Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli sui...

Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari

Anno

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Direttore Editoriale: Cristiano Virno - Direttore Responsabile: Antonio Guastella - Anno II - n. 0/2011 - Reg. del Trib. di Roma n. 221 del 13/05/2010 - Periodicità quadrimestrale©2011 MEDIPRINT S.r.l. - Cod. 20B/11 - Via Val Maggia, 28 - 00141 Roma - tel. 06.8845351-2 - fax 06.8845354 - [email protected] • www.mediprint.it

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Sulodexide nel trattamento delle trombosi venose.

Valutazioni cliniche a confrontoM. Camponeschi - Punto Medico, Servizio di Angiologia, Camposampiero (PD)

L. Corucci - Medico Oculista, Ospedale Lotti Pontedera (PI)

S. Damia - Specialista in Chirurgia Vascolare, Roma

P. Neri - Professore Aggregato, Facoltà Di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delle Marche, Ancona,Responsabile dell’Ambulatorio di Immunologia Oculare, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti

Umberto I-GM Lancisi-G Salesi, Ancona

R. Stradella - Angiologia Ambulatoriale. I.C.P. Milano

G.M. Zorzan - U.O. Chirurgia Vascolare, ICCS Istituto Clinico Città Studi, Milano

Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3, acido alfa-lipoico e policosanoli

sui parametri cardiometabolici e sul rischio cardiovascolare a 10 anni

R. Volpe*, D. Gavita*, S. Valle**, J. Donati Boume***, F. Pacioni ****

*Servizio di Prevenzione e Protezione, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma;**Laziosanità-Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, Roma;***Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton (UK);

****Laboratorio Centrale, Policlinico Umberto I, Università “La Sapienza”, Roma

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALETREPARIN

®250 LRU capsule molli

TREPARIN®600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVATREPARIN

®250 LRU capsule molli

ogni capsula contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 250 LRU.Per gli eccipienti, vedere 6.1TREPARIN

®600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile

ogni fiala contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 600 LRU. Per gli eccipienti, vedere 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA“250 LRU Capsule molli” 50 capsule.“600 LRU/2 ml Soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1. Indicazioni terapeutiche

Ulcere venose croniche.4.2. Posologia e modo di somministrazione

Secondo prescrizione medica:CAPSULE: 1 capsula 1-2 volte al giorno, lontano dai pasti.FlALE: 1 fiala al giorno, per via intramuscolare.La terapia può essere iniziata con le fiale e dopo 15-20 giorni, passare alla via orale per 30-40 giorni.

4.3. ControindicazioniIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Diatesi e malattie emorragiche.

4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiegoNei casi nei quali sia in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabilecontrollare periodicamente i parametri emocoagulativi.Tenere fuori dalla portata dei bambini.

4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioneEsiste la possibilità di interferenze con trattamenti anticoagulanti effettuaticontemporaneamente alla terapia con Treparin®.

4.6. Gravidanza e allattamentoPur non essendo emersa fenomenologia negativa in proposito nel corso degli studisperimentali, se ne sconsiglia l’impiego nel corso della gravidanza e dell’allattamento.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariTreparin® non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8. Effetti indesideratiNel corso delle sperimentazioni cliniche non ne sono stati segnalati.In letteratura, tuttavia, sono reperibili rari casi di sensibilizzazione consistenti in manifesta-zioni cutanee, in sedi diverse. Sono stati inoltre segnalati, occasionalmente, facendo usodella forma orale capsule, disturbi gastrointestinali, e facendo uso della forma iniettabilefiale, dolore, bruciore, ed ematoma, nella sede di iniezione.Tali fenomeni sono soggetti aremissione rapida per riduzione della posologia o, al più, sospensione della terapia.

4.9. SovradosaggioL’impiego incongruo, come dosaggio, del farmaco può indurre fenomenologie emorragiche. In tal caso istituire idonea terapia antiemorragica (Solfato di protamina 1%).

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE5.1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici/epariniciCodice ATC: B01AB11La specialità medicinale TREPARIN® è a base di unico principio attivo: Sulodexide(Glucuronil glucosaminoglicano solfato G.G.S.).Il Sulodexide ha dimostrato di esplicare la propria azione sui più comuni tipi di alte-rate lipidemie: l’azione è da collegarsi alla capacità di legare le LDL e le VLDL e diattivazione delle lipoproteinlipasi.E’ stato ipotizzato il seguente meccanismo d’azione:Stimolazione della lipoproteinlipasi - Riduzione della sintesi epatica delle lipoproteine e/o aumen-to del loro ritmo di degradazione - Legame competitivo delle lipoproteine con Sulodexide, som-ministrato in via terapeutica, piuttosto che con i G.A.G. della parete arteriosa - Inibizione dellaaggregazione piastrinica - Attivazione della fibrinolisi. Questo aspetto è apparso costituire un ulterio-re approccio al recupero funzionale della parete arteriosa sede di placche ateromasiche, con con-seguente positiva influenza sulla funzione epatica, circolatoria, cardiaca.

5.2. Proprietà farmacocineticheIl Sulodexide agisce nei confronti delle lipoproteine fisiologicamente, come un filtro, dimi-nuendone il meccanismo di trasporto attraverso la parete e limitandone la comparsa inzona intimale. La somministrazione del farmaco libera nel torrente circolatorio un’enzi-ma, o sistema enzimatico, capace di idrolizzare i trigliceridi legati alle lipoproteine.Il Sulodexide in parte circola libero nell’organismo, e, in parte, subisce un legame con lafrazione ß, alla quale sono, di norma, associate le frazioni lipidiche.La maggior parte di quanto non si lega alle proteine plasmatiche viene escreto per viaurinaria: dopo 12 ore dalla somministrazione, si ritrova in quantità che è stata calcolatadi circa il 14,4% e del 13%, mentre dopo 24 ore, i valori risultano del 28,5% e del 27%,rispettivamente, per somministrazioni orali ed iniettive. Entrambe le vie di somministra-zione garantiscono buoni livelli di assorbimento.

5.3. Dati preclinici di sicurezzaI dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi con-venzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute,genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Il Sulodexide è un’epa-rinoide che ha dimostrato di possedere una buona tollerabilità locale e generale,anche a dosaggi di molto superiori a quelli impiegati in terapia clinica.Lo studio sulla tossicità del prodotto, condotto su varie specie di animali da labora-torio, ha consentito di concludere che, per somministrazioni orali, non è agevoledeterminare il valore della DL50, dato che, a dosaggi di 1000 volte superiori alla DTS,non si ottengono segni di sintomatologia tossica; dosi superiori sono di non agevo-le somministrazione all’animale: comunque, è stato stabilito che la DL50 per os, èsuperiore a 8000 mg/kg.Somministrato per via iniettiva, il farmaco risulta ben tollerato a dosaggi fino a 200DTS/kg (i.m.) e 100 DTS/kg (e.v.) e la DL50, per impiego parenterale, è stata calco-lata, in mg/kg, a 2840 (i.m.) e 2090 (i.p.) per il Mus musculus ed in 3120 (i.m.) e2100 (i.p.) per il ratto.Anche per somministrazioni protratte nel tempo, il farmaco appare ben tollerato,senza influenze nocive su organi e funzioni organiche, incapace di indurre modifi-cazioni dello sviluppo embriofetale o alterazioni della gestazione, come anche del-l’aspetto istologico dei principali organi esaminati.Prove di laboratorio hanno dimo-strato che il farmaco risulta sprovvisto di attività mutagena nel corso dei tests di piùfrequente accezione.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1. Elenco degli eccipienti

TREPARIN®250 LRU capsule molli

Eccipienti: Sodio laurilsolfato, olio vegetale, cera d’api, glicerina, gelatina, etilep-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, titanio biossido, ferro ossido gialloTREPARIN

®600 LRU/2 ml soluzione iniettabile fiale

Eccipienti: Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili6.2. Incompatibilità

Non pertinente 6.3. Periodo di validità

2 anni6.4. Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C6.5. Natura e contenuto del contenitore

Treparin® 250 LRU capsule molli - blister P.V.C. - Alluminio - 50 capsule Treparin® 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile - fiale in vetro - 10 FialeE’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Istruzioni per l’usoNessuna istruzione particolare.Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono esseresmaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOOmikron Italia S.r.l. - Viale Bruno Buozzi n. 5 – 00197 Roma

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOTreparin 250 LRU capsule molli AIC 023797119Treparin 600 LRU fiale AIC 023797121

9. DATA DI RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEGiugno 2005

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTOGiugno 2005

Specialità medicinale a base di:SSuullooddeexxiiddee ((GGlluuccuurroonniill GGlluuccoossaammiinnoogglliiccaannoo))

Sulodexide nel trattamento delle trombosi venose.Valutazioni cliniche a confronto

Ruolo della sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficiali 4M. Camponeschi

Utilizzo di sulodexide nel trattamento ambulatoriale delle occlusioni venose retiniche 6L. Corucci

Il trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficiali con sulodexide: comparazione di 3 casi clinici 10S. Damia

Potenzialità e applicazioni cliniche nel trattamento ambulatoriale con sulodexide delle occlusioni venose retiniche 13P. Neri

Diagnosi, prevenzione e trattamento con sulodexide dei pazienti affettida trombosi venosa profonda 19R. Stradella

Il trattamento ambulatoriale delle trombosi venose con sulodexide 22G. M. Zorzan

Indice

Efficacia clinica di un’associazione a base di omega-3,acido alfa-lipoico e policosanoli sui parametri cardiometabolicie sul rischio cardiovascolare a 10 anni 28R. Volpe, D. Gavita, S. Valle, J. Donati Boume, F. Pacioni

Massimo Camponeschi Punto Medico, Servizio di Angiologia, Camposampiero (PD)

Ruolo della sulodexide neltrattamento ambulatoriale delletrombosi venose superficiali

IntroduzioneLa trombosi venosa si suddivide classicamentein profonda (TVP) e superficiale (TVS); perentrambe la terapia in fase acuta è oramai benstandardizzata (eparina calcica o a basso pesomolecolare sottocute e dicumarolico), pertempi e modi variabili a seconda della localiz-zazione, dell’estensione e della situazione cli-nica globale. Anche per la fase cronica la tera-pia della TVP è standardizzata (dicumarolicoper tempo variabile), mentre per la TVS non èancora risolto il problema delle recidive e del-l’eventuale prevenzione con terapia farmaco-logica.Infatti, per ovvi motivi, non è proponibile unaterapia a tempo indeterminato con i farmaci so-praindicati, pur essendo noto che più viene pro-lungata la terapia anticoagulante più si riduce ilrischio di recidive a distanza.Daltronde gli antiaggreganti piastrinici, in pri-mis ASA e ibuprofene, pur essendo ampiamenteutilizzati con tale indicazione, in vari studi han-no dato risultati poco convincenti.

Scopo dello studioSi è voluta quindi studiare la probabilità di reci-diva a distanza in pazienti con TVS agli arti in-feriori sottoposti a trattamento profilattico consulodexide.Sulodexide è un glicosaminoglicano dotato di

attività farmacologica antitrombotica, mediantel’inibizione del fattore X attivato, la riduzionedell’adesività piastrinica, l’attivazione del siste-ma fibrinolitico e l’inibizione diretta del fibrino-geno stesso; l’azione sulla trombina è di scarsorilievo. Le indicazioni canoniche di sulodexide sono leulcere venose croniche, ma in tale sede si è volu-to allargare l’indicazione alle recidive di TVS agliarti inferiori.La TVS agli arti inferiori è una patologia estre-mamente frequente in ambito angiologico; simanifesta, come noto, con la presenza di untratto venoso indurito, spontaneamente dolen-te, con cute circostante calda e arrossata; posso-no essere presenti sintomi generali come febbree non definito malessere. Tale patologia può complicarsi con TVP e con-seguente embolia polmonare e, più frequente-mente, con netto peggioramento di insufficien-za venosa cronica (IVC), in particolare se la TVSinsorge su vene varicose (detta quindi anche va-ricoflebite), con comparsa a distanza anche diulcere venose.

