Giancarlo Panzica

Effetti cerebrali degli obesogeni

Numerosi studi hanno evidenziato la presenza, negli alimenti, di molecole inquinanti derivate dall’ambiente

e classificate come distruttori endocrini (DE). L’attenzione si sta adesso portando su altri inquinanti

ambientali, che, con meccanismi analoghi a quelli dei DE, possono avere effetti sull’adipogenesi e sul

bilancio energetico: queste molecole sono definite obesogeni.

Tra le più comuni abbiamo la famiglia dei composti organostannici o organotine, che contengono almeno 1

legame tra stagno e carbonio. Le più diffuse e potenti sono le triorganotine, impiegate come biocidi nella

preparazione di vernici per imbarcazioni (da cui il grosso impatto sugli organismi acquatici) come la

tributiltina (TBT), o come acaricidi e fungicidi (come ad esempio il fentin idrossido), principalmente

impiegati in agricoltura per la salvaguardia di vegetali e frutta per il consumo alimentare.

Queste molecole possono provocare la sintesi di geni responsabili del differenziamento di adipociti e indurre

adipogenesi. L’azione di queste molecole è mediata dal recettore dell’acido retinico (RXR) e dal fattore di

trascrizione PPAR, entrambi presenti anche in diverse regioni encefaliche ove giocano un ruolo importante

nel differenziamento neuronale. L’azione delle triorganotine potrebbe quindi coinvolgere anche il

differenziamento dei circuiti cerebrali responsabili del controllo dell’assunzione di cibo (sistema ipotalamico

arcuato- paraventricolare, NPY e ACTH dipendente). Tuttavia indagini in questo senso non sono mai state

condotte.

L’obiettivo generale di questo progetto è quello di valutare se gli obesogeni contenuti come contaminanti

negli alimenti possano rappresentare un fattore scatenante dell’obesità negli adulti, ma soprattutto se la

precoce esposizione durante la vita fetale, possa determinare un’alterazione irreversibile dei circuiti dedicati

al controllo dell’assunzione di cibo e quindi predisporre in maniera congenita all’obesità.

L’obiettivo specifico è stato quello di scoprire, attraverso uno studio longitudinale e transgenerazionale, se

l'esposizione prolungata a basse dosi di obesogeni presenti nell'ambiente e contenuti negli alimenti possa

determinare alterazioni del comportamento di assunzione di cibo e del circuito a NPY. Sono stati eseguiti

due esperimenti, uno per valutare l’effetto della somministrazione di TBT sui topi adulti ed un altro per

valutarne l’effetto su topi neonati le cui madri sono state esposte a TBT.

Topi adulti (3 mesi) di entrambi i sessi del ceppo C57-BL/6 hanno assunto per via orale una dose molto

bassa di TBT (25microgrammi/Kg/giorno), circa 100 volte inferiore alla dose minima a cui sono documentati

effetti obesogeni in letteratura, per un periodo di 4 settimane. Il peso degli animali è stato misurato ogni

giorno, mentre il consumo di cibo è stato valutato due volte a settimana. Contemporaneamente, sette

femmine adulte gravide sono state isolate in gabbie singole ove hanno assunto per via orale la stessa dose

giornaliera di TBT a partire dal giorno 8 di gestazione fino al giorno 21 postparto (termine del periodo di

allattamento).

Al termine dei due esperimenti gli animali (adulti o giovani di 3 settimane) sono stati sacrificati, il loro

sangue è stato raccolto per analizzare i livelli circolanti di leptina, mentre gli encefali sono stati prelevati

dopo per fusione, congelati e sezionati per essere successivamente trattati per la identificazione

immunoistochimica del sistema ad NPY. Durante la dissezione è stato prelevato il grasso sottocutaneo, il

grasso perigonadico, il fegato ed il rene.

Il trattamento degli adulti non ha evidenziato differenze di peso corporeo o del grasso sottocutaneo al

termine delle 4 settimane, tuttavia gli animali (sia maschi che femmine) trattati con TBT hanno mostrato una

diminuzione significativa del consumo di cibo il che indica un effetto obesogeno indiretto (consumo

inferiore di cibo, ma uguale accumulo di tessuto adiposo). I livelli di leptina circolante sono invece

significativamente più bassi negli animali trattati rispetto ai controlli, ed il fegato appare cirrotico. A livello

ipotalamico, l’immunoreattività per NPY diminuisce in maniera significativa nel PVN, ARC, VMN, DMN

dei maschi TBT, mentre aumenta in maniera non significativa negli stessi nuclei delle femmine TBT.

L’esposizione durante la gravidanza e l’allattamento ha determinato una significativa riduzione di peso ed un

significativo aumento di leptina circolante associate ad un fegato cirrotico nei cuccioli TBT. A livello

ipotalamico l’immunoreattività per NPY aumenta significativamente nei maschi TBT e diminuisce in

maniera non significativa nelle femmine TBT. I risultati di questi esperimenti confermano dati presenti in

letteratura su una diversa sensibilità dei cuccioli e degli adulti alla TBT. Inoltre, per la prima volta,

evidenziano un effetto a livello cerebrale su un sistema di controllo dell’assunzione di cibo particolarmente

importante, come quello a NPY.

Di particolar interesse sono i dati sui valori di leptina, infatti, nei maschi si osserva una profonda

disregolazione del sistema leptina-NPY. Negli animali normali alti valori di leptina deprimono l’espressione

di NPY e viceversa, invece nei maschi (cuccioli o adulti) trattati con TBT questa relazione non è più visibile,

ciò ad indicare una probabile profonda alterazione dei sistemi cerebrali probabilmente legata ad un effetto sui

recettori cerebrali della leptina.

In conclusione, questi dati evidenziano la presenza di danni cerebrali negli animali che hanno assunto TBT

per via orale, l’effetto risulta inoltre sessualmente dimorfico (significativo nei maschi, non significativo nelle

femmine). Successive ricerche dovranno chiarire se questi danni siano permanenti oppure transitori.

Pubblicazioni: questi risultati sono stati presentati a due convegni italiani e sono stati inviati per la

pubblicazione su una rivista internazionale.

- Bo E., Sterchele D., Viglietti-Panzica C., Panzica G.C. (2008) Cerebral effects of obesogens.

Convegno Interferenti endocrini: valutazione e prevenzione dei possibili rischi per la salute umana.

Istituto Superiore di Sanità, Roma.

- Bo E., Sterchele D., Viglietti-Panzica C.,Panzica G.C. (2008) Peripheral and central effects of

tributyltin, endocrine disrupter with obesogenic activity. XVIII Convegno GISN, Bologna.

- Bo E., Sterchele D., Viglietti-Panzica C., Panzica G.C. “Obesogens” and hypothalamus: effects of

TBT on brain circuits for the food intake. Submitted