Dr.ssa Marina MinozziISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE

Università «Sapienza»-Roma Polo Pontino24-25 MAGGIO 2013

“LA CHEMIOTERAPIA OGGI. DAI NUOVI FARMACI ALLE NUOVE TOSSICITÀ “

DALLA BIOLOGIA ALLA BIOTECNOLOGIA AI NUOVI FARMACI

From JB Gibbs, 2000, modifiedI

II

VERY COMMON (>10%) AND COMMON (1-10%) TOXICITIES

Numerosi, taluni “nuovi”, diversi per frequenza e gravità in base al meccanismo d’azione del farmaco

COMUNI:

• FATIGUE • TOSSICITÀ CARDIOLOGICA• TOSSICITÀ

GASTROINTESTINALE• TOSSICITÀ DERMATOLOGICA• MOF

FATIGUE

• Sintomo frequente, spesso associato ad ipotiroidismo

TRATTAMENTO

• l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo• i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete

attività quotidiane, tanto lavorative che sociali• utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi• nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del

dosaggio.

Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558

• Disfagia, odinofagia frequenti nei pazienti trattati con MKIs, possono peggiorare un quadro coesistente di anoressia/cachessia

• Stomatite, difficoltà nella masticazione di cibi di consistenza elevata, odinofagia

PATOGENESI• Disturbo funzionale: le vie metaboliche del VEGF e delle MAP-kinasi regolano i processi di difesa e

riparazione del danno mucoso indotto da secrezione acida• L’inibizione del recettore del VEGF Inibisce la riparazione del danno indotto dalla secrezione di acido peptico

TRATTAMENTO

ESOFAGITE-GASTRITE:• Strategie anti-reflusso (sollevare la testata del letto, evitare cibi e medicinali che possano peggiorare la

sintomatologia, uso regolare di anti-acidi)• Somministrare inibitori di pompa protonica, sebbene si tratti di una indicazione off-label

MUCOSITE ORALE• Anestetici topici ed agenti anti-infettivi• Strategie di prevenzione possono permettere la prosecuzione della terapia con MKIs senza modifiche del

dosaggio

ESOFAGITE – GASTRITE - MUCOSITE ORALE

Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE

TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE

Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

INCIDENZA : MoAb anti-EGFR: incidenza 20-28% dei pt, raramente severa (G3-G4 1-2% ) TKIs di EGFR: ncidenza 50-60%, spesso severa (G3-G4 > 5%) e dose limitante.

CLINICA :•Compare entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. •Dipende dalla dose e non dalla concentrazione plasmatica del farmaco.•diarrea tipica, con Lapatinib•tenesmo rettale, «evacuazione urgente», con Sorafenib e Sunitinib•Sembra correlare alla risposta clinica.

PATOGENESI :•EGFR espresso su mucosa colica regola secrezione HCL ed assorbimento Na+Inibizione EGFR = Diarrea secretoria•EGFR stimola produzione mucina e sintesi Prostaglandine.Inibizione EGFR = lesioni ulcerate tratto gastroenterico.

DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE

TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Escludere alre cause: lassativi, pregressa chirurgia GI, Clostridium difficilis

90% risoluzione spontanea evt.Loperamide 2mg

Assenza di risposta: Octreotide acetato 0,5mg sc/8ore, per 24-48 ore. Interrompere < 24 ore dalla risoluzione.

5-10% riduzione dose (EGFR-TKIs per os)

Diarrea G4: Ospedalizzazione, reidratazione, elettroliti, evt. Antibioticoterapia.

Wood LS, Manchen B.Clin Joncol Nurs 2007;11:649; Bhojani N.Eur Urol 2008; 53:917; Gruenwald V. Onkologie 2007; 30:519

DIARREA SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE

TOSSICITA’ EPATICA TOSSICITA’ PANCREATICA

TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE

Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127

INCIDENZA : Frequenza 5 volte maggiore nei pt trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla sola CHT Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante terapia.