Materiali e metodiSono stati esaminati 7 pazienti (5 femmine e 2maschi), età compresa fra 44 e 66 anni, affettida TVS agli arti inferiori; tutti obbligatoria-mente dovevano avere determinate caratteri-

SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO DELLE TROMBOSI VENOSE. VALUTAZIONI CLINICHE A CONFRONTO

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RUOLO DELLA SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI

stiche e cioè essere al primo episodio di TVS,esenti da trombofilia congenita o acquisita oneoplasie, in classe CEAP C0, C1 o C2 (esclusele classi superiori), non avere interessamentodella safena interna in prossimità della crosse,non essere allettati.Tutti i pazienti sono stati sottoposti a EcoColor-Doppler (Esaote Megas con sonda da 7,5-10MHz) che ha confermato la diagnosi di TVS, chepoteva essere occlusiva o no, e messi in terapiafarmacologica standard con eparina a basso pe-so molecolare per un tempo di 30 gg.Al 30° giorno è stato eseguito EcoColorDopplerdi controllo, che ha evidenziato la completa ri-canalizzione in 5 pazienti e incompleta negli al-tri 2 pazienti (1 maschio e 1 femmina), che sonousciti dallo studio (questo perché una eventualerecidiva di TVS avrebbe posto dei problemi didiagnosi strumentale piuttosto complessi e co-munque opinabili). I 5 pazienti con ricanalizzazione completa so-no stati messi in terapia con sulodexide 250LRU mattino e sera per 10 gg, poi sulodexide

250 1 cps la sera + elastocompressione diurnacon calze graduate.

RisultatiNessun paziente ha sospeso la terapia per intol-leranza e tutti sono stati ricontrollati clinica-mente ogni mese e con metodica EcoColorDop-pler al 3° mese.In nessuno dei pazienti trattati con sulodexide sisono avute recidive omo- o eterosede di TVS etutti hanno portato a termine lo studio senzache insorgessero problematiche specifiche.Dopo il terzo mese la posologia di sulodexide èstata continuata con 1 cps da 250 LRU al dì, manon è ancora disponibile il follow-up a 6 mesi,dopo il quale, in assenza di recidive, si intendesospendere la terapia.

Conclusioni Sulodexide, alla dose di 250 LRU/die, è quindiapparsa efficace e ben tollerata nella prevenzio-ne delle recidive a breve e medio termine di TVSagli arti inferiori dopo un primo episodio acuto.

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Lucia Corucci Medico Oculista, Ospedale Lotti Pontedera (PI)

Utilizzo di sulodexide neltrattamento ambulatoriale delleocclusioni venose retiniche

In ambito oculistico risulta di frequente riscon-tro la diagnosi di alterazioni vascolari retiniche.Tali alterazioni sono di facile riscontro in quan-to la retina è l’unico tessuto dove è possibile vi-sualizzare direttamente sia le arterie sia le venecon il supporto di apposite lenti. È consuetudine che il medico di Medicina Gene-rale invii, allo specialista oculista, i pazienti af-fetti da ipertensione arteriosa o altre patologieche possano alterare il microcircolo proprio perriscontrare la presenza di alterazioni vascolari eper stadiare la patologia.

Occlusioni venose retinicheLe occlusioni venose retiniche si verificanoquando la circolazione di una vena è ostrui-ta; il blocco della circolazione comporta laformazione di emorragie retiniche e la con-seguenza più comune è la formazione di areeischemiche. L’occlusione può interessare lavena centrale retinica oppure una delle suebranche.

SintomiI sintomi possono variare da persona a perso-na e, in linea generale, insorgono all’improvvi-so. In alcuni casi il calo visivo è marcato, men-tre in altri casi, soprattutto se l’occlusione in-teressa una branca, i sintomi possono essereinesistenti o sfumati.

Fattori di rischioI fattori di rischio implicati nelle occlusioni ve-nose retiniche sono i medesimi che si riscontra-no nelle alterazioni vascolari che interessano al-tri distretti corporei.Tali fattori di rischio sono pertanto rappresentatidall’età, dall’ipertensione, dall’abitudine al fumo,dal diabete e da patologie meno frequenti qualil’iperomocisteinemia, la resistenza alla proteina Cattivata, deficit di proteina C ed S, anticorpi anti-fosfolipidi e tutte le condizioni che determinanoun aumento della viscosità ematica.

Occlusione venosa di branca È una condizione patologica più frequente ri-spetto all’occlusione venosa centrale ed è causatada un blocco parziale del circolo venoso a livellodei punti di incrocio artero-venoso. L’occlusioneinduce un innalzamento della pressione nel cir-colo capillare con conseguente formazione diemorragie. Si possono avere interessamenti di unquarto o di metà retina a seconda del circolo ca-pillare coinvolto. La patologia interessa maschi efemmine in egual misura e si verifica in generedopo i 50 anni. La complicanza più grave e deva-stante dell’occlusione venosa di branca è la neo-vascolarizzazione conseguente all’ischemia che,in casi avanzati e non trattati adeguatamente,porta all’insorgenza di emovitreo, distacchi di re-tina trazionali o glaucoma neovascolare. Questa


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Figura 3. Occlusione della vena

centrale della retina:

fluoroangiografia.

UTILIZZO DI SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHE

complicanza, nelle occlusioni di branca, è pocofrequente, mentre è di più frequente riscontrol’insorgenza di edema maculare con una riduzio-ne massiva della capacità visiva. È di fondamentale importanza sapere che questipazienti hanno una predisposizione a sviluppareun’analoga occlusione venosa di branca nell’oc-chio controlaterale ed ecco che la terapia sistemi-ca assume un valore importantissimo (Figg. 1,2).

Occlusione della vena centrale dellaretinaSi tratta di un quadro patologico meno frequentedel precedente ed è dovuta all’occlusione della ve-

na centrale della retina all’emergenza dal nervo ot-tico. I sintomi sono analoghi a quelli dell’occlusio-ne di branca, con particolare riferimento alla ridu-zione del visus che risulta improvvisa e dovuta aedema maculare. Si apprezzano, sulla superficie re-tinica, emorragie e vasi venosi dilatati e tortuosi.Esistono due forme di tale occlusione: l’occlu-sione della vena centrale di tipo ischemico e laforma non ischemica. La forma ischemica si verifica in un 20-25% deicasi con un marcato e improvviso calo visivo. Alfondo dell’occhio si apprezzano emorragie reti-niche sparse su tutta la superficie retinica ma so-prattutto al polo posteriore, edema del nervo ot-tico, vene retiniche dilatate e tortuose, severoedema maculare ed essudati cotonosi. Tale for-ma è gravata da complicanze che possono insor-gere anche a distanza di tempo dall’evento oc-clusivo; tra queste la più frequente è rappresen-tata da glaucoma neovascolare. La forma di occlusione non ischemica è più fre-quente e si verifica, infatti, nel 75-80% dei casi.Al fondo oculare si rilevano emorragie retinichea fiamma su tutto l’ambito retinico, edema delnervo ottico, vene tortuose e dilatate e rari essu-

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Figura 1. Occlusione venosa di branca: fluoroangiografia.

Figura 2. Occlusione venosa di branca.

A=fluoroangiografia; B=OCT, scansione maculare; C=mappatomografica dell’ispessimento retinico

Figura 4. Fluoroangiografia di un

paziente con occlusione della

vena centrale della retina di tipo

ischemico.

Figura 5. Esame OCT di paziente

che presenta edema maculare.

Tabella I. Composizione e attività

di sulodexide.

L: CORUCCI

dati cotonosi (Figg. 3,4). Se la visione risultacompromessa significa che siamo in presenza diun’emorragia o di un edema maculare. Accadespesso che, con il tempo, nonostante le emorra-gie retiniche e l’edema maculare si risolvono,può residuare un calo visivo (Fig. 5).

Diagnosi e trattamentoLa diagnosi viene eseguita dall’oculista conl’esame del fondo oculare a livello del quale èpossibile vedere segni quali la dilatazione veno-sa le emorragie e l’edema maculare. Gli esamistrumentali che seguono la diagnosi e la confer-mano in modo oggettivo sono rappresentatidalla fluoroangiografia e dall’OCT (tomografiaa coerenza ottica). La fluoroangiografia è im-portante per evidenziare e quantificare l’edemamaculare, ma soprattutto per stabilire la presen-za di aree ischemiche che necessitano di un trat-tamento laser. Questo tipo di trattamento, ese-guito su aree ischemiche, impedisce la formazio-ne di neovasi soggetti a fenomeni di sanguina-mento e ulteriori perdite di campo visivo.Risulta di fondamentale importanza, in presen-za di tali pazienti, non limitarsi a un controlloprettamente oculistico, ma capire che si tratta disoggetti con patologia del microcircolo che pos-sono sviluppare tali fenomeni non solo nell’oc-chio controlaterale ma anche in altri distretticorporei. In questi casi è pertanto utile che lospecialista collabori con il curante, impostando

una terapia medica sistemica oltre che far modi-ficare lo stile di vita del paziente. Ho ritenutoimportante somministrare a tali pazienti, unaterapia con sulodexide (Treparin®), ottenendobuoni risultati clinici caratterizzati dalla totalerisoluzione di forme lievi e miglioramenti mar-cati in casi più severi.Sulodexide è un glicosaminoglicano (GAG) co-stituito, per l’80%, da eparina a medio peso mo-lecolare e per il 20% da dermatansolfato e agi-sce, pertanto, sia sull’endotelio sia sul sanguecircolante. La molecola può inibire, infatti, latrombogenesi e l’accrescimento del trombo susuperfici attivate, quali piastrine e cellule endo-teliali, e stimola inoltre la fibrinolisi locale. Tut-te queste azioni non alterano lo stato coagulati-vo del paziente e sono associate a una spiccataattività profibrinolitica.L’azione di sulodexide sul microcircolo si com-pleta attraverso l’intervento della molecola sullemembrane basali ripristinando, sia qualitativa-mente che quantitativamente, i GAG sub-endo-teliali. A livello del sangue circolante sulodexideinibisce la trombogenesi riducendo la formazio-ne di trombina libera, i livelli di fibrinogeno equindi la viscosità ematica ed esercita, inoltre,un’attività antiproliferativa a carico della mu-scolatura vascolare arteriosa responsabile dellariduzione del lume vasale.Tale molecola agisce inibendo tutte le compo-nenti responsabili dello sfiancamento delle pa-reti venose della stasi e dell’induzione della sof-ferenza vascolare (Tab. I).

