Farmacologia

DROGAS HIPOLIPEMIANTES – ESTATINAS

• HISTÓRICO

Em 1976 foi identificada a partir do fungo Penicillium citrinum uma substância com capacidade de inibir a biossíntese do colesterol. Estudos subsequentes es-tabeleceram a ação dessa substância sobre a HMG-CoA redutase e a partir de então o desenvolvimento das estatinas se aprimorou. A primeira estatina estu-dada em humanos foi a compactina, posteriormente renomeada para mevasta-tina, fármaco que mostrou o potencial terapêutico da classe. A primeira substân-cia de fato aprovada para o uso em humanos com propósitos terapêuticos foi a lovastatina, isolada do fungo Aspergillus terreus. A partir da lovastatina deriva-se outras estatinas como a sinvastatina, estatina de baixo custo com importante potencial hipolipemiante.

• MECANISMO DE AÇÃO

A ação das estatinas se dá sobre a biosíntese do colesterol endógeno, inibindo uma etapa inicial e limitante da velocidade de síntese e reduzindo os níveis de LDL colesterol. Esses fármacos são capazes de inibir de forma competitiva a en-zima HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metill-glutaril-CoA redutase ou HMGR), impedindo a conversão de HMG-CoA em mevalonato. Ao se reduzir os níveis de colesterol intra-hepático, ocorre um aumento da ex-pressão de receptores de LDL nos hepatócitos, com isso, o resultado é um au-mento da remoção de LDL colesterol circulante. Esse mecanismo de ação das estatinas leva a uma redução dos níveis de LDL colesterol que variam entre 20 e 55%, efeito dose dependente, que tem seu po-tencial máximo com cerca de 7 a 10 dias de tratamento. Efeitos secundários são observados nos níveis de triglicerídeos e HDL colesterol, quando os triglicerídeos estão consideravelmente elevados (> 250 mg/dl), observamos uma redução que

pode variar de 7 a 28%. Também podemos observar um aumento de cerca de 5 a 10% sobre os níveis de HDL colesterol. Outros efeitos são observados com o uso de estatinas. Estudos com esses fár-macos mostraram benefícios sobre o risco cardiovascular, devido ao seu efeito cardioprotetor. Esses mecanismos de ação ainda não estão bem esclarecidos, mas o que se sabe é que a hipercolesterolemia as custas de LDL colesterol afeta a modulação do tônus vascular, devido aos seus efeitos deletérios sobre os va-sos. Entretanto, o tratamento com estatinas é capaz de aumentar os níveis de óxido nítrico (NO), melhorando a função endotelial, independentemente dos ní-veis séricos de colesterol, efeito importante sobre os vasos coronários. Mas não só há modulação da função vascular como também o tratamento com estatinas é capaz de manter a estabilidade de placas de ateroma. Em termos de aterosclerose, manter a estabilidade da placa ateromatosa tem maior relevância clínica do que o grau de estenose produzido por ela, uma vez que placas instáveis predispõem os eventos tromboembólicos. Apesar deste mecanismo também não estar completamente estabelecido, o tratamento com estatinas inibe a infiltração de monócitos e também reduz a secreção de metaloproteinases por macrófagos, enzimas com capacidade de degradar a matriz da placa ateromatosa e de enfra-quecer a porção fibrosa de sua parede. O tratamento com estatinas ainda é capaz de inibir a proliferação de músculo liso e aumentar a apoptose. Como efeito final, observamos uma redução do grau de estenose e maior estabilidade da placa, apesar de que este efeito poderia enfraquecer o capuz fibroso. Ensaios clínicos mostraram a redução da inflamação sistêmica com o uso de es-tatinas. Observa-se uma redução dos níveis da proteína C-reativa (PCR) com o tratamento, independentemente dos níveis de colesterol. A redução da suscep-tibilidade a oxidação da LDL foi demonstrada in vitro e in vivo.

Foram demonstrados efeitos importantes sobre a coagulação sanguínea. O es-tudo JUPTER demonstrou redução de cerca de 43% dos eventos tromboembó-licos com o uso de 20 mg/dia de rosuvastatina, uma estatina de alta potência, quando comparado com o grupo placebo por um período de 1,9 ano. O que se sabe é que há uma redução da agregação plaquetária com o uso de estatinas, em especial com a rosuvastatina, por efeitos variáveis sobre os níveis de fibrino-gênio.

• CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS ESTATINAS

As estatinas são drogas de uso oral e sua absorção pelo intestino é variável, cerca de 30 a 85% da dose é absorvida. Uma vez na circulação enterro-hepática, todas as estatinas têm extensa captação hepática de primeira passagem, o que reduz sua biodisponibilidade em 5 a 30% da dose administrada. Todas as estatinas, exceto a sinvastatina e a lovastatina, são administradas na forma de lactonas inativas, que tem sua ativação pelo metabolismo de primeira passagem, onde são convertidas a beta-hidroxiácidos nos hepatócitos. Apenas a forma ativa é capaz de inibir a enzima HMG-CoA redutase. Mais de 95% das estatinas e seus metabólitos se ligam a proteinas plasmáticas (exceto pela pravastatina, cuja ligação é de cerca de 50%). O pico máximo de concentração plasmática das estatinas se dá cerca de 1 a 4 horas após a sua tomada. A meia vida média das estatinas é de cerca de 1 a 4 horas, exceto por alguns fármacos da classe como a sinvastatina (meia vida: 12 h), atorvastatina e rosuvastatina (ambas apresentam meia vida de 20 h). Conhecer a meia vida dos fármacos é importante uma vez que tal fator interfere em sua posologia. Como a biossíntese de colesterol hepático é máxima entre 00:00 e 02:00, é importante que as estatinas com meia vida de cerca de 1 a 4 horas sejam tomadas durante a noite. Tanto a biotransformação quanto a eliminação das estatinas é hepática, sendo seus metabólitos encontrados nas fezes.

• EFEITOS ADVERSOS DAS ESTATINAS

As estatinas são fármacos geralmente bem tolerados, entretanto, algumas com-plicações estão associadas ao seu uso:

1. HEPATOTOXICIDADE Foi verificado um aumento nos níveis das transaminases por cerca de 3 vezes o valor de referência em aproximadamente 1% dos pacientes que em tratamento com estatinas. A hepatotoxicidade é dose dependente e o uso das estatinas deve ser suspenso uma vez que ocorre tal aumento de importância ou caso haja sinais e sintomas de disfunção hepática. A hepatotoxicidade não é tão comum, ocor-rendo numa frequência de 1:1.000.000 casos/ano, mas como um grande número de pessoas utilizam essas medicações, é importante que a dosagem de transa-minases seja feita para acompanhamento do tratamento. Também é importante ressaltar que a doença hepática gordurosa não alcoólica prévia não aumenta o risco de hepatotoxicidade por estatina, portanto, não é uma contraindicação. Tal informação é importante uma vez que um grande nú-mero de pacientes portadores de Diabetes Mellitus tipo 2 frequentemente apre-sentam tal alteração hepática e tem indicação de realizar o tratamento com es-tatinas, por risco cardiovascular aumentado, beneficiando-se do tratamento.

2. MIOPATIA A miopatia consiste no principal efeito adverso associado ao uso das estatinas. Dados epidemiológicos estimam que morte por rabdomiólise ocorra em cerca de 1:1.000.000 das prescrições de estatina. Seu uso pode elevar os níveis de CK e levar ao risco de miopatia grave, em uma relação proporcional a dose tomada. Existem alguns fatores de risco que favorecem tal desfecho e que devem ser considerados antes de se iniciar o tratamento. São eles:

1. Idade avançada 2. Hepatopatia

3. Disfunção renal 4. Períodos perioperatórios 5. Hipotireoidismo sem tratamento 6. Pequeno tamanho corporal

As estatinas não tem segurança estabelecida na gestação, por isso devem ser suspensas em caso de gravidez, mas idealmente, aquelas mulheres que recebe-rão tratamento com estatinas devem utilizar algum método contraceptivo. As estatinas também devem ser evitadas na amamentação

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Existem algumas interações medicamentosas que aumentam em grande propor-ção o risco de miopatia pelo uso de estatinas. Esta interação tem associação com aqueles fármacos que são metabolizadas pela CYP3A4. As principais medica-ções são:

1. Fibratos 2. Ciclosporina 3. Digoxina 4. Varfarina 5. Macrolídeos 6. Derivados azólicos 7. Ácido nicotínico 8. Inibidores da protease (tratamento HIV) 9. Amiodarona

Devido à grande incidência da miopatia pelo uso dos fibratos associados com as estatinas (38% dos casos), precisamos entender um pouco mais sobre esta in-teração.

Entre os fibratos, a genfibrosila é aquele que demonstrou maior interação medi-camentosa e riscos pela associação. A genfibrosila inibe tanto a captação das formas ativas de hidroxiácidos pelos hepatócitos como também interfere na transformação da maioria das estatinas pelas glicuronidases, por ser um forte inibidor da CYP2C9. Quando em associação, a genfibrosila associada as estati-nas quase duplica as concentrações plasmáticas de ácidos hidroxiestatinas. O fenofibrato é um fibrato que não interfere na glicuronidação e, portanto, ofe-rece menor risco quando em associação, pois é um inibidor fraco da CYP2C9. São associações seguras entre fibratos e estatinas, com estudos comprovando segurança:

• Sinvastatina 80 mg/dia + fenofibrato 160 mg/dia • Rosuvastatina 10 mg/dia + fenofibrato 67 mg até 3x/dia

Outro fator que deve ser levado em consideração quando se deseja realizar uma terapia combinada entre estatinas e fibratos é o fato de que algumas estatinas como pravastatina, fluvastatina e rosuvastatina não são extensamente metabo-lizadas pela CYP. Além disso, a pravastatina e a fluvastatina tem menor tendên-cia a causar miopatia em associação com fármaco predisponente.