CAVEAT : Bevacizumab emivita circa 21 giorni

•Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore•Interrompere somministrazione 28-42 gg prima intervento chirurgico.

TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE

Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline, il problema dei farmaci a bersaglio molecolare è:

Numero crescente di pazienti esposti al trattamento

Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al farmaco chemioterapico associato

Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito

Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante

• IPERTENSIONE

• INSUFFICIENZA CARDIACA

• PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T

IPERTENSIONE

Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa

FARMACI COINVOLTI: anti-VEGF; anti-EGRF; PROTEASOMA INIBITORI

- Stimolo barocettori delle pareti vasali > aumento del tono della parete

PATOGENESI:

- Riduzione di [NO] nelle cellule endoteliali delle pareti vasali > vasocostrizione > PA

- Riduzione escrezione renale di Na+ > del post-carico cardiaco

- Danneggiamento endotelio capillari glomerulari- interferenza con meccanismi riparativi e ridotta neo-angiogenesi = ipertensione, insufficienza nefro-vascolare e proteinuria

- Riduzione letto vascolare> delle resistenze vascolari periferiche

IPERTENSIONE

MISURE PREVENTIVE

Distinguere crisi ipertensiva da aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria),Inquadrarne gravità sec. criteri WHO e/o CTCAE v 4.0

Stratificazione rischio cardiovascolare individuale, escludendo pz. ad alto rischio ed anamnesi pos. per evento cardiovascolare entro i 6-12 mesi precedenti.

Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia, ogni 15-21 gg nelle successive settimane con target valori pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da IRC. Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva

Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici)

CAVEAT: evidenza crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).

IPERTENSIONE

TRATTAMENTO 2010 AHA guidelines

Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico: ACE inibitorI (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici (non utilizzare B-bloccanti in monoterapia)

“American Diabetics Association”: ACE inibitori nei pz diabetici con proteinuria e/o microalbuminuria.

BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore Non somministrare se PA 160/100 mmHg Terapia anti-ipertensiva Consulenza specialistica

SUNITINIB, SORAFENIB: ipertensione arteriosa sintomatica e non contollabile farmacologicamente: I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose rapida riduzione valori PA

CAVEANT:•storia di MI/CHF: ACE-inibitori•Diabete: ACE inibitori/Sartani•CAD e angina instabile:Beta bloccanti

INSUFFICIENZA CARDIACA

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTOSTRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia Valvolare, Aritmia. Anamnesi oncologica: CHT Antracicline, Radioterapia torace.MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA.

Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento

BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi densità circoli collaterali disfunzione contrattile fibrosi Insufficienza cardiaca

TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2 proliferazione, riparazione e sopravvivenza miociti perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP disfunzione contrattile. - Danno miociti di tipo citotossico immunomediato

BORTEZOMIB: Inibizione pathway Ubiquitina-Proteasoma sembra correlare con incidenza Cardiomiopatia dilatativa Ipertrofia ventricolare sinistraCAVEAT: attività proteasomica decresce con età capacità di risposta distress adattativo

IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale deplezione di ATP Apoptosi disfunzione contrattile

COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE

ANTIANGIOGENETICI, sia moAb (Bevacizumab) che TKIs (Sorafenib, imatinib) : complicanze tromboemboliche arteriose (ATEs) e venose (VTEs)

BEVACIZUMAB - Riduzione VEGF: Capacità rigenerativa endoteliale esposizione collagene con TF Trombosi.Riduzione [NO] E Prostaciclina iperproduzione compensatoria di EPO Ht% e viscositàRidotta capacità compensatoria nella cardiopatia ischemica.

SORAFENIB – Inibizione TK : Inibizione pathway MAP Kinasi, responsabile resistenza miociti all’alcalosi metabolica in corso di cardiopatia ischemica «danno da riperfusione miocardica» Fibrosi

PATOGENESI

COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO:

Se VTEs di Grado 3-4 (sec. CTC v4.0) interruzione per 21 gg e ripristino dopo stabilizzazione terapia anti-trombotica.