Caso clinicoRiporto pertanto un significativo caso clinico diun soggetto di sesso maschile di 58 anni presen-tatosi, alla mia osservazione, per riduzione visi-va percepita da un giorno.Tale soggetto presentava, infatti, in OD un visusdi 4/10 con correzione e in OS di 10/10 con cor-

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Composizione Attività

• 80% eparina (medio peso molecolare) • Ripristino della funzione endoteliale

• 20% dermatan solfato (GAG endoteliale) • Attività fibrinolitica

• Prevenzione della formazione di microtrombi

• Attività antiflogistica (riduzione proteina C-reattiva sensibile)

UTILIZZO DI SULODEXIDE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHE

rezione. La pressione endooculare si manifesta-va in OO di 16 mmHg.All’esame del fundus oculi in OD ho apprezzatol’occlusione di una branca della vena temporalesuperiore con numerose emorragie ed edemamaculare. Oltre a prescrivere esami strumentali di routine,quali la fluoroangiografia e l’OCT, ho tempesti-vamente prescritto una terapia sistemica a basedi cortisone (metilprednisolone 16 mg 1 cpr al dì10 giorni quindi ½ cpr di altri 10 giorni) e sulo-dexide (Treparin®) con questo schema posologi-co: 2 capsule al dì lontano dai pasti per 30 giorni,terminando quindi il ciclo con una sola capsulaal dì per altri 30 giorni. Ho effettuato controllisettimanali per i 2 mesi successivi all’episodio va-scolare. Ho potuto notare che già, dopo un mesedall’episodio, la vista era migliorata a 7/10 per es-sere nuovamente di 10/10 alla fine dei 2 mesi diterapia. Ho nuovamente fatto eseguire esami

strumentali (passati 3 mesi dall’episodio), ri-scontrando una totale regressione dell’edemamaculare e assenza di aree ischemiche. Inoltre, inaccordo con il curante, ho fatto proseguire la te-rapia con sulodexide per 6 mesi, proteggendo ilpaziente da eventuali nuovi episodi, sia a livellooculare sia in altri distretti corporei.

ConclusioniRitengo di fondamentale importanza trattare leocclusioni venose retiniche non soltanto effet-tuando terapie mirate al recupero visivo, qualiargon-laser o iniezioni intravitreali, ma trattan-do la patologia da un punto di vista sistemico,poiché si tratta di pazienti con alto rischio disviluppare trombosi. In tal senso sulodexide si èrivelata ottima sia per l’inibizione della trom-bogenesi e per la spiccata attività fibrinolitica,sia nell’esplicare la propria azione sui più co-muni tipi di alterate lipidemie.

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9

Stefano Damia Specialista in Chirurgia Vascolare, Roma

Il trattamento ambulatoriale delle trombosi venose superficialicon sulodexide: comparazione di 3 casi clinici

IntroduzioneTra le patologie che frequentemente si incon-trano nell’ambito dell’attività di un ambulato-rio ospedaliero di chirurgia vascolare, va an-noverata la malattia varicosa, con tutto il cor-teo di complicanze a essa associate; tra questela tromboflebite superficiale riveste un ruoloparticolarmente significativo. Il meccanismo patogenetico alla base delletrombosi venose superficiali (TVS) è la stasiematica, che si verifica a livello delle vene sucui la malattia origina, legato alla dilatazionevaricosa delle stesse, al rallentamento delflusso ematico e/o alla sua inversione di flus-so per incontinenza valvolare.Vengono di seguito riportati alcuni casi clini-ci, giunti recentemente alla nostra osserva-zione, con lo scopo di evidenziare, soprattut-to, la variabilità delle condizioni di insorgen-za della TVS, la rapidità nella comparsa delprocesso infiammatorio, la necessità di predi-sporre, per ogni condizione clinica, un’ade-guata tipologia di trattamento. La malattia, ad andamento generalmente beni-gno, necessita ugualmente di particolare atten-zione nella sua gestione, allo scopo di evitarnela propagazione al circolo venoso profondo, eper ridurre al minimo l’impatto estetico-fun-zionale, soprattutto nel sesso femminile, piùcoinvolto da questo particolare problema.

Casi clinici

Caso 1V.A. sesso femminile, di anni 63; no gravi-danze. Anamnesi clinica senza particolari pa-tologie pregresse, salvo asportazione di no-dulo benigno della mammella circa 30 annifa. Ipertensione arteriosa insorta da circa 8anni, ben controllata con terapia medica.


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Figura 1.

IL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI CON SULODEXIDE: COMPARAZIONE DI 3 CASI CLINICI

All’età di 36 anni subisce un intervento chirurgi-co di safenectomia interna dx, con buon risultato.Essendo titolare di un esercizio commerciale, tut-tora in attività lavorativa, la paziente riferiva unaprogressiva comparsa, nel corso degli ultimi 20anni, di varici recidive dell’arto inferiore dx, asso-ciate a comparsa di voluminose varici primitivedell’arto inferiore sn, per le quali non eseguivaparticolari accorgimenti terapeutici, salvo unablanda elastocompressione, peraltro non costante.Circa un anno fa, a seguito di comparsa di dolo-re ingravescente all’arto inferiore sn, la pazientegiungeva alla nostra osservazione. L’esame obiet-tivo documentava una vasta area di varicoflebitecoinvolgente il terzo medio della safena internasn, con estensione a voluminoso collaterale peri-genicolare (Fig. 1). L’esame ecocolordoppler(ECD) venoso confermava l’incontinenza del-l’ostio safeno-femorale sn (Fig. 2) e della safenadi coscia, l’occlusione trombotica della vena safe-na interna fino al terzo inferiore di coscia, la pre-senza di varici recidive dell’arto inferiore dx apartenza dalla crosse safeno-femorale. Indenne ilcircolo venoso profondo bilateralmente. Sullabase di quanto emerso, e vista l’intensa dolenziariferita, la paziente veniva avviata a un sollecitoricovero, e sottoposta a intervento chirurgico ditrombectomia venosa dei collaterali safenici in-teressati dalla varicoflebite associata a safenecto-mia interna sn. Durante il periodo perioperato-rio veniva somministrata eparina a basso pesomolecolare (6.000 U/24 h), allo scopo di preveni-re un’estensione della trombosi al circolo venosoprofondo. Un’ulteriore prosecuzione della tera-pia per i successivi due mesi con sulodexide

(1 cps/die da 250 LRU), associata a elastocom-pressione (18 mmHg), consentiva un buon recu-pero funzionale ed estetico dell’arto, con rapidorientro della paziente alla sua attività lavorativa.

Caso 2A.B. sesso femminile 58 anni, due gravidanze.Nell’anamnesi clinica la paziente non riferiscepatologia di rilievo, non assume terapie. Sotto-posta a intervento chirurgico di safenectomiainterna bilaterale all’età di 41 anni, la pazienteriferisce un periodo di benessere di circa 5 anni,cui seguiva la progressiva comparsa di varici re-cidive prevalenti all’arto inferiore dx, per le qua-li non praticava alcun trattamento. Alcuni mesifa, durante un viaggio di vacanza in MedioOriente, si verificava una varicoflebite dell’artoinferiore dx, con interessamento di alcuni ga-voccioli varicosi della faccia postero-laterale dicoscia e gamba. Con questo quadro clinico la pa-ziente giungeva quindi alla nostra osservazione.L’esame ECD venoso eseguito confermava lapresenza di trombosi completa dei rami collate-rali safenici di coscia e gamba, in assenza di im-pegno trombotico del circolo venoso profondo.Veniva quindi prescritta terapia con eparina abasso peso molecolare per due settimane (4.000U/die), associata a terapia antinfiammatoria peros per la durata di 4/5 giorni. Contemporanea-mente veniva consigliato l’uso di calza anti-trombo (18/21 mmHg), insieme a norme com-portamentali. Al termine del periodo di tratta-mento con eparina a basso peso molecolare ve-niva istituita terapia a base di sulodexide per ladurata di circa 2 mesi. La visita di controllo el’esame ECD, eseguiti a fine trattamento, docu-mentavano una riduzione significativa dellatrombosi superficiale, ancora non completa-mente riassorbita, scomparsa della sintomatolo-gia dolorosa locale, normale pervietà del circolovenoso profondo.

Caso 3F.P. anni 47 sesso maschile. All’anamnesi clinicail paziente non riferisce patologia di rilievo finoall’età di 30 anni, quando si verificava comparsadi positività all’HIV. Seguito in ambiente specia-listico, il paziente riferisce un buon controllo

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Figura 2. Esame Ecocolordoppler.

S. DAMIA

delle sue condizioni generali, con sostanziale ne-gatività dei parametri di laboratorio, salvo unmodesto innalzamento delle transaminasi. Dal2005 il paziente è sottoposto a terapia retrovira-le per la cura dell’infezione da HIV.Nell’anno 2006 e 2007 veniva sottoposto a inter-vento chirurgico di safenectomia interna dx e sncon buon risultato. Il paziente giungeva alla no-stra osservazione riferendo, nel corso degli ulti-mi mesi, la comparsa di varicoflebiti recidivantidegli arti inferiori. L’esame obiettivo eseguitodocumentava un buon esito degli interventi ese-guiti, senza la comparsa di recidive evidenti.Erano presenti, a livello della regione anterioredi gamba bilateralmente, alcune aree di induri-mento di rami collaterali safenici di piccolo cali-bro, in alcuni casi ricoperti da cute, sede di de-posito emosiderinico.L’esame ECD documentava regolare morfologiadegli osti safeno-femorali, senza segni di reflus-so, normale pervietà e continenza del circolo ve-noso profondo: scarsamente documentabili al-l’esame ecografico, per la loro esiguità, gli esitidelle varicoflebiti. Sulla base del dato anamne-stico veniva prescritto uno screening per letrombofilie, un controllo ematochimico, un esa-me radiografico del torace (paziente forte fuma-tore) e una visita cardiologica che davano so-stanzialmente esito negativo.Veniva pertanto suggerita una terapia elasto-compressiva (18 mmHg) associata a normeigienico-posturali (deambulazione prolungata,attività sportiva, interruzione/riduzione del fu-mo), associata a ciclo di terapia con sulodexide(1 cps/die) a scopo profilattico. Un controlloambulatoriale, eseguito alcuni mesi dopo, do-cumentava una situazione clinica stazionaria,una riferita diminuzione degli eventi tromboti-

ci con riduzione significativa della sintomatolo-gia correlata.

ConclusioniLa diagnosi di tromboflebite superficiale è age-vole, poiché la malattia colpisce il sistema veno-so sottocutaneo, associandosi a segni clinici ine-quivocabili (rossore, tumefazione dolente dellazona colpita, etc.). L’esame di riferimento per una diagnosi com-pleta rimane l’ECD, eseguito in clino-ortostati-smo e integrato dalle manovre funzionali (com-pressione).La raccolta dei dati anamnestici, gli esami di la-boratorio (screening delle trombofilie) si rivela-no utili nell’individuazione di particolari condi-zioni predisponenti (malattie sistemiche, infe-zioni, neoplasie latenti etc.). Il trattamento delle TVS può variare a secondadella situazione specifica del paziente, e puòprevedere varie fasi: chirurgica, conservativa,medica.La terapia medica generalmente prevede l’utiliz-zo, in fase acuta, di eparina a basso peso moleco-lare, di fondamentale importanza per interrom-pere la possibile evoluzione dell’evento tromboti-co, l’estensione dello stesso al circolo venoso pro-fondo, favorendo un più rapido riassorbimento edissolvimento dei trombi. Ulteriore compito del-la terapia medica è quello di evitare la comparsadi ricadute precoci, sostenute principalmentedall’alterazione parietale, cui vanno incontro levene colpite da TVS. L’utilizzo di sulodexide, suc-cessivamente al trattamento eparinico, consenteuna riduzione delle recidive, un miglioramento,in tempi più rapidi, della sintomatologia, agendosinergicamente sulla parete venosa, sull’aggrega-zione piastrinica e sulla fibrinolisi.

