ipermetilazione del promotore del gene del GABA e che questi effetti sono reversibili applicando un inibitore della acetilasi istonica H TXLQGL ULDWWLYDQGR OHVSUHVVLRQH JHQLFD 'HO UHVWR XQlavoro realizzato post-mortem sulla corteccia frontale di pazienti schizofrenici e con disturbo bipolare ha trovato una aberrante metilazione in circa 100 loci genetici chiave, tra cui quelli che regolano i sistemi del Glutammato e del

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GABA, il sistema dello stress e lo sviluppo cerebrale (Mill HWDOMetilazione aberrante vuol dire che alcune aree cerebrali sono ipermetilate e altre ipometilate, fenomeno che stato recentemente confermato da un gruppo cinese che ha documentato, sempre post-mortem, una ipermetilazione nel cingolato anteriore e, per converso, unipometilazione nella corteccia frontale rispetto a controlli non affetti da VFKL]RIUHQLDHGLVWXUERELSRODUH;LDRHWDO

8QPRGHOORSHUXQIHQRPHQRFRPSOHVVR evidente che la vecchia idea di testare in modo ampio il genoma, tramite il Genome-Waid Association Study, per trovare i geni della schizofrenia risultata un fallimento. Le ricerche hanno trovato una generica GLVSRVL]LRQHJHQHWLFDGLYDULRSURORHQRQVSHFLFDSHUODschizofrenia, che, per essere espressa e produrre malattia, ha bisogno dellambiente. Come scrive Rudolph Uher del .LQJ&ROOHJHGL/RQGUD OD ULFHUFDGHJOLXOWLPLDQQLFL IDconcludere che lespressione della disposizione genetica alle malattie psichiatriche severe dipende dallambiente 8KHU2YYLDPHQWH DPELHQWH q XQ FRQFHWWR YDVWLVVLPR SHUFKpvaria nel tempo (prenatale, perinatale e le diverse fasi della YLWDHQHOOHFDUDWWHULVWLFKHVLFRDPELHQWDOHSHUHVHPSLRLQTXLQDQWL VRFLDOH SHU HVHPSLR DPELHQWH XUEDQR RGLFDPSDJQDPLFURELFRYLUXVHDOWULDOLPHQWDUHHGLVWLOHGLYLWDSHUHVHPSLRGLHWDLQDPPDWRULDFDUHQ]DGLYLWDPLQD'SVLFRORJLFRVWUHVVHPR]LRQDOHGHSUHVVLRQHDQVLDPer ognuno di questo settori, la ricerca sta presentando GDWL VLJQLFDWLYL FKHFRQVHQWRQRGLSURVSHWWDUH FRQXQmodello di cure integrate quindi non solo farmacologiche, ma anche alimentari, di stili di vita, di gestione dello stress HGLSVLFRWHUDSLDXQDLXWRSLHIFDFHDSHUVRQHDIIHWWHda schizofrenia, e, al tempo stesso, anche una prevenzione del disturbo.4XHVWR GHOOD SUHYHQ]LRQH q XQ FDPSR GL JUDQGLVVLPRinteresse, che sta guadagnando ricerca su scala internazionale. Lobiettivo quello di individuare giovani ad elevato rischio proponendosi di prevenire il cosiddetto primo HSLVRGLR SVLFRWLFR 'LYHUVL SDVVL LQ DYDQWL VL VRQR IDWWLnella diagnosi preventiva e nellimpostare trattamenti che non siano solo farmacologici. Al riguardo, recenti review

e meta-analisi di trials randomizzati controllati (Van der *DDJ HW DO KDQQR GRFXPHQWDWR FKH q SRVVLELOHprevenire il primo episodio con vari strumenti, tra cui innanzitutto la psicoterapia, ma anche con sostanze naturali come gli omega-3, che si sono mostrate sicure HGHIFDFLDQFKHVHVLDPRLQDWWHVDGLFRQIHUPHGHQLWLYH$PPLQJHUHWDO$PPLQJHUHWDO