Se EP interruzione definitiva trattamento

CAVEAT: TALIDOMIDE E LENALIDOMITE necessitano profilassi antitrombotica

VTEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina.Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare VTEs rispetto allA sola CHT ..

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Se ATEs interruzione definitiva trattamento

ATEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina.Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare ATEs di 4,4% rispetto all’1,9% della sola CHT . Mortalità BEVA+CHT 0,7% rispetto a 0,4 della sola CHT.Il rischio aumenta circa 5 volte dopo Stroke/IMA, di 3 volte se > 65 aa, di 2 volte se Ipertensione Arteriosa concomitante.

PROLUNGAMENTO Q-T

Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec------------- interruzione del trattamento

Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ------------- ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica finchè QT < 450 msec.

MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO

DASATINIB, NILOTINIB, TRIOSSIDO DI ARSENICO: nausea, vomito ------- scompenso elettrolitico. Ridotta scambio ioni K+ ------disturbi ripolarizzazione cardiaca.

TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI

MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR

I Cheratinociti esprimono EGFR in alta concentrazione negli strati basale e sovrabasale.

Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells che differenziano in cheraticnociti e migrano in superficie formando lo strato corneo.

Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di cheratinociti.

L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce arresto della crescita e prematura differenziazione.

Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno tessutale e vasodilatazione.

Riduzione dello strato corneo dell’epidermide.

MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR

Gli eventi più significativi avvengono a livello del follicolo pilo sebaceo con comparsa di follicoliti e cambiamenti strutturali a livello dei peli.

Si assiste ad una diminuzione significativa della costruzione della Funzione Barriera che si evidenzia con fenomeni di secchezza (xerosi) fino alla fissurazione.

Infine anche la crescita dell’unghia subisce modificazioni che si manifestano con fenomeni di onicocriptosi e formazione, come conseguenza, di granulomapiogenico reattivo. Infine la cute diviene ipersensibile alla luce.

PARAMETRI PER LA QUANTIFICAZIONE DEL RASH CUTANEOTipo Di Lesione Papule o pustole (grado A e B)Area Totale Di Superficie Corporea Interessata

< 50% o > 50%

Densità Delle Lesioni Numero di lesioni per area di superficie corporea interessata

Sintomaticità Assenza o presenza di sintomi ed interferenza con le attività della vita quotidiana

STRATEGIE DI CONTROLLO DEL RASH CUTANEO

GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4

Lesioni cutanee

Eritema, papule/pustole minime in singola area

Papule/Pustole < 50% della superficie corporea

Papule/Pustole > 50% della superficie corporea

Rash generalizzato

Sintomi No Moderati. Assenza impatto su ADL

Con impatto su ADL Gravi

Riduzione dose mAB anti-EGFR

No Si SI Sospensione definitiva

Trattamento topico

No Antibiotici Antibiotici Antibiotici

Trattamento sistemico

No Si, se prevalenza papule. No, se prevalenza pustole

Antibiotici osCorticosteroidi os

Antibiotici im/evCorticosteroidi im/evAniistaminici im/evIdratazione

TERAPIA RASH CUTANEO

TRATTAMENTO TOPICO Antibiotici: Clindamicina 1% gel, Eritromicina 3% crema/gel, Metronidazolo 0,75-1% crema/gel per 2/die, fino a regressione a Grado 1Manifestazioni cuoio capelluto; Eritromicina 2% lozione.

TRATTAMENTO SISTEMICO

Antibiotici: Minomicina 100mg per os per 1/die, Doxicillina 100mg per os per 1/die. Durata: minimo 4 settimane, fino a risoluzione sintomi.

Corticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg, Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg.

Corticosteroidi ev: Metilprednisolone, Desametasone.

Antiistaminici im/ev: Clorfenamina

Antibiotici ev: Amoxicillina/Ac. Clavulanico, Gentamicina.

<<< FEV%

MOF

MOF

CHEMOTHERAPY TARGETED THERAPY