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Piergiorgio Neri Professore Aggregato, Facoltà Di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delleMarche, Ancona, Responsabile dell’Ambulatorio di Immunologia Oculare, AziendaOspedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I-GM Lancisi-G Salesi, Ancona

Potenzialità e applicazioni clinichenel trattamento ambulatoriale con sulodexide delle occlusionivenose retiniche

BackgroundL’occlusione venosa retinica (RVO) è un’affezio-ne vascolare della retina potenzialmente severaed è riconosciuta come una delle più comunicause di cecità dopo la retinopatia diabetica. LaRVO è stata riconosciuta come entità clinica-mente ben distinta dal 1855 (1) ed è stata osser-vata e descritta in numerose pubblicazioni suc-cessive. Tuttavia la patogenesi e la gestione diquesto disturbo rimangono, in qualche modo,ancora non ben chiarite. A tal proposito, in unarticolo pubblicato sul Canadian Journal ofOphthalmology del 2007, Madhusudhana KC etal. definirono la gestione dell’occlusione dellavena centrale della retina una sfida clinica (2). Canonicamente, la RVO è classificata in base altratto in cui si trova l’ostruzione: l’occlusionedella vena centrale della retina (CRVO) e l’oc-clusione di branca venosa retinica (BRVO) sonole due entità riconosciute. Le due forme presen-tano sia differenze sia punti in comune nella pa-togenesi e nella presentazione clinica. La RVO viene comunemente suddivisa in duesotto-tipi: RVO non ischemica (Fig. 1) e RVOischemica (Fig. 2). Tale distinzione è rilevante per il clinico, dal mo-mento che due terzi dei pazienti con il tipo ische-mico sviluppano complicanze temibili, qualiedema maculare, ischemia maculare e neovasco-larizzazione iridea (rubeosis iridis), che possono

condurre a gravi e irreversibili danni visivi.La maggior parte dei ricercatori riconosconoche queste due entità rappresentino due step


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Figura 2. Esame fluorangiografico

che evidenzia RVO con aree

ischemiche, caratterizzate da

ampie zone ipofluorescenti nelle

fasi tardive del test.

Figura 1. Quadro

fluorangiografico che mostra RVO

non ischemica.

P. NERI

dello stesso processo fisiopatologico. D’altrocanto altri gruppi di ricerca sostengono inveceche il pattern ischemico e non ischemico sono,in realtà, distinte entità cliniche con autonomi edifferenti movens fisiopatologici. Tali osserva-zioni si potrebbero riflettere significativamentenella gestione della patologia, influenzando po-tenzialmente sia l’impostazione terapeutica, siala prognosi quoad valetudinem.

Fisiopatologia delle RVOLa morbilità visiva e, nelle fasi avanzate della pa-tologia, la cecità in corso di RVO, sono dovute aa tre sequele: edema maculare, ischemia macu-lare e glaucoma neovascolare (3). L’evento pato-logico che determina la RVO è la formazione ditrombi intraluminali, che possono essere asso-ciati ad alterazioni emoreologiche, degli ele-menti cellulari ematici e della struttura vasaleche costituiscono le basi della triade di Virchow. In aggiunta, la CRVO è stata paragonata a unasindrome compartimentale neurovascolare a li-vello della lamina cribrosa o all’occlusione dellaporzione finale della vena retinica alla sua inser-zione nel nervo ottico. La CRVO non ischemica è ipotizzata come unaforma di lieve entità clinica e costituisce la formamaggiormente rappresentativa, in termini nu-merici, di tutte le sottoclassi di patologie occlusi-ve venose retiniche. In questa forma la neovasco-larizzazione è rara, con un’incidenza inferiore al2%. Tuttavia lo switch verso il tipo ischemico èpurtroppo comune e determina i presuppostiper una marcata riduzione visiva. Quest’entitàcolpisce il 20-25% dei pazienti e si associa, peri-colosamente, a glaucoma neovascolare. In entrambi i sottotipi il blocco emoreologicodella vena della retina rappresenta la condicio si-ne qua non per l’evento patologico; tuttavia il ti-po non-ischemico è in grado di mantenere unflusso ematico retinico relativamente miglioreattraverso circoli collaterali, così evitando le tan-to temute complicazioni di tipo ischemico. Siaggiunga che la CRVO di tipo ischemico si cor-rela pericolosamente alla neovascolarizzazionedel segmento anteriore, nota con il nome di ru-beosis iridis, base fisiopatologica del glaucomaneovascolare che indica una prognosi quoad va-

letudinem estremamente sfavorevole. La neova-scolarizzazione a carico del segmento posterio-re, pur se meno frequente rispetto a quella a ca-rico della porzione anteriore, può ulteriormenteaggravare la prognosi visiva, inducendo compli-cazioni quali emovitreo e distacco di retina. Per quanto concerne la BRVO, essa è essenzial-mente un blocco parziale della circolazione ve-nosa che drena la retina con una conseguente al-terazione pressoria intra-capillare, che conducea fuoriuscita di fluidi intravascolari, rottura del-le pareti vasali ed emorragie retiniche. Comune-mente questi fenomeni portano a edema macu-lare e, nei casi più gravi, a ischemia macularequando la trica capillare, che fornisce il sosten-tamento ossigenativo per la retina, viene grave-mente compromessa da codesto circolo vizioso.Anche in questo caso, la neovascolarizzazione,determinata dal conseguente spike intratissutaledi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)è la complicanza più devastante. Istologicamente, la CRVO presenta, generalemente,un trombo fresco nei pressi della lamina cribrosa, oproprio nella porzione immediatamente dietro allasuddetta lamina cribrosa. I trombi mostrano unalieve infiltrazione linfocitaria, segno istologico diun’evidente compartecipazione dei mediatori dellaflogosi in seguito all’occlusione. Il sovvertimentodegli strati retinici è uno degli hallmark istopatolo-gici della CRVO, frutto dell’ischemia retinica. Perquanto concerne la BRVO, tale affezione ha un qua-dro istologico patognomonico per l’evidente com-promissione arteriolare. La BRVO si verifica, quasisempre, in prossimità di incroci artero-venosi. A talproposito, si ipotizza che sia frutto dell’arterioscle-rosi che induce l’arteria danneggiata a comprimerela vena retinica adiacente. La conseguenza di ciòconduce a flusso turbolento, danno endoteliale,trombosi venosa e, quindi, a ostruzione.

Sulodexide

Concetti generaliI glicosaminoglicani (GAG) sono un gruppo dicomposti presenti in natura che hanno trovatoimpiego clinico nella prevenzione degli eventitrombotici. Sotto il profilo chimico-fisico, i GAGsono molecole di carica negativa, costituite da

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POTENZIALITÀ E APPLICAZIONI CLINICHE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE CON SULODEXIDE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHE

lunghe catene di polisaccaridi non ramificati checontengono un’unità ripetitiva disaccaridica. Lesingole unità disaccaridiche contengono uno deidue zuccheri modificati, l’N-acetilgalattosammi-na o l’N-acetilglucosamina, e un acido uronicocome glucuronato o iduronato (3-6).L’utilizzo clinico dei GAG per il trattamento del-le malattie trombotiche non è però da banalizza-re: l’eparina ha dimostrato di avere un’efficaciamolto spiccata nel migliorare il profilo emoreolo-gico, ma potenzialmente gravata da vari effetticollaterali tra cui trombocitopenia indotta. Per-tanto gli sforzi per sviluppare terapie alternativehanno determinato l’introduzione di eparine abasso peso molecolare e di piccole molecole mi-rate a siti selettivi nella cascata della coagulazione. Una di queste alternative, sulodexide, è un GAGaltamente purificato, che consta di due frazionidistinte. La composizione chimica di sulodexideè infatti rappresentata, per l’80%, da eparina adalta mobilità (FMH) e per il 20% da dermatan-solfato (DS). La frazione FMH è così denomina-ta in virtù delle proprie peculiarità elettroforeti-che. Di grande importanza è sottolineare cheFMH e DS sono inoltre caratterizzati dall’avereun minor grado di solfatazione e minore attivi-tà anticoagulante dell’eparina non frazionata.Inoltre il basso peso molecolare delle due frazio-ni di sulodexide consente ampio assorbimentoorale rispetto all’eparina. Nel modello animalemurino gli effetti farmacodinamici sono statiosservati entro 3 ore dalla somministrazioneorale. Si aggiunga, inoltre, che la distribuzionecellulare di materiale fluorescente è stata osser-vata nel fegato, nei reni e nell’endotelio delle ve-ne e delle arterie (7,8).

Meccanismo di azioneI GAG esercitano un’azione antitrombotica, in-teragendo con gli inibitori delle proteasi dellaserina, quali l’antitrombina III (ATIII) e il cofat-tore II dell’eparina (HCII). La risultante di queste interazioni biologiche,l’inibizione delle proteasi attivate della serinanella cascata della coagulazione viene accelera-ta più di 1.000 volte attraverso l’ATIII e l’HCII.La trombina è la proteasi cardine della serinain seno al sistema di coagulazione, in quanto

promuove la conversione del fibrinogeno in fi-brina, che in seguito polimerizza, portando al-la formazione di trombi occlusivi sia arteriosi,sia venosi (9,10), o a trombo-embolie prove-nienti dall’atrio sinistro nei pazienti con fibril-lazione atriale. La trombina, inoltre, può eser-citare un auto-feedback positivo, attivando ilfattore VIII e fattore V (11). L’inibizione dellaformazione della trombina e l’azione proteoli-tica sono i principali meccanismi con cui iGAG esercitano i loro effetti anticoagulanti eantitrombotici (12,13).La trombina è la serina-proteasi essenziale nellacascata della coagulazione che promuove la depo-sizione di trombi con l’adesione del fibrinogenoin fibrina, che polimerizza poi, sotto l’influenzadall’attivazione trombina-indotta del FXIII, for-mando quindi un trombo occlusivo stabile intra-vascolare. La trombina esercita, inoltre, anche unfeedback positivo sulla sua stessa famiglia, attivan-do FVIII e FV. Scendendo nel dettaglio, le frazioniFMH e DS di sulodexide accelerano l’inibizionedella trombina tramite l’interazione simultaneacon ATIII e HCII, rispettivamente (14,15). In con-seguenza di ciò esse inibiscono direttamente latrombina e la sua formazione, inibendo l’attiva-zione da feedback di pro-trombina (11).Sulodexide, quindi, prolunga il tempo di coagu-lazione della trombina e il tempo di trombopla-stina parziale attivata (aPTT). L’attivazione in-dotta dall’eparina di ATIII ritarda la formazionee la crescita del trombo con l’induzione di unostatus di ipo-coagulabilità. Importante rimarca-re gli effetti isto-macroscopici del danno endo-teliale cronico provocato dalla formazione ditrombi. Si aggiunga la compromissione dellamicrocircolazione che libera mediatori dell’in-fiammazione e di chemiotassi, che determinanol’incipit di un circolo vizioso che porta a lesioniirreversibili a carico dei tessuti colpiti. In ag-giunta, oltre agli effetti anti-trombotici della su-lodexide, la somministrazione del composto inmodelli con preesistenti trombi, ha dimostratouna riduzione dose-dipendente della sezione deltrombo inveterato (16).Per quanto inerente l’attività sul feedback posi-tivo delle lipoprotein-lipasi, sulodexide ha di-mostrato efficacia nel determinare tale fenome-

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Figura 3. Foto del fundus oculi che

mostra lo status pre (A) e post (B).