CONCLUSIONI: RIPENSARE LA GENETICA PSICHIATRICA E COMPORTAMENTALE'D TXHVWD ULFRJQL]LRQH PL SDUH HPHUJD FRQ IRU]D ODnecessit di ripensare la genetica comportamentale alla luce della ricerca epigenetica. un ripensamento radicale per usare le parole con cui Tim Spector conclude il suo OLEUR %HQFKp UHVWD DQFRUD PROWR GD FDSLUH ULJXDUGRDOOHSLJHQHWLFD FRQ TXHOOR FKH DEELDPR QRUD LPSDUDWRpossiamo riscrivere irreversibilmente i postulati genetici IRQGDPHQWDOLSRiscrittura che non pu fare a meno della ricerca molecolare. Adottare uno sguardo sistemico in biologia cellulare non VLJQLFDLQIDWWLPHWWHUHLQVRUGLQDODELRORJLDPROHFRODUHVLJQLFD LQWHUSUHWDUH L GDWL PROHFRODUL DWWUDYHUVR il paradigma della Psiconeuroendocrinoimunologia %RWWDFFLROL H TXLQGL VDSHUH FKH OD PRGLFD]LRQHdei marker epigenetici pu essere fatta tramite un farmaco che inibisce lenzima istone deacetilasi, ma che pu essere realizzata anche da una programmazione comportamentale, che dovrebbe essere oggetto di ricerca VHPSUH SL SUHFLVD DO QH GL DFFUHVFHUH OD FRQRVFHQ]D e di rendere pertinente la prescrizione. Al tempo stesso, TXHVWR DSSURFFLR DSULUHEEH QDOPHQWH OD VWUDGD D XQDfarmacologia meno primitiva dellattuale, ma pi legata alla modulazione del network genetico e cellulare.Il che ovviamente comporta un cambiamento di fondo nellorganizzazione del sapere e nella sua trasmissione.

5,)(5,0(17,%,%/,2*5$),&,$PPLQJHU *3 HW DO /RQJFKDLQ RPHJD IDWW\ DFLGVfor indicated prevention of psychiatric disorders. Arch Gen Psychiatry. 67(2):146154$PPLQJHU*3HWDO2PHJDIDWW\DFLGVXSSOHPHQWDWLRQin adolescents with borderline personality disorder and ultra-high risk criteria for psychosis: a post hoc subgroup analysis of a double-blind, randomized controlled trial. Can J Psychiatry. 58(7): 402408

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$WODGRWWLU +2 HW DO PDWHUQDO LQIHFWLRQ UHTXLULQJhospitalization during pregnancy and autism spectrum disorders J Autism Dev Disord 40: 1423-1430%RUJKRO 1 $VVRFLDWLRQV ZLWK HDUO\OLIH VRFLRHFRQRPLFSRVLWLRQ LQ DGXOW '1$ PHWK\ODWLRQ International Journal of Epidemiology 41:62-74%RWWDFFLROL)Il sistema immunitario la bilancia della vita, Tecniche Nuove, Milano%RWWDFFLROL ) Epigenetica e Psiconeuroendocrinoimmunologia. Le due facce della rivoluzione in corso nelle scienze della vita, Edra, MilanoBurrows EL, Hannan $-'HFDQDOL]DWLRQPHGLDWLQJJHQHenvironment interactions in schizophrenia and other psychiatric disorders with neurodevelopmental etiology, Front Behav Neuroscience. 7:157. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00157&ODHV 6 HW DO Human genetics of schizophrenia, in Schlaepfer TE, Nemeroff CB Neurobiology of Psychiatric Disorders, , Elsevier, cap. 3CULWFKHOG -: HW DO 7KH SRWHQWLDO UROH RI SURELRWLFVin the management of childhood autism spectrum disorders. Gastroenterol Res Pract. 2011;2011:161358. Epub 2011 Oct 26'DZVRQ * HW DO 5DQGRPL]HG &RQWUROOHG 7ULDO RI DQ,QWHUYHQWLRQIRU7RGGOHUV:LWK$XWLVP7KH(DUO\6WDUW'HQYHUModel, Pediatrics 125;e17 )UDQFHV $ WUDG LW Primo non curare chi normale, Cortina*UDQW:%6ROHV&0(SLGHPLRORJLFHYLGHQFHVXSSRUWLQJWKHUROHRIPDWHUQDOYLWDPLQ'GHFLHQF\DVDULVNIDFWRUIRUWKHdevelopment of infantile autism, Dermatoendocrinol 1(4):223-8.+DJHUPDQ 5 +DJHUPDQ 3 $GYDQFHV LQ FOLQLFDO DQGmolecular understanding of the FMR1SUHPXWDWLRQDQGIUDJLOH;DVVRFLDWHGWUHPRUDWD[LDV\QGURPHLancet Neurol. 12(8): 786798Hertz-Picciotto I, 'HOZLFKH/7KHULVHLQDXWLVPDQGWKHrole of age at diagnosis, Epidemiology 20(1):84-9/DP // HW DO )DFWRUV XQGHUO\LQJ YDULDEOH '1$methylation in a human community cohort PNAS 109, suppl. 2:17253172600DULF1-6YUDNLF'0:K\VFKL]RSKUHQLDJHQHWLFVQHHGVepigenetics: a review, Psychiatria Danubina 24: 2180F*RZDQ320HDQH\06]\I0'LHWDQGWKHHSLJHQHWLFreprogramming of phenotypic differences in behaviour, Brain Research 1237:12-240LOO - HW DO (SLJHQRPLF SUROLQJ UHYHDOV '1$methylation changes associated with major psychosis. Am J Hum Genet. 0RUJDQ -7 HW DO 0LFURJOLDO DFWLYDWLRQ DQG LQFUHDVHGPLFURJOLDOGHQVLW\REVHUYHGLQWKHGRUVRODWHUDOSUHIURQWDOFRUWH[in autism, Biological Psychiatry 68:368-3761HZVFKDIIHU&-, )DOE0', *XUQH\-*1DWLRQDODXWLVPprevalence trends from United States special education data, Pediatrics.115(3):e277-822QRUH&&DUHDJD0$VKZRRG37KHUROHRI LPPXQHsystem in the pathophysiology of autism, Brain Behavior and Immunity 26: 383-392