• TRATAMENTO COM ESTATINAS

Quando falamos em intensidade das estatinas, estamos falando sobre medica-ções diferentes, mas não só isso, também estamos falando sobre posologia, uma vez que a redução dos níveis de colesterol é dose dependente. Para se estabelecer um tratamento farmacológico, é importante a terapêutica seja iniciada com uma dose que seja eficaz para o paciente alcançar a meta te-rapêutica estabelecida. Não se deve iniciar o tratamento com doses baixas e pro-gredir a dose conforme a titulação dos níveis de colesterol, pois muitas vezes

esse acompanhamento não é estabelecido de forma adequada e o paciente fica mais tempo exposto aos efeitos deletérios da hipeprcolesterolemia. Dividimos as estatinas em três diferentes grupos:

• Estatinas de alta intensidade • Estatinas de moderada intensidade • Estatinas de baixa intensidade

ESTATINAS DE ALTA INTENSIDADE As estatinas de alta intensidade são aquelas capazes de reduzir os níveis de LDL colesterol em mais de 50%. Os representantes desse grupo com maior uso clínico são as seguintes medicações nas doses determinadas:

• Atorvastatina 40 a 80 mg • Rosuvastatina 20 a 40 mg

A atorvastatina é uma estatina que tem uma longa meia vida e por isso pode ser tomada a qualquer hora do dia. Também é comercializada em combinações com bloqueadores de canais de cálcio (anlodipino) para o tratamento de angina ou hipertensão associado a hipercolesterolemia. A rosuvastatina também tem uma meia vida longa e pode ser tomada a qualquer hora do dia. Devido a sua potência, pode-se iniciar a terapêutica na dose de 20 mg e progredir com aumento de dose caso haja necessidade, se associada com fibrato, evitar doses maiores que 10 mg.

ESTATINAS DE MODERADA INTENSIDADE Utilizamos estatinas de moderada intensidade quando a meta terapêutica é uma redução nos níveis de LDL colesterol de 30 a 49 %. As drogas que podem ser utilizadas para esta finalidade, com suas respectivas doses são:

• Atorvastatina 10 a 20 mg • Rosuvastatina 5 a 10 mg • Sinvastatina 20 a 40 mg • Fluvastatina 40 mg 2x/dia • Pravastatina 40 a 80 mg • Lovastatina 40 mg

A sinvastatina é uma das drogas mais utilizadas no tratamento da hipercoleste-rolemia, pois é uma estatina eficaz e barata. Sua tomada geralmente é feita ao deitar-se. O tratamento pode ser iniciado com a dose de 20 mg e o aumento da dose pode ser feito conforme necessidade. Se uso de ciclosporina, fibrato ou nia-cina concomitante a dose não deve passar 20 mg. Existem formulações com as-sociação de niacina de liberação prolongada disponíveis no mercado. ESTATINAS DE BAIXA INTENSIDADE Utilizamos estatinas de moderada intensidade quando a meta terapêutica é uma redução nos níveis de LDL colesterol em cera de menos de 30%. São opções terapêuticas:

• Pravastatina 40 a 80 mg • Lovastatina 40 mg

São ambas medicações que tem maior efetividade no tratamento quando toma-das durante a noite. Não são tão utilizadas na prática clínica.

• COMBINAÇÕES COM OUTROS HIPOLIPEMIANTES

A colestiramina e o colestipol são resinas sequestradoras de ácidos biliares e que, quando tomadas em associação, respeitando a posologia e os cuidados com cada tomada, podem resultar em um incremento no potencial de redução dos níveis de LDL colesterol de cerca de 20 a 30%. A niacina, derivado do ácido nicotínico também potencializa a redução dos níveis de LDL colesterol, entretanto, pode aumentar o risco de miopatia quando em as-sociação com doses altas de estatinas. A associação entre estatinas e fibratos de fato potencializam o efeito hipolipemi-ante, mas cuidados especiais devem ser tomados ao se prescrever essa associ-ação. É importante que a estatina não ultrapasse 25% da dose máxima para o tratamento para se evitar a miopatia induzida por drogas. Lembre-se de que o fenofibrato tem menor tendência a interferir no metabolismo das estatinas, sendo este o mais seguro para combinações. A genfibrosila tem maior risco de efeitos adversos quando em combinação, por isso, esta associação não está re-comendada. Terapias triplas combinadas que associam resinas de trocas, niacina e estatinas podem reduzir o LDL colesterol em até 70% de seus níveis.