P. NERI

no biologico (17), con eguali caratteristiche ri-spetto all’eparina a basso peso molecolare (18).Tali proprietà sono state dimostrate nei modellianimali, dove sulodexide ha ridotto significati-vamente la concentrazione di colesterolo sia pla-smatica, sia intra-tonacale aortica rispetto aigruppi di controllo (19).

Sulodexide: potenzialità e applicazioni nelle RVOLa pietra angolare della gestione della RVO èrappresentata da una strategia di trattamentoche a oggi rimane ancora controversa. Innanzi tutto nessun intervento viene reputa-to il gold standard e la gestione corrente nellamaggior parte dei centri di alta specializzazio-ne oftalmologica è fondata sulla stretta osser-vazione delle complicanze e sul trattamentotempestivo delle stesse nel momento in cui es-se si presentassero (2). Se è vero che per il trattamento dell’edema ma-culare e dell’ischemia retinica, si stanno facendostrada farmaci a somministrazione intravitreale(Es: steroidi e anti-VEGF) e si conferma il ruolodella fotocoagulazione laser, rispettivamente, laterapia medica con emodiluizione rappresentaun metodo di base che può influire, in manieradeterminante, sulla prognosi quoad valetudinemdel paziente che incorra in tale problema.La moderna medicina impone, inoltre, la consa-pevolezza che non si possa stabilire un protocol-lo con un singolo farmaco, ma si impone unastrategia combinata che vada ad agire sui diver-si step fisopatologici dell’affezione.Le qualità emerse dagli studi su sulodexide nel

corso degli anni possono collocare, a buonaragione, questa molecola di grande interessenella terapia medica delle patologie occlusivevenose retiniche. I positivi riscontri in ambitonefrologico, flebologico e nella chirurgia pla-stica in seno alla gestione delle ferite difficili,incitano a un uso sempre maggiore di questoGAG di ultima generazione che può positiva-mente agire su varie componenti del procedi-mento trombotico: sulodexide, in modelli ani-mali con trombi inveterati, ha dimostrato unariduzione dose-dipendente della struttura deltrombo, nonché ha dimostrato di poter ridur-re significativamente la concentrazione di co-lesterolo plasmatico e intra-tonacale vascola-re. Queste proprietà rappresentano punti diforza per un utilizzo di routine di questa mo-lecola, contando anche sulle caratteristichefarmaco-chimiche, rappresentate dal basso pe-so molecolare di sulodexide, che consentonoun veloce ed efficace assorbimento orale. Inol-tre, se è vero che le vecchie molecole di GAGpresentavano una spiccata efficacia nel miglio-rare il profilo emoreologico, gravata potenzial-mente da vari effetti collaterali tra cui trombo-citopenia, sulodexide rappresenta un GAG al-tamente purificato, con un’impalcatura bio-chimica che esalta il profilo efficacia/sicurezza,allineandosi con i concetti di moderna farma-cologia clinica.

Caso clinico 1Paziente di 43 anni, di sesso maschile, presenta-tosi con brusco calo del visus nell’occhio di sini-stra (pari a 2/10) non migliorabile. All’esame

16

Figura 4. Tomografia a coerenza

ottica (OCT) che mostra edema

maculare al base-line (A). Nel post

terapia (B), appare evidente il

ripristino della fisiologica morfologia

retinica.

POTENZIALITÀ E APPLICAZIONI CLINICHE NEL TRATTAMENTO AMBULATORIALE CON SULODEXIDE DELLE OCCLUSIONI VENOSE RETINICHE

biomicroscopico si apprezzava un quadro carat-terizzato da diffuse emorragie intra-retinichecon edema maculare diffuso, compatibile conuna CRVO (Fig. 3A). Dopo l’introduzione di su-lodexide 250 LRU per 2 volte al dì per os e 3 inie-zioni intravitreali di anti-VEGF si apprezza, a 4mesi, un netto miglioramento del quadro clini-co, con riassorbimento delle emorragie intrare-tiniche e dell’edema maculare (Fig. 3B).

Caso clinico 2Il secondo caso clinico illustra la vicenda diuna paziente di 57 anni, presentatasi con seve-ra riduzione visiva nell’occhio di destra pari a1/20 non migliorabile con lenti. All’esame bio-microscopico si annotavano emorragie intra-retiniche ampiamente diffuse con edema ma-culare documentato anche alla tomografia acoerenza ottica (Fig. 4A). A seguito dell’intro-duzione di sulodexide 250 LRU per 2 volte aldì per via orale e 5 iniezioni intravitreali di an-ti-VEGF si osservava una ben evidente ridu-zione della componente edematosa intra-reti-nica (Fig. 4B). Tuttavia l’outcome visivo non

ha avuto un altrettanto soddisfacente recupe-ro, attestandosi a 1/10 non migliorabile.

ConclusioniL’utilizzo di sulodexide apre attualmente sce-nari in oftalmologia che non sono stati per-corsi precedentemente. Un modello di affe-zione multi-organo molto studiato è sicura-mente il diabete mellito, caratterizzato dauna grande propensione verso le complican-ze vascolari. Le complicanze microvascolari,come la retinopatia e la nefropatia, così comele complicanze macrovascolari, sono in granparte responsabili della morbilità e mortalitànei pazienti affetti da diabete mellito di tipo2 (20-22). Uno dei segni precoci di danno va-scolare è rappresentato dall’aumentata per-meabilità vasale, che può essere eventual-mente associata con microalbuminuria inuna seconda fase della malattia. I punti dicontatto della fisiopatologia della vasculopa-tia diabetica con la patologia trombotica ve-nosa retinica, pur se con le dovute differenze,costituiscono un punto di forza nell’impiego

17

P. NERI

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clinico di sulodexide in tale ambito. Tuttavia molti interrogativi sono ancora dachiarire: la durata della terapia, la dose ottima-le e l’assenza di una metodologia standardizza-

ta nella gestione della RVO rendono necessarieulteriori indagini che possano fornire ulterio-ri informazioni e validino le ipotesi terapeuti-che avanzate.

18

Roberto Stradella Angiologia Ambulatoriale. I.C.P. Milano

Diagnosi, prevenzione e trattamentocon sulodexide dei pazienti affettida trombosi venosa profonda

IntroduzioneLa trombosi venosa profonda (TVP), con lecomplicanze che ne possono derivare, costitui-sce una malattia seria e potenzialmente fatale,che spesso complica il decorso clinico di pa-zienti affetti da altra patologia ma che colpisceanche soggetti in apparenti condizioni di buo-na salute.Purtroppo si stima che la Diagnosi Clinica Am-bulatoriale, per pazienti affetti da tale patologiae confermata da indagini obiettive, sia solo in-torno al 30%. Questo dato sta alla base della ne-cessità che sia messa in atto una corretta proce-dura diagnostica, al fine di garantire un adegua-to trattamento, assolutamente indispensabile acoloro che sono portatori di tale malattia.Meno diffusa è la consapevolezza, e la conse-guente pratica clinica, circa l’importanza che ri-veste la tempestività della diagnosi.

Diagnosi ambulatoriale della TVPdegli arti inferioriLe manifestazioni cliniche della TVP degli artiinferiori sono molteplici (dolore spontaneo oprovocato dallo stiramento dei muscoli, rossore,cianosi, aumento della temperatura cutanea,crampi, aumento delle dimensioni dell’arto,edema franco ecc.) Esistono molteplici fattori associati alla TVP,predisponenti o scatenanti, che ne condiziona-

no la comparsa, l’evoluzione e la risposta al trat-tamento.L’esistenza di condizioni predisponenti o scate-nanti va presa in considerazione in ogni singolopaziente, perchè esse contribuiscono, in variamisura, a definirne il profilo di rischio.La definizione del rischio è dunque fondamen-tale per il processo decisionale riguardante l’iterdiagnostico da riservare a un singolo paziente.L’ultrasonografia è la metodica non invasiva diprima scelta per la diagnosi di TVP prossimaledegli arti inferiori. Infatti essa gode di un’eleva-ta accuratezza diagnostica, praticità e semplicitàd’uso e può essere ripetuta senza restrizioni;consente la visualizzazione del sistema venoso(pareti venose e apparati valvolari) e la rappre-sentazione del flusso in tempo reale secondo va-rie modalità.

Prevenzione e trattamento della TVP(Linee Generali)Un trattamento preventivo della TVP dovrebbeessere messo in atto in ogni situazione in cui èlogico pensare che ne esista il rischio.Esistono farmaci a effetto antitrombogeno, deri-vati dall’eparina, le cosiddette eparine a bassopeso molecolare, sotto forma di piccole siringhegià pronte da utilizzare anche domiciliarmente,dal paziente stesso e senza particolari rischi, pursempre sotto il controllo del medico curante.


19

R. STRADELLA

Nei pazienti che devono sottoporsi a chirurgia arischio la prevenzione (profilassi) inizia 12 oreprima dell’intervento e continua al bisogno.In alcuni casi, in cui il rischio è legato a malattieche durano nel tempo, la profilassi può essere dilunga durata (anche per tutta la vita).In questi casi può essere più comodo l’uso di an-ticoagulanti da prendere per bocca.Questo medesimo tipo di trattamento viene in-dicato nel tempo alla recidiva di TVP.Una volta che la TVP si è instaurata è necessarioprovvedere a una terapia anticoagulante.Scopo di questa terapia è di evitare che la trom-bosi si estenda ad altri tratti di vena e che avven-ga un’embolia polmonare, e di ottenere che sia-no ridotti al minimo i danni alle valvole e allevene. Per questo si usano gli stessi derivati dal-l’eparina (eparina a basso peso molecolare) usa-ti per la prevenzione, ma a dosaggi molto piùelevati, per ottenere un effetto curativo.

Casi cinici

Follow-up 1 50 pazienti post-TVP trattati dopo cicli di epari-na, con sulodexide per ridurre il rischio di reci-diva (svezzamento dall’eparina).