3DWWHUVRQ 3+ ,PPXQH LQYROYHPHQW LQ VFKL]RSKUHQLDand autism: etiology, pathology and animal model, Behavior Brain Research 204: 313-3213HWD]]L 3 HW DO $Q LQFUHDVH LQ0(&3 GRVDJH LPSDLUVneural tube formation, Neurobiology of Disease 67: 49-563LUDV6HWDO3UHGLFWLRQDQGSUHYHQWLRQRIWKHUVWSV\FKRWLFepisode: new directions and opportunities, Therapeutics and Clinical Risk Management 10 2412533ORPLQ 5 HW DO Behavioral Genetics, VL[WK HG :RUWKPublisher, New York6KHOWRQ -) (W DO 1HXURGHYHORSPHQWDO 'LVRUGHUV DQG3UHQDWDO 5HVLGHQWLDO 3UR[LPLW\ WR $JULFXOWXUDO 3HVWLFLGHVThe CHARGE Study, Environmental Health Perspectives, DOI:10.1289/ehp.13070446KXOKD +3 HW DO (SLJHQHWLF VLJQDWXUHV RI DXWLVPWULPHWK\ODWHG+.ODQGVFDSHVLQSUHIURQWDOQHXURQVArch Gen Psychiatry 69(3):314-246LQLVFDOFR ' HW DO (SLJHQHWLFV QGLQJ LQ DXWLVP QHZperspectives for therapy, Int J Environ Res Public Health 10: 4261-42736SHFWRU7>@WUDGLWUguali, ma diversi. Quello che i nostri geni non controllano, Bollati Boringhieri, TorinoSvraNLF'0HWDO5LVNDUFKLWHFWXUHRIVFKL]RSKUHQLDWKHrole of epigenetics, Curr Opin Psychiatry. 0DU6ZHDWW-'0HDQH\0-1HVWOHU(-$NEDULDQ6Epigenetic regulation in the nervous system, Academic Press, Elsevier, Amsterdam8KHU5*HQHHQYLURQPHQWLQWHUDFWLRQVLQVHYHUHPHQWDOillness, Front Psychiatry. 5:48. doi: 10.3389/fpsyt.2014.00048YDQ GHU *DDJ 0 HW DO 3UHYHQWLQJ D UVW HSLVRGH RIpsychosis: meta-analysis of randomized controlled prevention trials of 12 month and longer-term follow-ups. Schizophr Res. 149(13): 5662:DWHUODQG 5$ DQG 0LFKHOV %% (SLJHQHWLFepidemiology of the developmental origins hypothesis, Annual Reviews of Nutrition 27: 363-388. :KLWHKRXVH $- HW DO 0DWHUQDO YLWDPLQ ' OHYHOVand the autism phenotype among offspring, J Autism Dev Disord.43(7):1495-504;LDR