Follow-up 2Vengono illustrati i casi di 50 pazienti con varicia rischio trombotico trattati con sulodexide a ci-cli semestrali a prevenzione delle TVP. Nella pratica ambulatoriale comune, nel nostrocaso relativa alla specialistica vascolare, è nel-l’ordine quotidiano di venire a contatto con pa-zienti che precedentemente abbiamo trattatocon svariati cicli di eparina perchè affetti da TVPagli arti inferiori e che ora necessitano di un co-siddetto periodo di svezzamento dall’eparina;ciò allo scopo di evitare che, terminata la faseacuta, si possa ricadere nuovamente nella malat-tia, in tempi brevissimi. Ecco allora che abbiamotrattato 50 di questi pazienti con sulodexide.Il ruolo di questa molecola è importantissimo inquesti casi. La sua azione è dovuta all’attivazio-ne delle lipoproteinolipasi e a un’inibizione del-l’uptake delle lipoproteine VLDL (Very LowDensity Lipoprotein) da parte delle arterie, o per

via della formazione di complessi o per il legamedel farmaco all’endotelio. Questo legame attivale lipoproteinolipasi e blocca il legame dellatrombina. Sulodexide ha inoltre proprietà anti-trombotica sia venosa che arteriosa, portandoinfatti a una diminuzione della viscosità emati-ca per via anche della sua azione fibrinoliticadovuta all’inibizione di fattori della coagulazio-ne come il fattore x attivato.Il periodo di svezzamento, in questi 50 pazien-ti, è durato per circa 3 mesi, con somministra-zione monodose orale. Solo 2 pazienti nonhanno risposto alle nostre aspettative, ancheper il fatto di essere soggetti affetti da altre sva-riate patologie.Terminati i 90 giorni di terapia con sulodexide,ho potuto personalmente constatare, in questi48 casi, il beneficio tratto sul circolo venoso. Do-po 1 anno con controlli periodici di 3 mesi, co-loro che erano stati colpiti da TVP ed erano sta-ti trattati in modo rapido con eparina non han-no più avuto ricadute dopo il trattamento consulodexide; posso pertanto affermare l’impor-tanza di questa molecola in tale patologia e l’ef-fetto prolungato di essa nel mantenere il pazien-te lontano da nuovi e indesiderati processi in-fiammatori acuti a carico del circolo venosoprofondo e superficiale.Da non dimenticare che 10 di questi pazientiprovenivano da altri medici che, dopo la faseacuta trattata con eparina, li avevano sottopostia trattamento indeterminato con Coumadin, dame sospeso e reintegrato con sulodexide, sonostati ottenenuti gli stessi risultati, se non miglio-ri, ma con l’eliminazione degli effetti negativi edei numerosi problemi collaterali del primo.Dopo questi sorprendenti risultati ottenuti con su-lodexide e dopo quanto finora riportato, ho pensa-to e voluto testare, su altri 50 pazienti, tale moleco-la; ma in questo caso su coloro che erano malatidella cosiddetta sindrome varicosa e cioè portatoridi varici più o meno grandi e più o meno estese: icosiddetti pazienti ad alto rischio trombotico.

Cicli semestrali con sulodexide comeprevenzione delle TVPI miei periodici controlli bimestrali, dopol’impiego di tale molecola, mi hanno invoglia-

20

DIAGNOSI, PREVENZIONE E TRATTAMENTO CON SULODEXIDE DEI PAZIENTI AFFETTI DA TROMBOSI VENOSA PROFONDA

to a scrivere questo breve testo per esprimere irisultati ottenuti, sebbene accompagnati da unpò di diffidenza all’inizio di ogni terapia; que-sti risultati sono stati poi confortati dalle suc-cessive visite di controllo, dove potevo consta-tare oltre a un miglioramento soprattutto ilcontrollo della patologia da loro presentata e ildecorrimento positivo del trattamento con su-lodexide. Ciò mi impediva di trovare casi conpeggioramento della situazione vascolare ve-nosa e quindi con la presenza di una TVP. Co-sì non è stato e così mi auguro per il futuro.Concludendo, anche il paziente dev’essere ilmiglior medico di se stesso. Pertanto, quandosi sospettano e si presentano segni di una pro-babile patologia vascolare che possa suscitarela presenza in atto di una TVP, resta fonda-mentale un accertamento immediato da partedegli operatori vascolari per una diagnosi im-

mediata e le necessarie terapie del caso.Un ultimo monito, mi si consenta, lo indirizzoai Medici di base, che talvolta sottovalutanoquesta patologia o diventano loro curatori aloro modo, per il decorso di tale malattia o chetalvolta, lasciatemelo dire, sottovalutano il pa-ziente perchè forse anziano, apprensivo, de-presso, ecc.Lo specialista, per la prevenzione e la cura delleTVP è un medico che si occupa, esclusivamentee quotidianamente, di tale patologia, ovverol’Angiologo alias il Chirurgo Vascolare.Curiamo bene questa patologia in un caso o nel-l’altro con i mezzi a nostra disposizione, diagno-stici e farmacologici. Non la sottovalutiamo maiperchè la stazione termine è l’arrivo delle cosi-dette ulcere post-flebitiche. Arrivano in un atti-mo e se ne vanno dopo mesi e mesi di terapiadolorosa, nell’attesa, spesso, della prossima TVP.

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21

Gian Marco Zorzan U.O. Chirurgia Vascolare, ICCS Istituto Clinico Città Studi, Milano

Il trattamento ambulatoriale delletrombosi venose con sulodexide

DefinizioneSi definisce trombosi venosa (TV) l’ostruzione,parziale o completa, di una o più vene del circo-lo profondo, siano esse degli arti inferiori o su-periori. L’embolia polmonare (EP) è dovuta allamigrazione nel circolo polmonare del trombo oa frammenti di esso.La TV e le sue possibili complicanze, comel’EP, è una patologia seria e potenzialmente fa-tale, che spesso viene sospettata nel corso diuna semplice visita ambulatoriale, sia essa ese-guita presso uno specialista o presso il medicodi medicina generale, e che richiede una rapi-da conferma diagnostica e un altrettanto rapi-do trattamento.

Dimensioni del problemaÈ difficile fornire stime precise sull’incidenza diquesta malattia nella popolazione poiché esisto-no molteplici fattori associati a TV, siano essipredisponenti o scatenanti, che ne condiziona-no la comparsa e l’evoluzione.Alcuni Autori hanno stimato che il 2-3% dellapopolazione va incontro, nel corso della vita, aun episodio di TV. Lensing, nel 1999, ha stimatoin circa l’1,6-1,8‰ l’incidenza di TV.Più complesso è il problema dell’EP: infatti,mentre in Italia, secondo i dati ISTAT, l’EP nonfigura fra le prime 10 cause di morte, recenti stu-di internazionali pongono l’EP al terzo posto fra

le cause di morte della popolazione generale.Questa notevole differenza pare dovuta al fattoche, in mancanza di un riscontro autoptico, lamorte per EP viene attribuita a cause diverse conconseguente grave sottostima del problema.

Alcuni fattori di rischio per TV• Storia di precedenti episodi di TV o EP.• Chirurgia recente.• Immobilizzazione.• Età.• Malattia neoplastica concomitante.• Scompenso cardiaco.• Traumi.• Terapia ormonale estrogenica.• Gravidanza.• Obesità.• Trombofilia.Tali fattori costituiscono la base per la distinzio-ne fra TV idiopatica e secondaria: l’esistenza difattori predisponenti o scatenanti va presa inconsiderazione in ogni singolo paziente perchéessi contribuiscono a definirne il profilo di ri-schio e hanno implicazione nella scelta del trat-tamento e della sua durata.

DiagnosiIn tutti i casi di edema si deve considerare lapossibilità di essere in presenza di una TV(Tab. I).


22

Tabella I. Cause acute e croniche

di edema e segni clinici

di TVP acuta

IL TRATTAMENTO AMBULATORIALE DELLE TROMBOSI VENOSE CON SULODEXIDE

Sfortunatamente la diagnosi clinica di TV non èaccurata perché si basa su sintomi e segni chenon sono né sensibili né specifici. La mancanzadi un elemento patognomonico richiede che ladiagnosi venga affidata al riscontro di un esamestrumentale. L’esame principe è certamentequello ecografico e il criterio diagnostico princi-palmente utilizzato è rappresentato dal test dicompressione (CUS).L’affidabilità diagnostica è ulteriormente au-mentata grazie all’ecocolor doppler e al power-doppler, che contribuiscono ad aumentare i va-lori di sensibilità e specificità dell’esame ultraso-nografico.

Obiettivi della terapiaa. Ridurre la morbosità e la mortalità.b. Ridurre l’incidenza di recidive.c. Ridurre l’incidenza di sequele a distanza.d. Ridurre i sintomi.e. Migliorare la qualità della vita.La tempestività e l’adeguatezza del trattamentocostituiscono un fattore fondamentale per ri-durre le recidive di TV e anche per ridurre la

gravità della sindrome post-trombotica, forte-mente influenzata dal numero di recidive.

TrattamentoPer quanto riguarda il trattamento occorre di-stinguere tra la localizzazione prossimale (dallavena poplitea in su) della TV e quella distale (ve-ne del polpaccio). Il motivo principale di questadistinzione risiede nel fatto che le complicanzetromboemboliche sono sostenute più frequen-temente dalle TV prossimali.La terapia con eparine a basso peso molecola-re (EBPM), per via sottocutanea, si è dimo-strata sicura ed efficace, poiché interferisconomeno, rispetto alle eparine non frazionate(ENF), con le piastrine e con le proteine pla-smatiche diverse dall’AT III; esse hanno so-prattutto un’azione strettamente dose-dipen-dente, rendendo possibile una terapia a dosifisse in base al peso corporeo del paziente sen-za necessità, fatte salve alcune eccezioni, dimonitoraggio di laboratorio.La terapia con EBPM è embricata con anticoa-gulante orale (AO), di cui il warfarin (dicuma-

23

Cause acute di edema

• TVP • Cisti di Baker

• Flebite superficiale • Ematoma

• Linfangite (erisipela, ecc.) • Artrite

• Cellulite • Fratture

• Dermatite • Ischemia acuta

• Versamento articolare

Cause croniche di edema

• Sindrome postflebitica • Distrofia simpatica riflessa

• Insufficienza venosa • Ipoproteinemia (indipendentemente dalla causa)

• Ostruzione venosa • Edema idiopatico

• Lipodermatosclerosi • Lipoedema

• Linfedema • Edema da “poltrona”

• Scompenso cardiaco

Segni clinici di TVP acuta

• Dolore o dolorabilità al polpaccio

• Rigonfiamento con edema di gamba e/o di coscia

• Aumento della temperatura cutanea

• Dilatazione delle vene superficiali

• Cianosi in caso di ostruzione severa

Tabella II. Controindicazioni

assolute e relative alle TAO

G.M. ZORZAN

rolico) ne è il prototipo, a partire dal giornostesso o da quello successivo fino al raggiungi-mento dell’effetto terapeutico dell’AO (INR tra2 e 3). Questa doppia terapia permette di rag-giungere, molto rapidamente, livelli adeguati dianticoagulazione e di impedire la comparsa diun effetto pro-trombotico paradosso dell’AO.

Durata ottimale della terapiaanticoagulante oraleLa durata ottimale della terapia anticoagulanteorale (TAO), dopo un primo episodio di TV, èancora oggetto di discussione. Il criterio fonda-mentale di scelta è rappresentato dalla possibili-tà di recidiva che varia, da soggetto a soggetto, aseconda della persistenza, o meno, delle condi-zioni di rischio iniziali.Nella pratica corrente attualmente i pazienti alprimo episodio di TV vengono trattati con TAOper 3-6 mesi.Al fine di fondare scelte razionali è opportunodistinguere 3 gruppi principali di pazienti:1. pazienti con TV associata a un fattore di ri-schio reversibile;

2. pazienti con TV associata a un fattore di ri-schio persistente;

3. pazienti con TV idiopatica.Sulla base delle evidenze disponibili è possibile

giungere alle seguenti conclusioni:1. i pazienti con TV associata a un fattore di ri-schio reversibile possono giovarsi di una TAObreve (3-6 mesi) dato il minor rischio di reci-diva;

2. pazienti con TV associata a un fattore di ri-schio persistente possono giovarsi di un trat-tamento più prolungato (1 anno) o a tempoindeterminato (quest’ultima decisione deveessere improntata dalla prudenza consideran-do che il rischio di emorragie maggiori è parial 3% per anno e di emorragie cerebrali pariallo 0,5% per anno);

3. nei pazienti con TV idiopatica al primo episo-dio è stato dimostrato come la prosecuzionedella TAO, per un anno, non comporti signi-ficative riduzioni di recidive rispetto al tratta-mento per 3 mesi. In questo studio è sì veroche le recidive sono state inferiori nel tratta-mento TAO oltre i 3 mesi, ma il loro numeroè aumentato rapidamente alla sospensionedella TAO allo scadere dell’anno, annullandocosì l’apparente vantaggio di un trattamentoprolungato.

Quindi, nell’attesa di ulteriori evidenze, esisteun consenso sull’opportunità di proseguire laTAO per almeno 3-6 mesi dopo una TV idiopa-tica (Tab. II).

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Assolute

Relative

• Gravidanza (primo trimestre; ultime 6 settimane)

• Età avanzata (>80 anni)• Paziente non collaborante• Alcoolismo• Ipertensione grave• Endocardite batterica• Pericardite• Insufficienza cardiaca grave• Aneurisma aorta addominale• Insufficienza renale grave• Biopsia renale recente• Recente accidente cerebrale non embolico• Recente chirurgia/trauma SNC o occhio• Aneurismi cerebrali• Arteriosclerosi avanzata• Ulcera peptica attiva• Varici esofagee• Ernia iatale

• Diverticolosi colon• Malattie infiammatorie intestinali• Insufficienza epatica grave• Malattie biliari• Biopsia epatica recente• Malnutrizione• Diete per calo ponderale• Tireotossicosi• Mixedema• Preesistenti difetti (emostasi)• Piastrinopenia• Piastrinopatia• Menometrorragie• Retinopatia• Puntura lombare• Iniezioni arteriose

• Emorragia maggiore (entro 1 mese dall’insorgenzadell’evento)

Figura 1. Meccanismo di azione

di sulodexide.


Ruolo di sulodexide nel trattamentoambulatoriale delle TVSulodexide (glucoronil glucosaminoglicanosolfato) è uno dei glicosaminoglicani (GAG)che fa parte della categoria degli antitromboti-ci/eparinici essendo costituita, per l’80%, daeparina a medio peso molecolare e per il 20%da dermatan solfato.La molecola agisce farmacologicamente sia a livel-lo endoteliale sia a livello del sangue circolante.A livello endoteliale inibisce la formazione e/ol’estensione del trombo su superfici attivate,come ad esempio le piastrine e le cellule endo-teliali, potenziando l’azione anti-X attivatodell’antitrombina III. Possiede anche un’atti-vità antiaggregante e stimola la fibrinolisi siaper l’azione esercitata sull’attivatore tissutaledel plasminogeno (TPA) che sull’inibitore del-l’attivatore del plasminogeno (PAI). Inoltreinattiva la trombina attraverso il legame con ilcofattore eparinico II.A livello del sangue circolante inibisce la trom-bogenesi e riduce i livelli circolanti di fibrinoge-no riducendo, conseguentemente, la viscositàematica (Fig. 1).

Ancora oggi, pur essendovi studi a favore del-l’efficacia di alcuni GAG, nell’attesa che nuovemolecole (inibitori diretti della trombina, delFXa, del FIXa e altri) siano validate, il tratta-mento della TV riposa sull’uso delle eparine se-guite dagli AO.Poiché dopo la sospensione della terapia coneparine e dicumarolici si viene a creare un vuo-to terapeutico con conseguente aumento del ri-schio di nuovi eventi trombotici sulodexide,grazie alle caratteristiche della molecola, potreb-be essere considerato una buona soluzione percolmare questo vuoto, in quanto farmaco effica-ce, maneggevole e ben tollerato.Va ricordato come, in alcuni studi, sulodexideabbia confermato la sua importante azione anti-trombotica e profibrinolitica, che favorisce la ri-duzione del rischio tromboembolico.Infatti, nello studio di Errichi BM del 2004 con-dotto su 405 pazienti affetti da pregresso episo-dio di TV trattata con AO per 6 mesi, il grupposottoposto, in seguito a trattamento con sulode-xide per 24 mesi (189 soggetti) ha evidenziatouna recidiva di TV del 7,4% contro il 17,9% delgruppo di controllo (p<0,05); ciò ha dimostrato

25

G.M. ZORZAN

l’efficacia di sulodexide nel ridurre gli eventitrombotici ricorrenti. Si aggiunga che uno stu-dio, condotto da Lasierra et al. su 200 individuiin Spagna nel 2003, ha dimostrato la sicurezza el’efficacia di sulodexide nella prevenzione se-condaria di soggetti che avevano avuto un episo-dio di TV indicando che sulodexide può essereconsiderato una valida alternativa al trattamen-to con dicumarolici nella prevenzione seconda-ria della malattia tromboembolica.In conclusione sulodexide, grazie alle peculiari

caratteristiche della molecola e in virtù dellasua buona maneggevolezza (ad es. non necessi-ta di controlli di laboratorio), della buona tol-lerabilità (scarse reazioni indesiderate, scarseinterazioni e incompatibilità) e grazie alla for-mulazione orale che garantisce maggiore com-pliance da parte del paziente, può essere consi-derato di diritto un farmaco efficace nella ridu-zione del rischio tromboembolico da usare inparticolare come naturale prosecuzione dellaterapia con EBPM e/o anticoagulanti orali.

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27

Roberto Volpe*, Daniele Gavita*, Sabrina Valle**, Jack Donati Boume***,Fabrizio Pacioni **** *Servizio di Prevenzione e Protezione, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma;**Laziosanità-Agenzia di Sanità Pubblica della Regione Lazio, Roma;***Royal Wolverhampton Hospitals NHS Trust, Wolverhampton (UK); ****Laboratorio Centrale, Policlinico Umberto I, Università “La Sapienza”, Roma

Efficacia clinica di un’associazione abase di omega-3, acido alfa-lipoico epolicosanoli sui parametricardiometabolici e sul rischiocardiovascolare a 10 anni


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IntroduzioneNel nostro Paese, come nelle altre nazioni indu-strializzate, le malattie cardiovascolari rappre-sentano la prima causa di morte nella popola-zione generale, con un risvolto economico sem-pre meno sostenibile per il Servizio SanitarioNazionale. Pertanto l’identificazione dei fattoriche condizionano il rischio cardiovascolare,contribuendo, in varia misura, a determinarnel’entità, rappresenta un importante compito delmedico sia di Medicina Generale che dello spe-cialista dell’area cardiovascolare. Numerosi studi osservazionali hanno messo inevidenza più la pericolosità rappresentata dallapresenza concomitante di alterazioni considerate“borderline” (colesterolemia totale compresa tra i200 e i 239 mg/dL, trigliceridemia compresa tra150 e 199 mg/dL, glicemia a digiuno compresa trai 100 e i 125 mg/dL) (1,2) che non quella, anchepiù ampia, di un solo fattore di rischio isolato(3,4). A tal riguardo, i dati dell'Istituto Superioredi Sanità indicano che oltre il 30% degli italianiadulti presenta un’ipercolesterolemia “borderli-ne” e che oltre il 20% presenta valori di trigliceri-demia superiore ai 150 mg/dL (5). Altri studi ita-liani indicano che circa il 20% della popolazioneadulta presenta valori di iperglicemia borderline,la cosiddetta “alterata glicemia a digiuno” (6,7).Da questi dati emerge la concreta possibilità di ri-scontrare, nei nostri pazienti, una concomitante

presenza di ipercolesterolemia e ipertrigliceride-mia (la cosiddetta “iperlipemia combinata”) as-sociata a iperglicemia, una situazione metabolicadegna di un’approfondita valutazione clinica.Al pari delle altre alterazioni metaboliche, ancheper l’iperlipemia combinata e per l’iperglicemia, lecorrezioni dello stile di vita (1,8) rappresentanosempre un primo fondamentale intervento tera-peutico. Quando ciò non risulta sufficiente, in queipazienti considerati ad alto rischio cardiovascolarein quanto in prevenzione secondaria oppure per-ché diabetici o con ipercolesterolemia severa, è ne-cessario ricorrere ai farmaci e, in modo particolarea quelli capaci di ridurre, in maniera significativa,l’incidenza di tali eventi (9-13). Tale beneficio si ot-tiene, però, solo in caso che la prolungata riduzio-ne dei parametri metabolici si protragga per anni.In altri termini la terapia deve essere cronico-con-tinuativa. Pertanto, prima di intraprendere una te-rapia che duri tutta la vita, in quei pazienti che, inprevenzione primaria, presentino valori glicemicie lipidici considerati borderline è preferibile valu-tare l’opzione nutraceutica. Tale strategia, tra l’al-tro, è quella suggerita da autorevoli Enti interna-zionali che si occupano di prevenzione cardiova-scolare, come il NCEP-ATP III (National Chole-sterol Education Program - Adult Treatment Pa-nel III) (1) o la Nutrition Foundation of Italy (8),e ha il pregio di attuare una seria prevenzione an-che in quei soggetti che, avendo un rischio cardio-

EFFICACIA CLINICA DI UN’ASSOCIAZIONE A BASE DI OMEGA-3, ACIDO ALFA-LIPOICO E POLICOSANOLI SUI PARAMETRI CARDIOMETABOLICI E SUL RISCHIO CARDIOVASCOLARE A 10 ANNI

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vascolare non ancora elevato, vengono non tratta-ti oppure trattati ma in modo inadeguato. A talproposito, inoltre, i dati emersi dallo studioCHECK (Cholesterol and Health: Education,Control and Knowledge), indicano che oltre il50% della popolazione italiana che presenta livel-li alterati di colesterolo rientra nell’area del tratta-mento non farmacologico (14).Nello specifico, in caso di iperlipemia e iperglice-mia borderline, un’interessante alternativa nutra-ceutica è rappresentata da un prodotto denomi-nato Border caratterizzato dalla combinazione diomega-3, acido α-lipoico e policosanoli, sostanzele cui proprietà cardioprotettive sono state evi-denziate in molteplici studi sperimentali e clinici.In particolare, gli omega-3 riducono sia l’ipertri-gliceridemia (grazie a una minor sintesi epatica)che i valori di pressione arteriosa (grazie al ripri-stino della funzionalità endoteliale) e l’aggrega-zione delle piastrine (15). L’acido α-lipoico, inve-ce, favorisce la normalizzazione dei livelli glicemi-ci, sia riducendo la resistenza all’insulina, sia au-mentando il trasporto intracellulare del glucosiomediante il reclutamento dei recettori intracellu-lari specifici per il glucosio (GLUT-4) presenti a li-vello delle membrane plasmatiche (16,17). Infinei policosanoli, oltre a presentare un’azione antiag-gregante le piastrine, riducono il colesterolo tota-le ed LDL (Low-Density Lipoprotein) grazie allacapacità di inibire la sintesi del colesterolo me-diante inibizione della sintesi dell’HMG-CoA-re-duttasi (18,19).

Obiettivo dello studioTrattare con il nutraceutico Border a base diomega-3, acido α-lipoico e policosanoli sogget-ti con iperlipemia combinata e iperglicemiaborderline (colesterolo totale tra 200 e 240mg/dL, trigliceridi tra 150 e 200 mg/dL, glicemiatra 100 e 125 mg/dL) al fine di valutarne l’effica-cia terapeutica (sia in termini di miglioramentodei parametri cardiometabolici che di riduzionedel rischio cardiovascolare a 10 anni), la sicurez-za e la tollerabilità.

Materiali e metodiSono stati arruolati 20 pazienti in prevenzioneprimaria afferenti all’ambulatorio del Servizio

di Prevenzione e Protezione del CNR di Roma(n. 6) e all’ambulatorio del Medical Service delFood Agriculture Organization di Roma (n. 14),di entrambi i sessi e di età >40 anni che, nono-stante il trattamento dietetico (dieta ipolipidica-ipocalorica secondo i principi dell’AmericanHeart Association Step I) (20), presentavano al-meno due parametri tra colesterolemia totale,trigliceridemia e glicemia classificabili comeborderline. In particolare solo un paziente nelgruppo a trattamento con Border e uno nelgruppo di controllo presentavano una glicemiainferiore ai 100 mg/dL, mentre tutti e 20 i pa-zienti di entrambi i gruppi presentavano valoridi colesterolo totale e trigliceridi borderline. Lo studio, randomizzato, è stato condotto condisegno parallelo: dei suddetti 20 soggetti arruo-lati, 10 (5 uomini e 5 donne, di età media di 52,9anni) hanno continuato il solo trattamento die-tetico, mentre 10 (6 uomini e 4 donne di età me-dia di 50,9 anni), pur continuando il trattamen-to dietetico, hanno anche assunto il nutraceuti-co Border a base di omega-3 (260 mg), acido α-lipoico (100 mg) e policosanoli (7 mg), 1 com-pressa per 2 volte al dì (una compressa dopopranzo e una dopo cena). I criteri di esclusione prevedevano: pregressamalattia cardiovascolare, scompenso cardiaco,insufficienza epatica, renale o polmonare croni-ca, presenza di neoplasia.Prelievi con valutazione di colesterolemia to-tale, LDL e HDL (High-Density Lipoprotein),trigliceridemia, glicemia, insulinemia, urice-mia, transaminasemia e creatininemia sonostati eseguiti alle settimane 0 e 8. Colesterole-mia totale, LDL e HDL, trigliceridemia e glice-mia sono stati valutati anche alla settimana 4.Gli esami ematochimici sono stati effettuati indue laboratori (il Laboratorio Centrale del Po-liclinico Umberto I dell’Università di Roma“La Sapienza” e il Laboratorio del Medical Ser-vice della Food Agriculture Organization diRoma) sottoposti a controlli di qualità internoe interlaboratorio.Alle settimane 0 e 8 sono state effettuate visitecon misurazione di pressione arteriosa sistolicae diastolica, peso corporeo e altezza al fine delcalcolo dell’indice di massa corporeo, circonfe-

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renza addominale e calcolo computerizzato delrischio individuale assoluto di sviluppare unevento coronario in 10 anni. Considerando lamultietnicità della popolazione che ha parteci-pato allo studio, il livello del rischio è stato va-lutato in base alle funzioni predittive derivatedai dati dello studio Framingham partendo dal-l’età e dal genere del soggetto e combinandoquesti dati con i valori della pressione arteriosasistolica e diastolica, della colesterolemia totalee HDL e con la presenza o meno del fumo e deldiabete (21). L’adesione alla dieta è stata verificata mediante

diario dietetico qualitativo di 7 giorni sommini-strato alle settimane 0 e 8 e mediante controllodel peso corporeo e della circonferenza addomi-nale effettuati alle settimane 0 e 8. Le medie e le deviazioni standard (DS) sono sta-te utilizzate per descrivere la distribuzione dellevariabili continue. La significatività statisticadelle differenze tra i parametri misurati in en-trambi i gruppi è stata valutata utilizzando il testt di Student e, per i parametri con misurazionimultiple, l’analisi della varianza (ANOVA). Sono stati considerati significativi dati conp<0,05 (Tab. I).

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Tabella I. Caratteristiche della

popolazione esaminata

(media e DS).

Gruppo Border Gruppo di controlloMedia DS Media DS

Età 50,9 8,4 52,9 5,9BMI 26,7 2,5 26,8 0,7Circonferenza addominale 95 7,7 94 6,2Pressione sistolica 134 11,8 134 7,9Pressione diastolica 82 7,2 83 6,4Colesterolo totale 233 7,3 230 4,6Colesterolo LDL 149 8,6 148 8,9Colesterolo HDL 44 8,4 44 5,7Trigliceridi 196 11,7 191 8,8Glicemia 108 6,9 107 6,8Insulinemia 23 4,1 22 2,9Uricemia 5,7 0,9 5,9 0,7Transaminasi ALT 36 11,4 38 6,7Creatinina 1,0 0,1 0,9 0,2Rischio cardiovascolare a 10 anni 10,8 7,2 11,4 6,0

Tabella II. Effetti dei due

trattamenti sui parametri dei

pazienti arruolati.

Gruppo Border Gruppo di controlloBasale Settimana 8 Basale Settimana 8

Media DS Media DS Δ% Media DS Media DS Δ%BMI 26,7 2,5 26,7 2,5 0 26,8 0,7 26,9 0,6 +0,4Circonferenza addominale 95 7,7 94 7,6 -1,1 94 6,2 93 6,2 -1,1Pressione sistolica 134 11,8 133 9,5 -0,7 134 7,9 136 7,7 +1,5Pressione diastolica 83 7,2 82 6,5 -1,2 83 6,4 85 5,7 +2,4Colesterolo totale 233 7,3 217 12,6 -6,9 230 4,6 227 8,0 -1,3Colesterolo LDL 149 8,6 140 13,8 -6,0 148 8,9 145 10,2 -2,0Colesterolo HDL 44 8,4 45 7,1 +2,3 44 5,7 44 5,8 0Trigliceridi 196 11,7 156 13,1 -20,4 191 8,8 191 8,4 0Glicemia 108 6,9 104 6,8 -3,7 107 6,8 106 5,7 -0,9Insulinemia 23 4,1 21 2,4 -8,7 22 2,9 22 2,2 0Uricemia 5,7 0,9 5,6 0,8 -1,8 5,9 0,7 5,9 0,7 0Rischio CV a 10 anni 10,8 7,2 9,5 6,6 -12,0 11,4 6,0 11,3 6,0 -0,9


RisultatiL’analisi nutrizionale e il calcolo dell’indice dimassa corporeo e della circonferenza addomi-nale hanno dimostrato la buona aderenza deipazienti alla dieta ipolipidica-ipocalorica.Nella tabella sono riportati gli effetti dei duetrattamenti (attivo con 2 cps/die di Border ver-sus controllo) sui parametri dei 20 pazienti chehanno partecipato allo studio (dati espressi inmg/dL, come medie e deviazione standard, Δ%versus basale) (Tab. II).

Analisi statistica L’analisi statistica delle medie dei valori basalidei due gruppi non ha evidenziato differenzestatisticamente significative.L’analisi statistica, nei soggetti del gruppo Bordersulle variazioni nei parametri con misurazionialle settimane 0 e 8, ha evidenziato una riduzio-ne, statisticamente significativa, dei valori del ri-schio cardiovascolare e dell’insulinemia.

Nei soggetti del gruppo di controllo l’analisi sta-tistica ha evidenziato tra 0 e 8 settimane di tratta-mento un incremento, statisticamente significa-tivo, dei valori di pressione sistolica e diastolica.Tutti i parametri misurati alle settimane 0, 4 e 8(colesterolo totale, LDL e HDL, trigliceridi e gli-cemia), con l’eccezione del colesterolo HDL, so-no risultati in diminuzione nel gruppo Bordergià a partire dalla 4a settimana; nel gruppo dicontrollo la riduzione dei parametri in generale èrisultata molto più contenuta o assente.L’analisi statistica sulle variazioni nei parametricon misurazioni alle settimane 0, 4 e 8 ha eviden-ziato una differenza, statisticamente significativatra i due gruppi per i trigliceridi (p <0,0001) e, allimite della significatività, per il colesterolo tota-le (p=0,07). In altri termini per questi parametriil trattamento ha avuto un effetto sul valore me-dio (Tabb. III,IV).In entrambe le fasi dello studio, Border è risul-tato ben tollerato e la compliance è risultata es-sere >95% e non si è registrata alcuna alterazio-ne riguardante transaminasi e creatininemia.

DiscussioneI risultati del nostro studio, condotto in pazientiin prevenzione primaria che, nonostante unabuona aderenza a un corretto regime alimentareipolipidico-ipocalorico, risultavano portatori divalori borderline di colesterolemia totale, trigli-ceridemia e glicemia, sembrano suggerire come

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Tabella IV. Gruppo di controllo.

Tabella III. Gruppo Border.

Media DS Media DS Δ% Media DS Δ%basale settimana 4 vs basale settimana 8 vs basale

Colesterolo totale 230 4,6 228 8,7 -0,9 227 8,0 -1,3Colesterolo LDL 148 8,9 147 11,2 -0,7 145 10,2 -2,0Colesterolo HDL 44 5,7 43 5,4 -2,3 44 5,8 0Trigliceridi 191 8,8 194 5,7 +1,6 191 8,4 0Glicemia 107 6,8 108 6,7 +0,9 106 5,7 -0,9

Gruppo Border Δ% IC pRischio cardiovascolare a 10 anni -12,0 0,33-2,30 0,0144Insulina -1,8 0,3-3,2 0,0187

Gruppo di controllo Δ% IC pPressione sistolica +2 3,78-0,21 0,0319Pressione diastolica +2,2 4,38-0,01 0,0484

Media DS Media DS Δ% Media DS Δ%basale settimana 4 vs basale settimana 8 vs basale

Colesterolo totale 233 7,3 215 14,1 -7,7 217 12,6 -6,9Colesterolo LDL 149 8,6 137 15,3 -8,1 140 13,8 -6,0Colesterolo HDL 44 8,4 45 6,5 +2,3 45 7,1 +2,3Trigliceridi 196 11,7 164 13,6 -16,3 156 13,1 -20,4Glicemia 108 6,9 104 7,0 -3,7 104 6,8 -3,7

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un intervento nutraceutico a base di omega-3,acido α-lipoico e policosanoli, possa rappresen-tare una valida alternativa alla terapia farmacolo-gica cronico-continuativa. Infatti particolar-mente importante appare il dato sulla riduzione,statisticamente significativa, del rischio cardio-vascolare a 10 anni (-12,0%,) calcolato secondole funzioni predittive derivate dai dati dello stu-dio Framingham. Ciò a conferma dell’importan-te beneficio globale che può derivare dalla con-comitante riduzione di più fattori di rischio.Pertanto, quando l’approccio nutraceutico risultivalido, efficace, ben tollerato e sicuro, può rappre-sentare una valida strategia per ridurre il rischiocardiovascolare in quei pazienti a rischio non ele-vato, notoriamente non (adeguatamente) seguiti,in quanto un intervento farmacologico potrebbeapparire prematuro. Invece i dati del “ProgettoCuore” ci suggeriscono che, se interveniamo solo

sulle persone ad alto rischio, riduciamo effettiva-mente il rischio in questa fascia di popolazione,ma non la stragrande maggioranza degli eventiche si verifica nel resto della popolazione: gli uo-mini e le donne con un rischio uguale o superioreal 20% generano, rispettivamente, solo il 25% e il4% degli eventi, mentre quelli con un rischio infe-riore al 20% generano, rispettivamente, il 75% e il96% degli eventi (5). In altri termini, un basso ri-schio a cui è esposta tutta la popolazione producein termini assoluti un danno maggiore di quelloderivato da un rischio elevato al quale è espostosolo un piccolo gruppo di persone. Il razionale diun’associazione nutraceutica efficace, come si èdimostrata quella a base di omega-3, acido α-li-poico e policosanoli, è proprio quello di ridurre ilivelli dei fattori di rischio nel loro insieme, conl’obiettivo finale di un sostanziale effetto preventi-vo sulla popolazione a rischio moderato o basso.


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Dep

ositato presso AIFA in

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